CZ286907B6 - Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof - Google Patents
Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286907B6 CZ286907B6 CZ19951162A CZ116295A CZ286907B6 CZ 286907 B6 CZ286907 B6 CZ 286907B6 CZ 19951162 A CZ19951162 A CZ 19951162A CZ 116295 A CZ116295 A CZ 116295A CZ 286907 B6 CZ286907 B6 CZ 286907B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estradiol
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- equilibrium
- humidity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Transdermální terapeutický systém, dávkující 17-β-estradiol, a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, dávkujícího 17—β—estradiol a případně další účinné látky přes kůži na lidském těle.
Dosavadní stav techniky
Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou v lékařské terapii řady onemocnění již uvedeny na trh. Rovněž transdermální terapeutické systémy s účinnou látkou 17-p-estradiolem jsou úspěšné na trhu jako terapeutika při obtížích spojených s přechodem, v poslední době také proti osteoporéze. Systémy popsané v EP 0 421 454 obsahují estradiol vakrylátovém polymeru, bobtnajícím ve vodě za přídavku inhibitorů krystalizace a pryskyřic, zvyšujících lepivost. Ovlivnění rozpustnosti estradiolu rozdílnou tenzí vodní páry ovšem nebylo známo a z tohoto důvodu rovněž neexistuje metoda pro správné nastavení koncentrace estradiolu.
Nevýhodou systémů, odpovídajících dosavadnímu stavu techniky, je nezbytnost použití takzvaných enhancerů. Jedná se zde zpravidla o kapalné přísady, které zlepšují resorpční vlastnosti lidské kůže a tím také umožňují příjem účinné látky estradiolu z dostatečně malé plochy TTS. Speciálně lehce těkavé enhancery, jako je v případě estradiolu obvykle používaný ethanol, přináší problémy příliš silného změkčení lepicích vrstev TTS a přináší nutnost použití dalších složek v systému, kompenzujících tento účinek, což vede k TTS nepřijatelně velkých rozměrů, co se týká plochy i tloušťky.
Za přídavku určitého méně těkavého, ovšem většinou také méně aktivního enhancerů, je ovšem možná příprava matricových systémů, které obsahují účinnou látku a složky, zesilující resorpci, v jedné nebo několika monolitických vrstvách.
US 4,863,738 představuje jeden z mnoha příkladů, v nichž je nárokována aplikace účinných látek, např. estradiolu, společně s určitým enhancerem (zde glycerinmonooleát) v libovolné TTS matrici v libovolné koncentraci. Bohužel podle dosavadního stavu techniky ale s takovými transdermálními terapeutickými systémy není možná uspokojivá terapie, protože buď zvolené enhancery jsou příliš špatně snesitelné kůží, nebo musejí tyto systémy z důvodu stále ještě příliš nízkého toku účinné látky přes kůži mít nepřijatelně velké rozměry. Dalším problémem je skutečnost, že četné varianty receptur takových systémů mají sklon k rekrystalizaci ze zdánlivě nepředvídatelné příčiny a tím ztrácejí velkou část svojí terapeutické aktivity.
Údaje o koncentraci, odpovídající dosavadnímu stavu techniky, se vyskytují např. v GB 2 138 286 (mezi 0,01% estradiolu a koncentrací nasyceného roztoku v rozpouštědle), vEP 0 421 454 (0,5 % až 10 % v polymeru) nebo v BE 899 444 (mezi 20 % a nasycením).
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je příprava přijatelně tenkého a plošně malého transdermálního terapeutického systému, který neobsahuje žádný lehce těkavý enhancer, během skladování nevykazuje žádné ztráty aktivity, způsobené rekrystalizaci, ovšem vykazuje vysokou hodnotu průchodu účinné látky kůží, vztaženou na plochu (mg/cm2/h).
-1 CZ 286907 B6
Tohoto cíle bylo podle vynálezu dosaženo u transdermálního terapeutického systému, obsahujícího účinnou látku 17-[3-estradiol a popřípadě další účinné látky, majícího vrstevnaté uspořádání, sestávající ze zadní vrstvy v podstatě nepropouštějící vlhkost, z jedné nebo více matricových vrstev a popřípadě lepicí vrstvy, tím způsobem, že koncentrace rozpuštěného estradiolu ve všech matricových vrstvách a popřípadě ve vrstvě lepicí leží mezi jeho koncentrací při nasycení v suchém stavu a jeho koncentrací při nasycení ve vlhkém stavu, přičemž pod pojmem suchý stav se rozumí, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o nižší než 10% relativní vlhkosti vzduchu, a pod pojmem vlhký stav, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o vyšší než 90% relativní vlhkosti vzduchu.
