FI113339B - Menetelmä 17-beta-estradiolia sisältävän ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 17-beta-estradiolia sisältävän ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113339B FI113339B FI952115A FI952115A FI113339B FI 113339 B FI113339 B FI 113339B FI 952115 A FI952115 A FI 952115A FI 952115 A FI952115 A FI 952115A FI 113339 B FI113339 B FI 113339B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estradiol
- equilibrium
- relative humidity
- layer
- humidity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
113339
Menetelmä 17-p-estradiolia sisältävän ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett transdermalt tera-peutiskt system innehällande 17^-estradiol 5 Keksintö koskee menetelmää ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka sisältää 17-3-estradiolia ja mahdollisesti muita vaikuttavia aineita.
Ihonläpäisevät terapeuttiset järjestelmät (TTS) on jo tuotu markkinoille useiden sairauksien lääkehoidossa.
Myös TTS:t, joissa vaikuttavana aineena on 17-p-estradioli, ovat tänä aikana tulleet 10 markkinoille ja terapiaan lääkkeenä vaihdevuosivaivoihin, äskettäin myös osteoporoosia vastaan. Julkaisussa EP-0 421 454 kuvatut järjestelmät sisältävät estradiolia vedessä turpoavassa akrylaattipolymeerissä, jolloin lisänä on "kiteytymisen estäjiä" ja tarttuvaksi tekeviä hartseja. Estradiolin liukoisuuden vaikutusta erilaisissa vesi-höyrynpaineissa ei kuitenkaan vielä tunnettuja sen vuoksi ei myöskään tiedetä estra-15 diolin konsentraation oikeata säätöä.
Haitta, joka tekniikan tasoa vastaavissa järjestelmissä on välttämättömyys, on niin sanotun "avustavan aineen" käyttö. Kyseessä ovat tällöin yleensä nestemäiset lisäaineet, jotka parantavat imeytyvyysominaisuuksia ihmisen ihoon ja samalla myös : mahdollistavat vaikuttavan aineen estradiolin vastaanottamisen riittävän pienestä I 20 TTS-palasesta. Erityisesti helposti haihtuva avustava aine, kuten estradiolin tapauk-: sessa tavallisesti käytetty etanoli, synnyttää ongelmia TTS:n liimakerroksen aivan , : liian voimakkaan pehmenemisen muodossa ja tekee ennen kaikkea välttämättömäksi ‘ muodostaa järjestelmään lisää tilaa vaativia osastoja, jotka tekevät TTS:stä sopimat- ; ' toman suuren pinta-alaltaan tai paksuudeltaan.
25 Lisättäessä tiettyjä vähemmän haihtuvia, mutta useimmiten myös vähemmän aktiivisia avustavia aineita, on tosin mahdollista valmistaa matriisijärjestelmiä, jotka sisäl-tävät vaikuttavaa ainetta ja imeytymistä lisääviä komponentteja yhdessä tai useam-;, massa monoliittisessä kerroksessa.
i US-4 683 738 esittää sellaisen esimerkin, jossa vaatimukset koskevat vaikuttavien ‘ >. 30 aineiden, esim. estradiolin, käyttöä yhdessä tietyn avustavan aineen (tässä glyseriini- > I __ mono-oleaatin) kanssa halutussa TTS-matriisissa halutussa konsentraatiossa. Väli- t · : tettavasti ei tekniikan tason mukaan myöskään sellaisella TTS:llä ole tyydyttävä terapia mahdollista, koska joko valittu avustava aine läpäisee ihon liian huonosti tai 113339 2 TTS:ssä täytyy olla sopimattoman suuri pinta-ala sen vuoksi, että kulku ihon läpi on liian vähäistä. Lisäongelma syntyy siitä tosiasiasta, että lukuisat tällaisten järjestelmien reseptuurivaihtoehdot ovat taipuvaisia ilmeisesti ennalta havaitsemattomista syistä johtuen uudelleenkiteytymään ja tällöin menettämään suuren osan terapeutti-5 sesta aktiivisuudestaan.
