CZ286907B6 - Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof - Google Patents
Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286907B6 CZ286907B6 CZ19951162A CZ116295A CZ286907B6 CZ 286907 B6 CZ286907 B6 CZ 286907B6 CZ 19951162 A CZ19951162 A CZ 19951162A CZ 116295 A CZ116295 A CZ 116295A CZ 286907 B6 CZ286907 B6 CZ 286907B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estradiol
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- equilibrium
- humidity
- Prior art date
Links
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 claims 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 abstract description 3
- -1 β-pinene polyterpene Chemical class 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHXDLQBQYFFVNW-XCBNKYQSSA-N (+)-fenchone Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C(C)(C)[C@H]1C2 LHXDLQBQYFFVNW-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N glycerine monooleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N octyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 229930006731 (1S,4R)-fenchone Natural products 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CKNOIIXFUKKRIC-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-n,n-bis(2-hydroxyethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO CKNOIIXFUKKRIC-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- LPMBTLLQQJBUOO-KTKRTIGZSA-N (z)-n,n-bis(2-hydroxyethyl)octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO LPMBTLLQQJBUOO-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMZDMMTKHXXKA-QXMHVHEDSA-N 8-methylnonyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC(C)C ODMZDMMTKHXXKA-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 229920004939 Cariflex™ Polymers 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N alpha-fenchone Natural products C1CC2(C)C(=O)C(C)(C)C1C2 LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- OPVLOHUACNWTQT-UHFFFAOYSA-N azane;2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound N.CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O OPVLOHUACNWTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 1
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- OTGAHJPFNKQGAE-UHFFFAOYSA-N cresatin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C)=C1 OTGAHJPFNKQGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940037626 isobutyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XGZOMURMPLSSKQ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO XGZOMURMPLSSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N octadecaneperoxoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N octyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC IIGMITQLXAGZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Transdermální terapeutický systém, dávkující 17-β-estradiol, a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, dávkujícího 17—β—estradiol a případně další účinné látky přes kůži na lidském těle.
Dosavadní stav techniky
Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou v lékařské terapii řady onemocnění již uvedeny na trh. Rovněž transdermální terapeutické systémy s účinnou látkou 17-p-estradiolem jsou úspěšné na trhu jako terapeutika při obtížích spojených s přechodem, v poslední době také proti osteoporéze. Systémy popsané v EP 0 421 454 obsahují estradiol vakrylátovém polymeru, bobtnajícím ve vodě za přídavku inhibitorů krystalizace a pryskyřic, zvyšujících lepivost. Ovlivnění rozpustnosti estradiolu rozdílnou tenzí vodní páry ovšem nebylo známo a z tohoto důvodu rovněž neexistuje metoda pro správné nastavení koncentrace estradiolu.
Nevýhodou systémů, odpovídajících dosavadnímu stavu techniky, je nezbytnost použití takzvaných enhancerů. Jedná se zde zpravidla o kapalné přísady, které zlepšují resorpční vlastnosti lidské kůže a tím také umožňují příjem účinné látky estradiolu z dostatečně malé plochy TTS. Speciálně lehce těkavé enhancery, jako je v případě estradiolu obvykle používaný ethanol, přináší problémy příliš silného změkčení lepicích vrstev TTS a přináší nutnost použití dalších složek v systému, kompenzujících tento účinek, což vede k TTS nepřijatelně velkých rozměrů, co se týká plochy i tloušťky.
Za přídavku určitého méně těkavého, ovšem většinou také méně aktivního enhancerů, je ovšem možná příprava matricových systémů, které obsahují účinnou látku a složky, zesilující resorpci, v jedné nebo několika monolitických vrstvách.
US 4,863,738 představuje jeden z mnoha příkladů, v nichž je nárokována aplikace účinných látek, např. estradiolu, společně s určitým enhancerem (zde glycerinmonooleát) v libovolné TTS matrici v libovolné koncentraci. Bohužel podle dosavadního stavu techniky ale s takovými transdermálními terapeutickými systémy není možná uspokojivá terapie, protože buď zvolené enhancery jsou příliš špatně snesitelné kůží, nebo musejí tyto systémy z důvodu stále ještě příliš nízkého toku účinné látky přes kůži mít nepřijatelně velké rozměry. Dalším problémem je skutečnost, že četné varianty receptur takových systémů mají sklon k rekrystalizaci ze zdánlivě nepředvídatelné příčiny a tím ztrácejí velkou část svojí terapeutické aktivity.