Další hodnotné vlastnosti transdermálního terapeutického systému vyplývají z jeho popisu ve vedlejších patentových nárocích, kde je výhodné, aby rovnovážná vlhkost vykazovala až 40 % relativní vlhkosti vzduchu. Přitom vykazují překvapivě všechny matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato lepicí vrstva, v rovnovážné vlhkosti s až 10% relativní vzdušnou vlhkostí přinejmenším o 50 % vyšší rozpustnost účinné látky 17-fl-estradiolu než v rovnovážné vlhkosti s nejméně 90% relativní vzdušnou vlhkostí. Je výhodné, pokud veškeré matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato vrstva, se skládají zkopolymeru esteru akrylové kyseliny o rozpustnosti pro účinnou látku 17-[3-estradiol mezi 0,2 a 2,0 (g/g), stanovené v rovnovážné vlhkosti s 10% relativní vzdušnou vlhkostí.
Účelně obsahuje jedna nebo více matricových vrstev, nebo při přítomnosti lepicí vrstvy i tato vrstva, jednu nebo více látek ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost, nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek.
Přitom mohou být v jedné nebo více vrstvách matrice a/nebo v lepicí vrstvě obsaženy následující složky:
Jako součásti adhezního lepidla pryskyřice zvyšující lepivost jsou kalafuna ajejí deriváty, polyterpenové pryskyřice z a- nebo β-pinenu, alifatické, aromatické nebo alkylaromatické uhlovodíkové pryskyřice, melamin-formaldehydové pryskyřice, fenolové piyskyřice, hydroabietylalkohol a jeho směsi.
Jako plnidla jsou uhličitany, fosforečnany, křemičitany, sírany a oxidy kovů alkalických zemin, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, celulóza ajejí deriváty, talek nebo oxid titaničitý, ovšem také obtížně rozpustné sacharidy (-deriváty), jako např. laktóza, nebo deriváty škrobu, jako cyklodextriny.
Jako přísady zlepšující rozpustnost, resp. zlepšující propustnost kůží, jsou acetylaceton, acetyltributylcitrát, acetyltriethylcitrát, avokádový olej, bavlníkový olej, benzylalkohol, butylstearát, cetyllaktát, cetylpalmitát, cetylstearát, cetylstearylalkohol, cetylalkohol, chlorbutanol, cineol, decylmethylsulfoxid, decyloleát, dibutylftalát, diethylenglykolmonoethylether, diethylftalát, diethylsebakát, diizopropyladipát, dimethylftalát, dimethylsulfoxid, dioktyladipát, dipropylenglykol, glycerinmonooleát, glycerinmonostearát, stearylalkohol, podzemnicový olej, ethyllaktát, ethyllinolát, ethyl-(9,12,15)-linolenát, eugenol, famesol, glycerin, glycerinacetylester, glycerinstearát, glyoxal, hexadekanol, hexylenglykol, vazelína, petrolatum, izobutylstearát, izocetylstearát, izodecyloleát, izopropyllanolát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, izostearylneopentanolát, diethanolamid kyseliny laurinové, limonen, kyselina linolenová, diethanolamid kyseliny linolové, mandlový olej, mentol, mátový olej, myristyllaktát, myristylmyristát, myristylstearát, m-tolylacetát, hřebíčková silice, oktyldodekanol, oktylpalmitát, oktylstearát, diethanolamid kyseliny olejové, oleylalkohol, oleyloleát, olivový olej, tekutý parafín = minerální olej, petrolej, pepmomátová silice, fenylethylalkohol, kyselina izostearinová, kyselina oktanová, propylenkarbonát, propylenglykol, ricinový olej/hydrogenovaný/rafínovaný, světlicový olej, squalan, squalen, triacetin, glycerintriacetát, triethylcitrát, kyselina undecylenová,
-2CZ 286907 B6 propylenglykol, propandiol, 1,3-butylenglykol, (+)-fenchon, ammoniumlaurylethersulfát, kyselina cholová, cholesterol, kaliumstearát, lecithin, glycerolhydroxystearát, mono- a diglyceridy jedlých mastných kyselin, natriumkaprylát, natriumlauiylethersulfát, sodné a draselné soli jedlých mastných kyselin, natriumlaurylsulfát. PEG-(2)-stearát, natriumsulfosukcinát, polyglycerinester jedlých mastných kyselin, polyoxyethylenalkylether, cetomakrogol, sorbitanester polyoxyethylenové mastné kyseliny, propylenglykolstearát, sorbitanester mastné kyseliny, diethanolamid kyseliny stearinové.