Tekniikan tasoa vastaavia konsentraatiotietoja on esim. julkaisussa GB-2 138 286 (välillä 0,01 % estradiolia ja liuottimen kyllästysliukoisuus) julkaisussa EP-0 421 454 (0,5-10 % polymeerissä) tai julkaisussa BE-899 444 (20 %:n ja kylläs-tysasteen välillä).
10 Tämän keksinnön tehtävänä on sen vuoksi valmistaa sopivan ohut ja pinta-alaltaan pieni TTS, joka ei sisällä mitään helposti haihtuvaa auttavaa ainetta, joka ei varastoinnin aikana kärsi aktiivisuushäviöitä uudelleenkiteytymisen vuoksi ja jossa vielä on suuri virtausnopeus pinta-alaa kohti (mg/cm2/h) ihoon.
Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti. Keksinnön tunnusomaiset piirteet 15 ilmenevät oheisista patenttivaatimuksista. Näin ollen keksintö koskee menetelmää ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka järjestelmä sisältää vaikuttavana aineena 17^-estradiolia ja mahdollisesti muita vaikuttavia aineita, ja jolla on kerrosmainen rakenne, joka muodostuu olennaisesti kosteutta läpäisemättömästä sekä vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä taustakerroksesta, yhdestä tai * 20 useammasta matriisikerroksesta ja liimakerroksesta siinä tapauksessa, että matriisi- : kerros ei ole liimautuva, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että liuenneen estra- : diolin konsentraatio kaikissa matriisikerroksissa ja liimakerroksessa, kun se on : läsnä, saatetaan kuivan tilan kyllästyskonsentraation ja kostean tilan kyllästyskon- sentraation välille, jolloin käsitteellä "kuiva tila" tarkoitetaan sitä, että pohjamateri- 25 aali on tasapainossa kaasufaasin kanssa, jolla on alle 10 % suhteellinen ilmankosteus, ja "kostealla tilalla" sitä, että pohjamateriaali on tasapainossa kaasufaasin . , kanssa, jolla on yli 90 % suhteellinen ilmankosteus, ja edullisesti kaikilla matriisi- kerroksilla ja liimakerroksella, kun se on läsnä, on kosteustasapainossa aina 10 % • ‘ suhteelliseen ilmankosteuteen saakka vähintään 50 % suurempi vaikuttavan aineen, 30 ΐν-β-estradiolin, liukoisuus kuin kosteustasapainossa vähintään 90 % suhteellisella ;..j ilmankosteudella, ja että huoneenlämmössä sekoitetaan vaikuttava aine matriisiker- • , roksen tai vaihtoehtoisesti liimakerroksen aineosien kanssa sekä yhden tai useam- ’ ' man lisäaineen kanssa, jotka ovat ryhmästä, johon kuuluvat tahmeuttajat, ihoon tun- • i keutuvuutta parantavat lisäaineet, täyteaineet, liukoisuutta parantavat aineet ja/tai 35 vedessä turpoavat lisäaineet, kunnes saadaan tasainen suspensio, ja sen jälkeen saa- 113339 3 tetaan kerrokseksi tarttumattomaksi käsitellylle foliolle siten, että saadaan suhteellisen ohut kerrospaksuus, jonka jälkeen tuotekerrosta kuivataan portaittain kohotetuissa lämpötiloissa, joitakin minuutteja kussakin lämpötilassa, lopuksi n. 120 °C:ssa, ja kuivatun kerroksen päälle asetetaan viipymättä päällysfolio siten, ettei 5 esiinny ilmakuplia käyttäen telapainetta ja laminoidaan tämän kanssa, jonka jälkeen lopuksi leikataan tietyn pinta-alan omaaviksi yksittäisiksi ihonläpäiseviksi järjestelmiksi.