Údaje o koncentraci, odpovídající dosavadnímu stavu techniky, se vyskytují např. v GB 2 138 286 (mezi 0,01% estradiolu a koncentrací nasyceného roztoku v rozpouštědle), vEP 0 421 454 (0,5 % až 10 % v polymeru) nebo v BE 899 444 (mezi 20 % a nasycením).
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je příprava přijatelně tenkého a plošně malého transdermálního terapeutického systému, který neobsahuje žádný lehce těkavý enhancer, během skladování nevykazuje žádné ztráty aktivity, způsobené rekrystalizaci, ovšem vykazuje vysokou hodnotu průchodu účinné látky kůží, vztaženou na plochu (mg/cm2/h).
-1 CZ 286907 B6
Tohoto cíle bylo podle vynálezu dosaženo u transdermálního terapeutického systému, obsahujícího účinnou látku 17-[3-estradiol a popřípadě další účinné látky, majícího vrstevnaté uspořádání, sestávající ze zadní vrstvy v podstatě nepropouštějící vlhkost, z jedné nebo více matricových vrstev a popřípadě lepicí vrstvy, tím způsobem, že koncentrace rozpuštěného estradiolu ve všech matricových vrstvách a popřípadě ve vrstvě lepicí leží mezi jeho koncentrací při nasycení v suchém stavu a jeho koncentrací při nasycení ve vlhkém stavu, přičemž pod pojmem suchý stav se rozumí, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o nižší než 10% relativní vlhkosti vzduchu, a pod pojmem vlhký stav, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o vyšší než 90% relativní vlhkosti vzduchu.
Další hodnotné vlastnosti transdermálního terapeutického systému vyplývají z jeho popisu ve vedlejších patentových nárocích, kde je výhodné, aby rovnovážná vlhkost vykazovala až 40 % relativní vlhkosti vzduchu. Přitom vykazují překvapivě všechny matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato lepicí vrstva, v rovnovážné vlhkosti s až 10% relativní vzdušnou vlhkostí přinejmenším o 50 % vyšší rozpustnost účinné látky 17-fl-estradiolu než v rovnovážné vlhkosti s nejméně 90% relativní vzdušnou vlhkostí. Je výhodné, pokud veškeré matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato vrstva, se skládají zkopolymeru esteru akrylové kyseliny o rozpustnosti pro účinnou látku 17-[3-estradiol mezi 0,2 a 2,0 (g/g), stanovené v rovnovážné vlhkosti s 10% relativní vzdušnou vlhkostí.
Účelně obsahuje jedna nebo více matricových vrstev, nebo při přítomnosti lepicí vrstvy i tato vrstva, jednu nebo více látek ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost, nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek.
Přitom mohou být v jedné nebo více vrstvách matrice a/nebo v lepicí vrstvě obsaženy následující složky:
Jako součásti adhezního lepidla pryskyřice zvyšující lepivost jsou kalafuna ajejí deriváty, polyterpenové pryskyřice z a- nebo β-pinenu, alifatické, aromatické nebo alkylaromatické uhlovodíkové pryskyřice, melamin-formaldehydové pryskyřice, fenolové piyskyřice, hydroabietylalkohol a jeho směsi.
Jako plnidla jsou uhličitany, fosforečnany, křemičitany, sírany a oxidy kovů alkalických zemin, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, celulóza ajejí deriváty, talek nebo oxid titaničitý, ovšem také obtížně rozpustné sacharidy (-deriváty), jako např. laktóza, nebo deriváty škrobu, jako cyklodextriny.