Jako přísady bobtnající ve vodě jsou škrob ajeho deriváty, agar-agar, kyselina alginová, arabinogalaktan, galaktomannan, celulóza a její deriváty, carrageen, dextran, traganth a mnoho dalších pryží rostlinného původu, jakož i ve vodě rozpustné nebo bobtnavé syntetické polymery, jako polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová nebo polyakrylamid, aby se jmenovalo alespoň několik z nich. Polypeptidy, jako jsou želatina, albumin, kolagen nebo vaječný bílek.
Jako přísady zpomalující krystalizaci jsou ester kyseliny fialové, ester kyseliny adipové, mono-, di- a triglyceridy, ester vyšších mastných kyselin, alkoholy s dlouhým řetězcem a jejich deriváty, deriváty nonylfenolu, resp. oktylfenolu, deriváty mastných kyselin, deriváty sorbitolu a mannitolu, neionogenní tenzidy, polyoxyethylenalkylether, deriváty ricinového oleje, sitostearin a polyvinylpyrrolidon, stejně jako další, specialistovi známé látky.
Základní myšlenky podle vynálezu se vyskytují srovnatelně rovněž u jiných základních materiálů pro transdermální terapeutické systémy. K tomu je důležité především korektní nastavení koncentrace estradiolu. Tato musí být vyšší než koncentrace nasyceného roztoku ve vlhkém skupenství, ale nižší než koncentrace nasyceného roztoku za suchých podmínek. Pro přípravu systémů podle vynálezu jsou tedy předem nezbytná experimentální stanovení rozpustnosti. Vzhledem ktomu, že kapacita přijímání vody polymery je nanejvýš rozdílná a rovněž teplotně závislá, nebyl by popis stavu vlhkého a suchého pomocí absolutních hodnot koncentrací vody v základním materiálu dostatečně precizní pro charakterizaci poměrů. Spíše je nutné vžiti si na pomoc pojem ekvivalentní vlhkosti, běžně používaný v medicíně. Zde je jako vlhkost označována ta, kterou přijme materiál v rovnováze s předem nastavenou relativní vlhkostí vzduchu okolního prostředí. Účelně se proto provádí stanovení rozpustnosti estradiolu v takzvaných hygrostatech, v nichž je společně uložen pomocný materiál známé ekvivalentní vlhkosti (roztoky solí, silikagel, oxid fosforečný atd.) se vzorkem v navenek uzavřeném kontejneru po určitou dobu (dny až týdny). V přiloženém příkladu 1 byly použity varianty takových hygrostatů blízkých k praxi, s jejichž pomocí byly nastaveny ekvivalentní vlhkosti mezi 0 a 1 %, bezpečně ale pod 10% relativní vlhkosti vzduchu -suchý stav- (Kieselgel) resp. přibližně 97 až 98% -vlhký stav- (takzvaný fyziologický roztok kuchyňské soli).
Metodu, používanou při těchto pokusech pro stanovení rozpustnosti, si musí odborník uzpůsobit pro daný problém. Jednoduchá možnost je uvedena v příkladu 1. Zde byly zhotoveny testovací vzorky s rozdílně vysokými množstvími účinné látky, které byly uloženy za podmínek kontrolované vlhkosti. V závěru bylo obvykle vizuálně nebo mikroskopicky zjištěno, zda je účinná látka úplně rozpuštěna, anebo se vyskytuje ve vypadlém stavu.
Ekvivalentní vlhkosti pod 40 % relativní vlhkosti vzduchu, která je výhodná pro proces přípravy a skladování, lze kromě využití hygrostatového principu dosáhnout také jednoduše dostatečnou ochranou (zabalením) materiálu před okolním vzduchem.
Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému podle vynálezu je popsán ve znacích nároků 6 až 8.