Muita arvokkaita ominaisuuksia ihonläpäisevässä terapeuttisessa järjestelmässä saadaan muodostamalla se alivaatimusten mukaiseksi, jolloin valmistuksen aikana tera-10 peuttisessa järjestelmässä vallitsee tasapainokosteus 40 % suhteelliseen ilmankosteuteen saakka. Tällöin yllättäen kaikilla matriisikerroksilla ja liimakerroksella, kun se on läsnä, on kosteustasapainossa aina 10 % suhteelliseen ilmankosteuteen saakka vähintään 50 % suurempi vaikuttavan aineen, 17^-estradiolin, liukoisuus kuin kosteustasapainossa vähintään 90 % suhteellisella ilmankosteudella. On edullista, että 15 kaikki matriisikerrokset ja liimakerros, kun se on läsnä, valmistetaan akryylihappo-esterikopolymeeristä, johon vaikuttavan aineen, 17-p-estradiolin, liukoisuus on välillä 0,2 ja 2,0 % (g/g), määritettynä kosteustasapainossa 10 % suhteellisella ilmankosteudella.
Keksinnön mukaisesti voi yhteen tai useampaan matriisikerrokseen ja/tai liimaker-20 rokseen sisältyä seuraavia komponentteja: : ! Liima-aineen aineosina tarttuviksi tekeviä hartseja, kuten kolofonihartsi ja sen joh- : · dannaiset, polyterpeenihartsi a- tai β-pineenistä, alifaattiset, aromaattiset tai alkyyli- : ‘: aromaattiset hiilivetyhartsit, melamiini-formaldehydi-hartsit, fenolihartsit, hydroabi- : , . etyylialkoholi ja niiden seokset.
V ' 25 Täyteaineina voidaan käyttää maa-alkalimetallien karbonaatteja, fosfaatteja, silikaat teja, sulfaatteja ja oksideja, sinkkioksidia, piioksideja, selluloosaa ja niiden johdan-• ’ ‘ naisia, talkkia tai titaanidioksidia, mutta myös vaikealiukoisia sokereita (-johdannai- ’ : siä), kuten esimerkiksi laktoosia tai tärkkelysjohdannaisia, kuten syklodekstriiniä.
Liukoisuutta parantavina lisäaineina tai ihoon tunkeutumista parantavina aineina :' *: 30 voidaan käyttää asetyyliasetonia, asetyylitributyylisitraattia, asetyylitrietyylisitraattia, avokado-öljyä, puuöljyä, bentsyylialkoholia, butyylistearaattia, setyylilaktaattia, . : setyylipalmitaattia, setyylistearaattia, setyylistearyylialkoholi/setyylialkoholia, kloo- ributanolia, sineolia, dekyylimetyylisulfoksidia, dekyylioleaattia, dibytyyliftalaattia, dietyleeniglykolimonoetyylieetteriä, dietyyli-ftalaattia, dietyylisebakaattia, di-isopro- 113339 4 pyyliadipaattia, dimetyyliftalaattia, dimetyylisulfoksidia, dioktyyliadipaattia, dipro-pyleeniglykolia, glyseriinimono-oleaattia, glyseriinimonostearaattia, stearyyli-alkoholia, maapähkinäöljyä, etyylilaktaattia, etyylilinolaattia, etyyli-(9,12,15)-linole-naattia, eugenolia, famesolia, glyserolia, glyseriiniasetyyliesteriä, glyseriinistearaat-5 tia, glykolidistearaattia, glyoksaalia, heksadekanolia, heksyleeniglykolia, vaseliinia, isobutyylistearaattia, isosetyylistearaattia, isodekyylioleaattia, isopropyylilanolaattia, isopropyylimyristaatti/isopropyylipalmitaattia, isopropyylistearaattia, isostearyyli-neopentanoaattia, lauriinihappodietanoliamidia, limoneenia, linoleenihappoa, linolihappodietanoliamidia, manteliöljyä, mentolia, minttuöljyä, myristyylilaktaattia, 10 myristyylimyristaattia, myristyylistearaattia, m-tolyyliasetaattia, neilikkaöljyä, ok-tyylidodekanolia, oktyylipalmitaattia, oktyylistearaattia, öljyhappodietanoliamidia, oleyylialkoholia, oleyylioleaattia, oliiviöljyä, parafiinia, nestemäinen = mineraali-öljy, maaöljyä, piparminttuöljyä, fenyylietyylialkoholia, isosteariinihappoa, oktaani-happoa, propyleenikarbonaattia, propyleeniglykolia, risiiniöljyä/hydrattua/raffi-15 noitua, safloriöljyä, skvalaania, svaleenia, triasetiinia, glyseriini-triasetaattia, trietyy-lisitraattia, undekyleenihappoa, propyleeniglykolia, propaanidiolia, 1,3-butyleeni-glykolia, (+)-fenkonia, ammoniumlauryylieetterisulfaattia, koolihappoa, kolesterolia, kaliumstearaattia, lesitiiniä, glyserolihydroksistearaattia, ruokarasvahappojen mono- ja diglyseridiä, natriumkaprylaattia, natriumlauryylieetterisulfaattia, ruoka-20 rasvahappojen Na-/K-suoloja, Na-lauryylisulfaattia, PEG-(2)-stearaattia, natrium-sulfosukkinaattia, ruokarasvahappojen polyglyseriini-estereitä, polyoksietyleenial-•, · kyylieetteriä, setomakrogolia, polyoksietyleenirasvahapposorbitaaniestereitä, propy- •: : leeniglykolistearaattia, sorbitaanirasvahappoestereitä, steariinihappodietanoliamidia.