Jako přísady zlepšující rozpustnost, resp. zlepšující propustnost kůží, jsou acetylaceton, acetyltributylcitrát, acetyltriethylcitrát, avokádový olej, bavlníkový olej, benzylalkohol, butylstearát, cetyllaktát, cetylpalmitát, cetylstearát, cetylstearylalkohol, cetylalkohol, chlorbutanol, cineol, decylmethylsulfoxid, decyloleát, dibutylftalát, diethylenglykolmonoethylether, diethylftalát, diethylsebakát, diizopropyladipát, dimethylftalát, dimethylsulfoxid, dioktyladipát, dipropylenglykol, glycerinmonooleát, glycerinmonostearát, stearylalkohol, podzemnicový olej, ethyllaktát, ethyllinolát, ethyl-(9,12,15)-linolenát, eugenol, famesol, glycerin, glycerinacetylester, glycerinstearát, glyoxal, hexadekanol, hexylenglykol, vazelína, petrolatum, izobutylstearát, izocetylstearát, izodecyloleát, izopropyllanolát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, izostearylneopentanolát, diethanolamid kyseliny laurinové, limonen, kyselina linolenová, diethanolamid kyseliny linolové, mandlový olej, mentol, mátový olej, myristyllaktát, myristylmyristát, myristylstearát, m-tolylacetát, hřebíčková silice, oktyldodekanol, oktylpalmitát, oktylstearát, diethanolamid kyseliny olejové, oleylalkohol, oleyloleát, olivový olej, tekutý parafín = minerální olej, petrolej, pepmomátová silice, fenylethylalkohol, kyselina izostearinová, kyselina oktanová, propylenkarbonát, propylenglykol, ricinový olej/hydrogenovaný/rafínovaný, světlicový olej, squalan, squalen, triacetin, glycerintriacetát, triethylcitrát, kyselina undecylenová,
-2CZ 286907 B6 propylenglykol, propandiol, 1,3-butylenglykol, (+)-fenchon, ammoniumlaurylethersulfát, kyselina cholová, cholesterol, kaliumstearát, lecithin, glycerolhydroxystearát, mono- a diglyceridy jedlých mastných kyselin, natriumkaprylát, natriumlauiylethersulfát, sodné a draselné soli jedlých mastných kyselin, natriumlaurylsulfát. PEG-(2)-stearát, natriumsulfosukcinát, polyglycerinester jedlých mastných kyselin, polyoxyethylenalkylether, cetomakrogol, sorbitanester polyoxyethylenové mastné kyseliny, propylenglykolstearát, sorbitanester mastné kyseliny, diethanolamid kyseliny stearinové.
Jako přísady bobtnající ve vodě jsou škrob ajeho deriváty, agar-agar, kyselina alginová, arabinogalaktan, galaktomannan, celulóza a její deriváty, carrageen, dextran, traganth a mnoho dalších pryží rostlinného původu, jakož i ve vodě rozpustné nebo bobtnavé syntetické polymery, jako polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová nebo polyakrylamid, aby se jmenovalo alespoň několik z nich. Polypeptidy, jako jsou želatina, albumin, kolagen nebo vaječný bílek.
Jako přísady zpomalující krystalizaci jsou ester kyseliny fialové, ester kyseliny adipové, mono-, di- a triglyceridy, ester vyšších mastných kyselin, alkoholy s dlouhým řetězcem a jejich deriváty, deriváty nonylfenolu, resp. oktylfenolu, deriváty mastných kyselin, deriváty sorbitolu a mannitolu, neionogenní tenzidy, polyoxyethylenalkylether, deriváty ricinového oleje, sitostearin a polyvinylpyrrolidon, stejně jako další, specialistovi známé látky.
Základní myšlenky podle vynálezu se vyskytují srovnatelně rovněž u jiných základních materiálů pro transdermální terapeutické systémy. K tomu je důležité především korektní nastavení koncentrace estradiolu. Tato musí být vyšší než koncentrace nasyceného roztoku ve vlhkém skupenství, ale nižší než koncentrace nasyceného roztoku za suchých podmínek. Pro přípravu systémů podle vynálezu jsou tedy předem nezbytná experimentální stanovení rozpustnosti. Vzhledem ktomu, že kapacita přijímání vody polymery je nanejvýš rozdílná a rovněž teplotně závislá, nebyl by popis stavu vlhkého a suchého pomocí absolutních hodnot koncentrací vody v základním materiálu dostatečně precizní pro charakterizaci poměrů. Spíše je nutné vžiti si na pomoc pojem ekvivalentní vlhkosti, běžně používaný v medicíně. Zde je jako vlhkost označována ta, kterou přijme materiál v rovnováze s předem nastavenou relativní vlhkostí vzduchu okolního prostředí. Účelně se proto provádí stanovení rozpustnosti estradiolu v takzvaných hygrostatech, v nichž je společně uložen pomocný materiál známé ekvivalentní vlhkosti (roztoky solí, silikagel, oxid fosforečný atd.) se vzorkem v navenek uzavřeném kontejneru po určitou dobu (dny až týdny). V přiloženém příkladu 1 byly použity varianty takových hygrostatů blízkých k praxi, s jejichž pomocí byly nastaveny ekvivalentní vlhkosti mezi 0 a 1 %, bezpečně ale pod 10% relativní vlhkosti vzduchu -suchý stav- (Kieselgel) resp. přibližně 97 až 98% -vlhký stav- (takzvaný fyziologický roztok kuchyňské soli).