-3 CZ 286907 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pro stanovení vlivu rozdílné vlhkosti při uložení na rozpustnost 17-p-estradiolu byly nejprve zhotoveny následující účinnou látku obsahující lepicí vrstvy (síla vrstev shodně asi 60 mikrometrů):
A: akrylátový polymer s 0,3 % estradiolu,
B: akrylátový polymer s 0,45 % estradiolu,
C: akiylátový polymer s 0,6 % estradiolu,
D: akrylátový polymer s 0,8 % estradiolu,
E: akrylátový polymer s 1,0 % estradiolu,
F: akrylátový polymer s 1,3 % estradiolu,
G: akrylátový polymer s 2,0 % estradiolu,
H: akrylátový polymer s 3,0 % estradiolu.
Vrstvy byly z důvodu ochrany povrchů umístěny mezi 15 mikrometrů silnou PETP-membránu a podložní sklo (76 x 26 mm) tak, aby nevznikly vzduchové bubliny.
Vzorky byly zapečetěny spolu s nezbytným prostředkem, regulujícím vlhkost (viz níže), do vhodného kombinovaného balicího materiálu (papír/hliník/ethylenvinylacetát) a poté skladovány za normální teploty po dobu jednoho roku.
Regulátory vlhkosti:
1.vlhký stav: vložený proužek textilie, napuštěný asi 1 ml 0,9% roztoku chloridu sodného ve vodě.
2.suchý stav: asi 10 zrnek blaugelu (asi 1 gram).
Vzhledem k tomu, že každý ze vzorků A až H byl skladován za obojích podmínek, bylo celkem 16 různých testovacích vzorků.
Po uplynutí doby uložení byly vzorky prozkoumány na přítomnost vysráženin (vypadnutí) účinné látky. Přitom byla jako rekrystalizace označena přítomnost plošně se vyskytujících, mikroskopicky nesporně rozeznatelných krystalů.
obsah účinné látky 0,3 % estradiolu 0,45 % estradiolu 0,6 % estradiolu 0,8 % estradiolu 1,0 % estradiolu 1,3 % estradiolu 2,0 % estradiolu 3,0 % estradiolu nález suchý plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná plně rozpuštěná vypadnutí vypadnutí nález vlhký plně rozpuštěná plně rozpuštěná vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí vypadnutí
Oblast koncentrací, ve které je možné použít princip podle vynálezu, leží tudíž mezi 0,6 a 1,3 % estradiolu (g/g).
-4CZ 286907 B6
Příklad 2
Příprava systému podle vynálezu:
1,0 g 17-p-estradiolu,
60,0 g CariflexR TR 1107 (styren-izopren-styrenový blokový kopolymer),
138,0 g ForalR 85 (termoplastická esterová pryskyřice na bázi derivátů kalafuny), a
200,0 g benzinu (oblast varu 80 až 100 °C) se míchá za teploty 18 až 23 °C ve válcovité skleněné nádobě až do dosažení rovnoměrné suspenze a poté se na kontinuálně pracujícím nanášecím zařízení nanáší na 100 mikrometrů silnou silikonizovanou polyesterovou fólii tím způsobem, že vzniká vrstva o síle 100 g/m2 (vztaženo na podíl bez rozpouštědla). Poté se vždy po 4 minutách suší při 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C. Bezprostředně poté se usušená vrstva potáhne válcováním 15 mikrometrů silnou polyesterovou fólií tak, aby mezi vrstvami nevznikly vzduchové bubliny.
S využitím děrovače se získají transdermální systémy o velikosti 16 cm2.
Průmyslová využitelnost
S využitím transdermálních terapeutických systémů podle vynálezu se dosahuje následujících příznivých účinků:
- dobrých resorpčních vlastností lidské kůže,
- dobré snášenlivosti kůže,
- dostačujícího průniku účinné látky kůží při přijatelné ploše TTS (cm2),
- vyloučení rekrystalizace (vypadávání) účinné látky během skladování.