« » . . Vedessä turpoavina lisäaineina voidaan käyttää tärkkelystä ja sen johdannaisia, . · ,: 25 agar-agaria, algiinihappoa, arabinogalaktaania, galaktomannaania, selluloosaa ja sen : johdannaisia, karrageenia, dekstraania, traganttia ja monia muita kasvialkuperää v * olevia kumeja, sekä veteen liukenevia tai vedessä turpoavia synteettisiä polymeere jä, kuten polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, polyakryylihappo tai polyak-I ryyliamidi, vain muutamia mainitaksemme. Voidaan mainita myös polypeptideitä, ; : 30 kuten gelatiini, albumiini, kollageeni tai munanvalkuainen.
Kiteytymisenhidastajina voidaan mainita ftaalihappoesterit, adipiinihappoesterit, :: mono-, di- ja triglyseridit, korkeampien rasvahappojen esterit, pitkäketjuiset alkoho- .,,: lit ja niiden johdannaiset, nonyylifenolin tai oktyylifenolin johdannaiset, rasvahap- •, ; pojen johdannaiset, sorbitolin ja mannitolin johdannaiset, ei-ioniset tensidit, poly- 35 oksietyleenialkyylieetterit, risiiniöljyn johdannaiset, sitosteriini ja polyvinyylipyrro-lidoni sekä muut alan ammattimiesten tuntemat aineet.
5 11777Q * f UvU7
Keksinnön mukainen periaate toimii vertailukelpoisella tavalla myös muilla ihon-läpäiseviin terapeuttisiin järjestelmiin tarkoitetuilla pohjamateriaaleilla. Tässä on tärkeätä ennen kaikkea estradiolikonsentraation oikea asettaminen. Sen tulee olla korkeampi kuin kyllästyskonsentraatio kosteassa tilassa, mutta pienempi kuin kyl-5 lästyskonsentraatio kuivissa olosuhteissa. Keksinnön mukaisten järjestelmien valmistukseen tarvitaan myös aikaisemmin kokeellisesti tutkittuja liukoisuusmääritel-miä. Koska polymeerien vedenottokyky on hyvin erilainen ja myös lämpötilasta riippuva, ei kuvaus tiloista "kostea" ja "kuiva" veden absoluuttisten konsentraatio-tietojen avulla pohjamateriaalissa kuvaisi olosuhteita riittävän tarkasti. On erittäin 10 tarpeellista ottaa avuksi farmasiassa tavallinen käsite ekvivalenttikosteudesta. Sen avulla määritellään kosteus, jossa materiaali on tasapainossa ympäristön ennalta määritellyn suhteellisen kosteuden kanssa. Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan estra-diolin liukoisuusmääritys niin sanotuissa hygrostaateissa, joissa tunnettua ekviva-lenttikosteutta edustavaa apuainetta (suolaliuokset, silikageeli, fosforipentoksidi 15 jne.) pidetään yhdessä näytteen kanssa ulkoapäin suljettavassa säiliössä joitakin aikoja (päivistä viikkoihin). Mukana olevassa esimerkissä 1 käytettiin käytännöllisiä muunnoksia tällaisista hygrostaateista, joiden avulla voitiin asettaa ekvivalenttikos-teudet noin 0-1 %, varmasti alle 10 % suhteellinen ilmankosteus - kuivissa olosuhteissa - (silikageeli) tai noin 97-98 % - kosteissa olosuhteissa - (niin sanottu fysiolo-20 ginen keittosuolaliuos).