Metodu, používanou při těchto pokusech pro stanovení rozpustnosti, si musí odborník uzpůsobit pro daný problém. Jednoduchá možnost je uvedena v příkladu 1. Zde byly zhotoveny testovací vzorky s rozdílně vysokými množstvími účinné látky, které byly uloženy za podmínek kontrolované vlhkosti. V závěru bylo obvykle vizuálně nebo mikroskopicky zjištěno, zda je účinná látka úplně rozpuštěna, anebo se vyskytuje ve vypadlém stavu.
Ekvivalentní vlhkosti pod 40 % relativní vlhkosti vzduchu, která je výhodná pro proces přípravy a skladování, lze kromě využití hygrostatového principu dosáhnout také jednoduše dostatečnou ochranou (zabalením) materiálu před okolním vzduchem.
Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému podle vynálezu je popsán ve znacích nároků 6 až 8.
-3 CZ 286907 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pro stanovení vlivu rozdílné vlhkosti při uložení na rozpustnost 17-p-estradiolu byly nejprve zhotoveny následující účinnou látku obsahující lepicí vrstvy (síla vrstev shodně asi 60 mikrometrů):
A: akrylátový polymer s 0,3 % estradiolu,
B: akrylátový polymer s 0,45 % estradiolu,
C: akiylátový polymer s 0,6 % estradiolu,
D: akrylátový polymer s 0,8 % estradiolu,
E: akrylátový polymer s 1,0 % estradiolu,
F: akrylátový polymer s 1,3 % estradiolu,
G: akrylátový polymer s 2,0 % estradiolu,
H: akrylátový polymer s 3,0 % estradiolu.
Vrstvy byly z důvodu ochrany povrchů umístěny mezi 15 mikrometrů silnou PETP-membránu a podložní sklo (76 x 26 mm) tak, aby nevznikly vzduchové bubliny.
Vzorky byly zapečetěny spolu s nezbytným prostředkem, regulujícím vlhkost (viz níže), do vhodného kombinovaného balicího materiálu (papír/hliník/ethylenvinylacetát) a poté skladovány za normální teploty po dobu jednoho roku.
Regulátory vlhkosti:
1.vlhký stav: vložený proužek textilie, napuštěný asi 1 ml 0,9% roztoku chloridu sodného ve vodě.
2.suchý stav: asi 10 zrnek blaugelu (asi 1 gram).
Vzhledem k tomu, že každý ze vzorků A až H byl skladován za obojích podmínek, bylo celkem 16 různých testovacích vzorků.
Po uplynutí doby uložení byly vzorky prozkoumány na přítomnost vysráženin (vypadnutí) účinné látky. Přitom byla jako rekrystalizace označena přítomnost plošně se vyskytujících, mikroskopicky nesporně rozeznatelných krystalů.
obsah účinné látky 0,3 % estradiolu 0,45 % estradiolu 0,6 % estradiolu 0,8 % estradiolu 1,0 % estradiolu 1,3 % estradiolu 2,0 % estradiolu 3,0 % estradiolu nález suchý plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná vypadnutí vypadnutí nález vlhký plně rozpuštěná plně rozpuštěná vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí
Oblast koncentrací, ve které je možné použít princip podle vynálezu, leží tudíž mezi 0,6 a 1,3 % estradiolu (g/g).
-4CZ 286907 B6
Příklad 2
Příprava systému podle vynálezu:
1,0 g 17-p-estradiolu,
60,0 g CariflexR TR 1107 (styren-izopren-styrenový blokový kopolymer),
138,0 g ForalR 85 (termoplastická esterová pryskyřice na bázi derivátů kalafuny), a
200,0 g benzinu (oblast varu 80 až 100 °C) se míchá za teploty 18 až 23 °C ve válcovité skleněné nádobě až do dosažení rovnoměrné suspenze a poté se na kontinuálně pracujícím nanášecím zařízení nanáší na 100 mikrometrů silnou silikonizovanou polyesterovou fólii tím způsobem, že vzniká vrstva o síle 100 g/m2 (vztaženo na podíl bez rozpouštědla). Poté se vždy po 4 minutách suší při 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C. Bezprostředně poté se usušená vrstva potáhne válcováním 15 mikrometrů silnou polyesterovou fólií tak, aby mezi vrstvami nevznikly vzduchové bubliny.