Claims (8)
1. Transdermální terapeutický systém, obsahující účinnou látku 17-[3-estradiol a popřípadě další účinné látky, mající vrstevnaté uspořádání, sestávající ze zadní vrstvy v podstatě nepropouštějící vlhkost, stejně jako nepropouštějící účinnou látku, dále z jedné nebo více matricových vrstev a v případě nelepících matricových vrstev z další vrstvy lepící, vyznačující se tím, že koncentrace rozpuštěného estradiolu ve všech matricových vrstvách a v případě přítomnosti vrstvy lepící i v této vrstvě leží mezi jeho koncentrací při nasycení v suchém stavu a jeho koncentrací při nasycení ve vlhkém stavu, přičemž pod pojmem suchý stav se rozumí, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o nižší než 10% relativní vlhkosti vzduchu, a pod pojmem vlhký stav, že základní materiál je v rovnováze s plynnou fází o vyšší než 90% relativní vlhkosti vzduchu.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že během přípravy a skladování vykazuje rovnovážná vlhkost až 40 % relativní vlhkosti vzduchu.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že všechny matricové vrstvy, a při přítomnosti vrstvy lepící i tato, vykazují při rovnovážné
-5CZ 286907 B6 vlhkosti s až 10% relativní vlhkostí vzduchu přinejmenším o 50 % vyšší rozpustnost pro účinnou látku 17-fl-estradiol než při rovnovážné vlhkosti s minimálně 90% relativní vlhkostí vzduchu.
4. Transdermální terapeutický systém podle nároku 3, vyznačující se tím, že
5 všechny matricové vrstvy a při přítomnosti vrstvy lepící i tato vrstva jsou z kopolymeru esteru akrylové kyseliny o rozpustnosti pro účinnou látku 17-fJ-estradiol v rozmezí od 0,2 do 2,0% (g/g), stanovené při rovnovážné vlhkosti s 10% relativní vlhkostí vzduchu.
5. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo více předcházejících nároků, io vyznačující se tím, že jedna nebo více matricových vrstev, nebo při přítomnosti vrstvy lepící i tato, obsahují jednu nebo více látek ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek.
15
6. Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se za teploty 18 až 23 °C míchá účinná látka společně se složkami matricové, resp. lepicí vrstvy, jakož i s jednou nebo více přídavnými látkami ze skupiny pojidel, přísad zlepšujících propustnost kůží, plnidel, přísad zlepšujících rozpustnost a/nebo ve vodě bobtnavých přídavných látek, až k dosažení rovnoměrné suspenze a následně se nanese na
20 dehezivně upravenou fólii v požadované tenké vrstvě, načež se tato vrstva nyní suší po dobu 3 až 5 minut za stupňovitě se zvyšující teploty, v závěru při teplotě do 120 °C, a na usušenou vrstvu se neprodleně válcováním přilepí krycí fólie, aniž by vznikly vzduchové bubliny, a poté se nakonec vysekávají jednotlivé transdermální systémy o definované ploše.
25
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že při nanášení vrstvy na dehezivně upravenou fólii se používá nanášená hmota v množství 100 g/m2, vztaženo na podíl bez rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že sušení vrstvy probíhá 30 vždy po dobu 4 minut při teplotách 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237453A DE4237453C1 (cs) | 1992-11-06 | 1992-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ116295A3 CZ116295A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ286907B6 true CZ286907B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=6472230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951162A CZ286907B6 (en) | 1992-11-06 | 1993-10-27 | Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912008A (cs) |
| EP (1) | EP0716599B1 (cs) |
| JP (1) | JP3237016B2 (cs) |
| KR (1) | KR100306946B1 (cs) |
| AT (1) | ATE164516T1 (cs) |
| AU (1) | AU678408B2 (cs) |
| CA (1) | CA2147172C (cs) |
| CZ (1) | CZ286907B6 (cs) |
| DE (2) | DE4237453C1 (cs) |
| DK (1) | DK0716599T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117152T3 (cs) |
| FI (1) | FI113339B (cs) |
| HR (1) | HRP931360B1 (cs) |
| HU (1) | HU221847B1 (cs) |
| IL (1) | IL107395A (cs) |
| MY (1) | MY118171A (cs) |
| NO (1) | NO311783B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257137A (cs) |
| PL (1) | PL174604B1 (cs) |
| SI (1) | SI9300581A (cs) |
| SK (1) | SK279911B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994010984A1 (cs) |
| YU (1) | YU69693A (cs) |
| ZA (1) | ZA938257B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| EP0695177B1 (de) * | 1993-04-20 | 1998-02-18 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
| DE4429664C2 (de) * | 1994-08-20 | 1997-09-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| DE19600347A1 (de) * | 1996-01-08 | 1997-07-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hauthaftende pharmazeutische Zubereitung, insbesondere TTS zur Abgabe von 17-beta-Estradiol an den menschlichen Organismus |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| JP4399044B2 (ja) * | 1998-10-14 | 2010-01-13 | 久光製薬株式会社 | 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 |
| US6631186B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Sbc Technology Resources, Inc. | System and method for implementing and accessing call forwarding services |