: . Näissä kokeissa käytetty liukoisuudenmääritysmenetelmä on alan ammattimiehen ,. ; kuhunkin tarkoitukseen sovitettavissa. Yksinkertainen mahdollisuus on esimerkissä . 1 kuvattu. Tässä valmistettiin koekoostumuksia, joissa oli erilainen määrä vaikutta vaa ainetta ja varastoitiin kosteustarkkailluissa olosuhteissa. Lopuksi päätetään vain ': 25 visuaalisesti tai mikroskoopin avulla, onko vaikuttava aine nyt täysin liuennut vai : saostunut.
Valmistus- ja säilytysprosessissa edulliset ekvivalenttikosteudet alle 40 % suhteellisessa ilmankosteudessa voidaan saavuttaa sitä paitsi käyttämällä hygrostaattiperiaa-• ·. tetta myös yksinkertaisesti suojaamalla (pakkaamalla) tavara riittävästi ympäröivältä 30 ilmalta.
Esimerkki 1 "i Π-β-estradiolin liukoisuuden vaikutuksen määrittämiseksi erilaisten varastointiolo- suhteiden avulla käytettiin ensin seuraavia vaikuttavaa ainetta sisältäviä tarttuvia kerroksia (kerrospaksuus yhtäpitävästi n. 60 mikrometriä): 113339 6 A: akrylaattipolymeeri, jossa 0,3 % estradiolia B: akrylaattipolymeeri, jossa 0,45 % estradiolia C: akrylaattipolymeeri, jossa 0,6 % estradiolia D: akrylaattipolymeeri, jossa 0,8 % estradolia 5 E: akrylaattipolymeeri, jossa 1,0 % estradiolia F: akrylaattipolymeeri, jossa 1,3 % estradiolia G: akrylaattipolymeeri, jossa 2,0 % estradiolia H: akrylaattipolymeeri, jossa 3,0 % estradiolia
Kerrokset laminoitiin yläpintojen suojaamiseksi 15 mikrometriä paksun PETP-10 membraanin ja objektilasipidikkeen (76 x 26 mm) väliin siten, ettei esiinny ilma-kuplia.
Mallit suljettiin tarpeellisen kosteudensäätölaitteen (s.u.) kanssa suljettavaan sidos-pakkausaineeseen (paperi/alumiini/etyleenivinyyliasetaatti) ja säilytettiin huoneenlämmössä vuoden ajan.
15 Kosteudensäätäjät: 1. "Kostea": sisäkkäiset kuitukangassuikaleet, jotka oli kyllästetty 1 ml:lla 0,9 % natriumkloridin vesiliuosta 2. "Kuiva": n. 10 raetta silikageeliä, n. 1 g : Koska kutakin näytettä A-H säilytettiin samoissa olosuhteissa, saatiin 16 erilaista : 20 havaintomallia.
Säilytysajan kuluttua malleista tutkittiin vaikuttavan aineen saostumiset. Tällöin : otettiin "uudelleenkiteytymisenä" huomioon ainoastaan näkyvät, mikroskoopissa tarkasteltuna moitteettomat kiteet.
'. *. Tulos tehoaineen pitoisuudesta "kuivassa" tulos "kosteassa" • * 25 0,3 % estradiolia täysin liuenneena täysin liuenneena ' ’: 0,45 % estradiolia täysin liuenneena täysin liuenneena ..: 0,6 % estradiolia täysin liuenneena saostumaa 0,8 % estradiolia täysin liuenneena saostumaa 1,0 % estradiolia täysin liuenneena saostumaa • '! 30 1,3% estradiolia täysin liuenneena saostumaa 7 173339 2.0 % estradiolia saostuneena saostumaa 3.0 % estradiolia saostuneena saostumaa
Konsentraatioalue, jossa keksinnönmukaista periaatetta voidaan hyödyntää, on siis välillä 0,6 ja 1,3 % estradiolia.