S využitím děrovače se získají transdermální systémy o velikosti 16 cm2.
Průmyslová využitelnost
S využitím transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu se dosahuje následujících příznivých účinků:
- dobrých resorpčních vlastností lidské kůže,
- dobré snášenlivosti kůže,
- dostačujícího průniku účinné látky kůží při přijatelné ploše TTS (cm2),
- vyloučení rekrystalizace (vypadávání) účinné látky během skladování.
Claims (8)
1. Transdermální terapeutický systém, obsahující účinnou látku 17-[3-estradiol a popřípadě další účinné látky, mající vrstevnaté uspořádání, sestávající ze zadní vrstvy v podstatě nepropouštějící vlhkost, stejně jako nepropouštějící účinnou látku, dále z jedné nebo více matricových vrstev a v případě nelepících matricových vrstev z další vrstvy lepící, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného estradiolu ve všech matricových vrstvách a v případě přítomnosti vrstvy lepící i v této vrstvě leží mezi jeho koncentrací při nasycení v suchém stavu a jeho koncentrací při nasycení ve vlhkém stavu, přičemž pod pojmem suchý stav se rozumí, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o nižší než 10% relativní vlhkosti vzduchu, a pod pojmem vlhký stav, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o vyšší než 90% relativní vlhkosti vzduchu.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že během přípravy a skladování vykazuje rovnovážná vlhkost až 40 % relativní vlhkosti vzduchu.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že všechny matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato, vykazují při rovnovážné
-5CZ 286907 B6 vlhkosti s až 10% relativní vlhkostí vzduchu přinejmenším o 50 % vyšší rozpustnost pro účinnou látku 17-fl-estradiol než při rovnovážné vlhkosti s minimálně 90% relativní vlhkostí vzduchu.
4. Transdermální terapeutický systém podle nároku 3, vyznačující se tím, že
5 všechny matricové vrstvy a při přítomnosti vrstvy lepící i tato vrstva jsou z kopolymeru esteru akrylové kyseliny o rozpustnosti pro účinnou látku 17-fJ-estradiol v rozmezí od 0,2 do 2,0% (g/g), stanovené při rovnovážné vlhkosti s 10% relativní vlhkostí vzduchu.
5. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo více předcházejících nároků, io vyznačující se tím, že jedna nebo více matricových vrstev, nebo při přítomnosti vrstvy lepící i tato, obsahují jednu nebo více látek ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek.
15
6. Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se za teploty 18 až 23 °C míchá účinná látka společně se složkami matricové, resp. lepicí vrstvy, jakož i s jednou nebo více přídavnými látkami ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost a/nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek, až k dosažení rovnoměrné suspenze a následně se nanese na
20 dehezivně upravenou fólii v požadované tenké vrstvě, načež se tato vrstva nyní suší po dobu 3 až 5 minut za stupňovitě se zvyšující teploty, v závěru při teplotě do 120 °C, a na usušenou vrstvu se neprodleně válcováním přilepí krycí fólie, aniž by vznikly vzduchové bubliny, a poté se nakonec vysekávají jednotlivé transdermální systémy o definované ploše.