| DE19925613A1 (de) | 1999-06-04 | 2000-12-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ITRM20060440A1 (it) * | 2006-08-10 | 2008-02-11 | Carmine Antropoli | Uso della nifedipina per il trattamento antirughe |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
| WO2013006613A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same |
| WO2013006608A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Topical compositions |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| KR102495101B1 (ko) | 2014-07-11 | 2023-02-02 | 노반, 인크. | 국소 항바이러스 조성물 및 그의 사용 방법 |
| US10322082B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-06-18 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| EP3442502A4 (en) | 2016-04-13 | 2019-11-06 | Novan, Inc. | COMPOSITIONS, SYSTEMS, KITS AND METHODS FOR TREATING INFECTION |
| DE102017127433A1 (de) | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR527450A (fr) * | 1919-12-04 | 1921-10-25 | Gilbert Mahaut | Système et dispositif pour la combustion des huiles lourdes dans les foyers industriels et autres |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US5145682A (en) * | 1986-05-30 | 1992-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| US4863738A (en) * | 1987-11-23 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| ATE95059T1 (de) * | 1989-02-28 | 1993-10-15 | Teijin Ltd | Pflaster sowie dessen herstellung. |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| AU6712090A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| AR246186A1 (es) * | 1989-11-17 | 1994-07-29 | Beta Pharm Co | Procedimiento para fabricar un dispositivo para administrar estradiol por via transdermica. |
| DE4002281A1 (de) * | 1990-01-26 | 1991-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol |
| DE69108512T2 (de) * | 1990-05-17 | 1995-08-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Estradiol enthaltende transdermale zubereitung. |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237453A patent/DE4237453C1/de not_active Revoked
-
1993
- 1993-10-21 MY MYPI93002178A patent/MY118171A/en unknown
- 1993-10-25 IL IL10739593A patent/IL107395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 JP JP51165094A patent/JP3237016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 SK SK580-95A patent/SK279911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ES ES93923559T patent/ES2117152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 AT AT93923559T patent/ATE164516T1/de active
- 1993-10-27 CA CA002147172A patent/CA2147172C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 WO PCT/EP1993/002971 patent/WO1994010984A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-27 NZ NZ257137A patent/NZ257137A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DK DK93923559T patent/DK0716599T3/da active
- 1993-10-27 AU AU53386/94A patent/AU678408B2/en not_active Expired
- 1993-10-27 KR KR1019950701791A patent/KR100306946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 DE DE59308360T patent/DE59308360D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 HU HU9501318A patent/HU221847B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-27 EP EP93923559A patent/EP0716599B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 PL PL93308532A patent/PL174604B1/pl unknown
- 1993-10-27 CZ CZ19951162A patent/CZ286907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 YU YU69693A patent/YU69693A/sh unknown
- 1993-11-04 HR HRP4237453.7A patent/HRP931360B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SI SI9300581A patent/SI9300581A/sl unknown
- 1993-11-05 ZA ZA938257A patent/ZA938257B/xx unknown
-
1995
- 1995-05-03 FI FI952115A patent/FI113339B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 NO NO19951765A patent/NO311783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,427 patent/US5912008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286907B6 (en) | Transdermal therapeutic system proportioning 17--estradiol and process for preparing thereof | |
| FI103478B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| US5902601A (en) | Volatile active substance containing plaster that may be produced without solvents | |
| CA2264524A1 (en) | Patch | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| US5997897A (en) | Process for the production of a transdermal therapeutic system comprising the active substance 17-β-estradiol (anhydrous) | |
| CZ289313B6 (cs) | Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti | |
| US6733785B1 (en) | Moisture-sensitive preparation of percutaneous absorption type | |
| US5902602A (en) | Estradiol-TTS having water-binding additives | |
| US5827245A (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) | |
| KR19990077110A (ko) | 17-β-에스트라디올을 인체로 방출하기 위한 피부 접착용 약제 | |
| CN1112421A (zh) | 雌二醇周效透皮吸收贴片 | |
| SI9300589A (en) | Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation | |
| JP3197102B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131027 |