5 Esimerkki 2
Keksinnön mukaisen järjestelmän valmistuksessa 1.0 g Π-β-estradiolia 60.0 g CariflexR TR 1107 (styreeni-isopreeni-styreeni-harkkokopolymeeriä) 138.0 g ForalR 85 (termoplastista kolofonijohdannaisesta valmistettua esterihartsia) 10 200,0 g bensiiniä (kiehumisalue 80-100 °C) sekoitetaan huoneenlämmössä sylinterimäisessä lasiastiassa, kunnes saadaan tasainen suspensio, ja lopuksi kerrostetaan jatkuvatoimisessa kerrostuslaitteessa 100 mikrometriä paksulle, silikonisoidulle polyesterifoliolle siten, että saadaan kerros-paksuudeksi 100 g/m (laskettuna liuottimettomasta osasta). Näytettä kuivataan 15 jokaisessa vaiheessa 4 minuuttia lämpötiloissa 40 °C, 60 °C, 80 °C ja 120 °C. Heti sen jälkeen päällystetään 15 mikrometriä paksu polyesterifolio siten, ettei esiinny ilmakuplia käyttäen telapainetta kuivatulle kerrokselle (laminointi).
: Meistämällä kahvalla varustetulla rei’ittäjällä saadaan ihonläpäiseviä järjestelmiä, •: joiden koko on 16 cm2.
, 20 Keksinnön mukaisella ihonläpäisevällä terapiajärjestelmällä saadaan seuraavia ': edullisia vaikutuksia: > - hyvät imeytymisominaisuudet ihmisen ihoon, - hyvä siedettävyys iholla, - riittävä vaikuttavan aineen kulku ihon läpi TTS:n sopivassa pinta-alassa (cm ), 25 - ei vaikuttavan aineen uudelleenkiteytymistä varastoinnin aikana.
> ·
Claims (5)
1. Menetelmä ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka järjestelmä sisältää vaikuttavana aineena Π-β-estradiolia ja mahdollisesti muita vaikuttavia aineita, ja jolla on kerrosmainen rakenne, joka muodostuu olennaisesti 5 kosteutta läpäisemättömästä sekä vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä taustaker-roksesta, yhdestä tai useammasta matriisikerroksesta ja liimakerroksesta siinä tapauksessa, että matriisikerros ei ole liimautuva, tunnettu siitä, että liuenneen estra-diolin konsentraatio kaikissa matriisikerroksissa ja liimakerroksessa, kun se on läsnä, saatetaan kuivan tilan kyllästyskonsentraation ja kostean tilan kyllästyskon-10 sentraation välille, jolloin käsitteellä "kuiva tila" tarkoitetaan sitä, että pohjamateriaali on tasapainossa kaasufaasin kanssa, jolla on alle 10 % suhteellinen ilmankosteus, ja "kostealla tilalla" sitä, että pohjamateriaali on tasapainossa kaasufaasin kanssa, jolla on yli 90 % suhteellinen ilmankosteus, ja edullisesti kaikilla matriisiker-roksilla ja liimakerroksella, kun se on läsnä, on kosteustasapainossa aina 10 % 15 suhteelliseen ilmankosteuteen saakka vähintään 50 % suurempi vaikuttavan aineen, Π-β-estradiolin, liukoisuus kuin kosteustasapainossa vähintään 90 % suhteellisella ilmankosteudella, ja että huoneenlämmössä sekoitetaan vaikuttava aine matriisiker-roksen tai vaihtoehtoisesti liimakerroksen aineosien kanssa sekä yhden tai useamman lisäaineen kanssa, jotka ovat ryhmästä, johon kuuluvat tahmeuttajat, ihoon tun-20 keutuvuutta parantavat lisäaineet, täyteaineet, liukoisuutta parantavat aineet ja/tai . vedessä turpoavat lisäaineet, kunnes saadaan tasainen suspensio, ja sen jälkeen saa- ’' J tetaan kerrokseksi tarttumattomaksi käsitellylle foliolle siten, että saadaan suhteelli sen ohut kerrospaksuus, minkä jälkeen tuotekerrosta kuivataan portaittain kohote-, * tuissa lämpötiloissa, joitakin minuutteja kussakin lämpötilassa, lopuksi n. : 25 120 °C:ssa, ja kuivatun kerroksen päälle asetetaan viipymättä päällysfolio siten, ettei : : esiinny ilmakuplia käyttäen telapainetta ja laminoidaan tämän kanssa, minkä jälkeen :: · lopuksi leikataan tietyn pinta-alan omaaviksi yksittäisiksi ihonläpäiseviksi järjestel miksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistuksen 30 aikana terapeuttisessa järjestelmässä vallitsee tasapainokosteus 40 % suhteelliseen ilmankosteuteen saakka.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaikki » I I matriisikerrokset ja liimakerros, kun se on läsnä, valmistetaan akryylihappoesteriko-, i polymeeristä, johon vaikuttavan aineen, Π-β-estradiolin, liukoisuus on välillä 0,2 ja 35 2,0 % (g/g), määritettynä kosteustasapainossa 10 % suhteellisella ilmankosteudella. 113339 9