25
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že při nanášení vrstvy na dehezivně upravenou fólii se používá nanášená hmota v množství 100 g/m2, vztaženo na podíl bez rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že sušení vrstvy probíhá 30 vždy po dobu 4 minut při teplotách 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237453A DE4237453C1 (cs) | 1992-11-06 | 1992-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ116295A3 CZ116295A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ286907B6 true CZ286907B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=6472230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951162A CZ286907B6 (en) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912008A (cs) |
| EP (1) | EP0716599B1 (cs) |
| JP (1) | JP3237016B2 (cs) |
| KR (1) | KR100306946B1 (cs) |
| AT (1) | ATE164516T1 (cs) |
| AU (1) | AU678408B2 (cs) |
| CA (1) | CA2147172C (cs) |
| CZ (1) | CZ286907B6 (cs) |
| DE (2) | DE4237453C1 (cs) |
| DK (1) | DK0716599T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117152T3 (cs) |
| FI (1) | FI113339B (cs) |
| HR (1) | HRP931360B1 (cs) |
| HU (1) | HU221847B1 (cs) |
| IL (1) | IL107395A (cs) |
| MY (1) | MY118171A (cs) |
| NO (1) | NO311783B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257137A (cs) |
| PL (1) | PL174604B1 (cs) |
| SI (1) | SI9300581A (cs) |
| SK (1) | SK279911B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994010984A1 (cs) |
| YU (1) | YU69693A (cs) |
| ZA (1) | ZA938257B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| HU223045B1 (hu) * | 1993-04-20 | 2004-03-01 | Hexal Ag. | Ösztrogén vagy progesztagén hormont tartalmazó tapasz |
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| JP4399044B2 (ja) * | 1998-10-14 | 2010-01-13 | 久光製薬株式会社 | 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 |
| US6631186B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Sbc Technology Resources, Inc. | System and method for implementing and accessing call forwarding services |
| DE19925613A1 (de) | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITRM20060440A1 (it) * | 2006-08-10 | 2008-02-11 | Carmine Antropoli | Uso della nifedipina per il trattamento antirughe |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| WO2013006608A1 (en) * | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Topical compositions |
| WO2013006613A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| WO2016007834A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| US10322082B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-06-18 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| US11166980B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-11-09 | Novan, Inc. | Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection |
| DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR527450A (fr) * | 1919-12-04 | 1921-10-25 | Gilbert Mahaut | Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| WO1991005529A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| AR246186A1 (es) * | 1989-11-17 | 1994-07-29 | Beta Pharm Co | Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica. |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| US5248676A (en) * | 1990-05-17 | 1993-09-28 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Estradiol percutaneous administration preparations |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237453A patent/DE4237453C1/de not_active Revoked
-
1993
- 1993-10-21 MY MYPI93002178A patent/MY118171A/en unknown
- 1993-10-25 IL IL10739593A patent/IL107395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 HU HU9501318A patent/HU221847B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-27 NZ NZ257137A patent/NZ257137A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 SK SK580-95A patent/SK279911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DK DK93923559T patent/DK0716599T3/da active
- 1993-10-27 WO PCT/EP1993/002971 patent/WO1994010984A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-27 AU AU53386/94A patent/AU678408B2/en not_active Expired
- 1993-10-27 DE DE59308360T patent/DE59308360D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 PL PL93308532A patent/PL174604B1/pl unknown
- 1993-10-27 EP EP93923559A patent/EP0716599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 ES ES93923559T patent/ES2117152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 AT AT93923559T patent/ATE164516T1/de active
- 1993-10-27 CZ CZ19951162A patent/CZ286907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 CA CA002147172A patent/CA2147172C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 KR KR1019950701791A patent/KR100306946B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 JP JP51165094A patent/JP3237016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 YU YU69693A patent/YU69693A/sh unknown
- 1993-11-04 HR HRP4237453.7A patent/HRP931360B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 ZA ZA938257A patent/ZA938257B/xx unknown
- 1993-11-05 SI SI9300581A patent/SI9300581A/sl unknown
-
1995
- 1995-05-03 FI FI952115A patent/FI113339B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 NO NO19951765A patent/NO311783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,427 patent/US5912008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286907B6 (en) | Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof | |
| FI103478B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| US5902601A (en) | Volatile active substance containing plaster that may be produced without solvents | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| US5997897A (en) | Process for the production of a transdermal therapeutic system comprising the active substance 17-β-estradiol (anhydrous) | |
| PT87029B (pt) | Processo para a preparacao de um dispositivo auto-adesivo para administracao de um principio activo por via percutanea | |
| CZ289313B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti | |
| US6733785B1 (en) | Moisture-sensitive preparation of percutaneous absorption type | |
| US5902602A (en) | Estradiol-TTS having water-binding additives | |
| KR100476579B1 (ko) | 17-β-에스트라디올을인체로방출하기위한피부접착용약제 | |
| US5827245A (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) | |
| SI9300589A (en) | Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation | |
| CN1112421A (zh) | 雌二醇周效透皮吸收贴片 | |
| JP3197102B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131027 |