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tarttumattomaksi käsitellyn folion kerrostaminen suoritetaan saattamalla kerrostus-massaa noin 100 g/m liuotinta sisältämättömästä osasta laskettuna.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 kerroksen kuivaus suoritetaan lämpötiloissa 40 °C, 60 °C, 80 °C ja 120 °C, n. 4 minuutin ajan jokaisessa lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237453 | 1992-11-06 | ||
| DE4237453A DE4237453C1 (fi) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | |
| PCT/EP1993/002971 WO1994010984A1 (de) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR ABGABE VON 17-β-ESTRADIOL UND VERFAHREN ZU SEINER HERSTELLUNG |
| EP9302971 | 1993-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952115A FI952115A (fi) | 1995-05-03 |
| FI952115A0 FI952115A0 (fi) | 1995-05-03 |
| FI113339B true FI113339B (fi) | 2004-04-15 |
Family
ID=6472230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952115A FI113339B (fi) | 1992-11-06 | 1995-05-03 | Menetelmä 17-beta-estradiolia sisältävän ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912008A (fi) |
| EP (1) | EP0716599B1 (fi) |
| JP (1) | JP3237016B2 (fi) |
| KR (1) | KR100306946B1 (fi) |
| AT (1) | ATE164516T1 (fi) |
| AU (1) | AU678408B2 (fi) |
| CA (1) | CA2147172C (fi) |
| CZ (1) | CZ286907B6 (fi) |
| DE (2) | DE4237453C1 (fi) |
| DK (1) | DK0716599T3 (fi) |
| ES (1) | ES2117152T3 (fi) |
| FI (1) | FI113339B (fi) |
| HR (1) | HRP931360B1 (fi) |
| HU (1) | HU221847B1 (fi) |
| IL (1) | IL107395A (fi) |
| MY (1) | MY118171A (fi) |
| NO (1) | NO311783B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ257137A (fi) |
| PL (1) | PL174604B1 (fi) |
| SI (1) | SI9300581A (fi) |
| SK (1) | SK279911B6 (fi) |
| WO (1) | WO1994010984A1 (fi) |
| YU (1) | YU69693A (fi) |
| ZA (1) | ZA938257B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2060148T3 (es) * | 1989-02-28 | 1994-11-16 | Teijin Ltd | Cataplasma y su preparacion. |
| CA2161004C (en) * | 1993-04-20 | 2004-10-26 | Wilfried Fischer | Active ingredient patch |
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| JP4399044B2 (ja) * | 1998-10-14 | 2010-01-13 | 久光製薬株式会社 | 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 |
| US6631186B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Sbc Technology Resources, Inc. | System and method for implementing and accessing call forwarding services |
| DE19925613A1 (de) | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITRM20060440A1 (it) * | 2006-08-10 | 2008-02-11 | Carmine Antropoli | Uso della nifedipina per il trattamento antirughe |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| WO2013006613A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same |
| JP6277124B2 (ja) * | 2011-07-05 | 2018-02-07 | ノヴァン，インコーポレイテッド | 局所用組成物 |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| WO2016007834A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| US10322082B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-06-18 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| EP3442502A4 (en) | 2016-04-13 | 2019-11-06 | Novan, Inc. | COMPOSITIONS, SYSTEMS, KITS AND METHODS FOR TREATING INFECTION |
| DE102017127433A1 (de) | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR527450A (fr) * | 1919-12-04 | 1921-10-25 | Gilbert Mahaut | Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| ES2060148T3 (es) * | 1989-02-28 | 1994-11-16 | Teijin Ltd | Cataplasma y su preparacion. |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| WO1991005529A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| AR246186A1 (es) * | 1989-11-17 | 1994-07-29 | Beta Pharm Co | Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica. |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| CA2066249C (en) * | 1990-05-17 | 1997-12-16 | Akira Nakagawa | Estradiol percutaneous administration preparations |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237453A patent/DE4237453C1/de not_active Revoked
-
1993
- 1993-10-21 MY MYPI93002178A patent/MY118171A/en unknown
- 1993-10-25 IL IL10739593A patent/IL107395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 CA CA002147172A patent/CA2147172C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 CZ CZ19951162A patent/CZ286907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 EP EP93923559A patent/EP0716599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 PL PL93308532A patent/PL174604B1/pl unknown
- 1993-10-27 AU AU53386/94A patent/AU678408B2/en not_active Expired
- 1993-10-27 NZ NZ257137A patent/NZ257137A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ES ES93923559T patent/ES2117152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 HU HU9501318A patent/HU221847B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-27 WO PCT/EP1993/002971 patent/WO1994010984A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-27 AT AT93923559T patent/ATE164516T1/de active
- 1993-10-27 KR KR1019950701791A patent/KR100306946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DE DE59308360T patent/DE59308360D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 SK SK580-95A patent/SK279911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 JP JP51165094A patent/JP3237016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 DK DK93923559T patent/DK0716599T3/da active
- 1993-11-03 YU YU69693A patent/YU69693A/sh unknown
- 1993-11-04 HR HRP4237453.7A patent/HRP931360B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SI SI9300581A patent/SI9300581A/sl unknown
- 1993-11-05 ZA ZA938257A patent/ZA938257B/xx unknown
-
1995
- 1995-05-03 FI FI952115A patent/FI113339B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 NO NO19951765A patent/NO311783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,427 patent/US5912008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113339B (fi) | Menetelmä 17-beta-estradiolia sisältävän ihonläpäisevän terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| EP0608357B1 (en) | Device for administering drug transdermally with a controlled temporal change in skin flux | |
| US5906830A (en) | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same | |
| FI103478B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu | |
| US5613958A (en) | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs | |
| US20040028726A1 (en) | Transdermal systems for the delivery of clonidine | |
| EP1302202A2 (en) | Transdermal device for administration through de-epithelialized skin | |
| KR20060049296A (ko) | 펜타닐 함유 점착성 제제 | |
| KR100281235B1 (ko) | 활성성분으로서 17-β-에스트라디올 무수물을 함유하는 경피치료계 | |
| KR100473677B1 (ko) | 물리적 특성이 향상된 폴리아크릴레이트 매트릭스를 구비한 경피 또는 국소 플래스터 시스템 | |
| AU709288B2 (en) | Transdermal therapeutic system (tts) for the administration of drugs for treatment of drug dependency or drug addiction | |
| JP2008534474A (ja) | 経皮パッチ | |
| US6733785B1 (en) | Moisture-sensitive preparation of percutaneous absorption type | |
| KR0143549B1 (ko) | pH-조절된 조건하 약리학적 화합물 투여용 개선된 경피 전달장치 | |
| US5827245A (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) | |
| Kittayanond et al. | Development of a model of the lipid constituent phase of the stratum corneum: II. Preparation of artificial membranes from synthetic lipids and assessment of permeability properties using in vitro diffusion experiments | |
| Kadir et al. | Delivery of triamcinolone acetonide through human epidermis: effect of Actiderm, a new hydrocolloid dermatological patch | |
| SI9300589A (en) | Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation | |
| JPH0381217A (ja) | 経皮吸収製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |