Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému ve formě náplasti, obsahující jako účinnou látku skopolaminovou bázi.

Dosavadní stav techniky

Skopolamin je známá látka, která se podává transdermálně se systemickým účinkem v náplasťovém systému, uváděném na trhu. Skopolamin je tak zvané antiemetikum a nasazuje se s výhodou k zabránění nevolnosti a zvracení, například jako následek opakovaných pasivních změn rovnováhy vyskytujících se při cestování.

Terapeutickou předností transdermálního podávání je, že přívod účinné látky se děje pomalu ařízeně transdermálním systémem. Lze takto spolehlivě dosahovat správně úzkého terapeutického okna pro skopolamin a takto na jedné straně získávat terapeuticky účinnou hladinu plazmy, aniž by na druhé straně bylo nutno se obávat vedlejšího účinku spojeného s předávkováním.

Výstavba systému existujícího na trhu je popsána v US patentovém spise 3 797 494. Skládá se v podstatě ze zadní vrstvy, zásobníku účinné látky, mikroporézní membrány, vrstvy přilepované ke kůži obsahující rovněž účinnou látku a ochranné fólie, která se před použitím odstraní. Zásobník a vrstva přilepovaná ke kůži jsou složeny ze směsi polyizobutylenů sráznými molekulovými hmotnostmi a minerálního oleje. Účinná látka je v této směsi dispergována jako viskózní kapalina. Transdermální systém, jehož části obsahující účinnou látku jsou takto vybudovány, má však některé nedostatky. Za jistých podmínek dochází k samovolné krystalizací, která negativně ovlivňuje biologickou dispozici účinné látky v náplastí.

V US patentovém spise 4 832 953 se popisují obšírně podrobnosti této nestálosti. Popisuje se metoda, jak lze zabránit krystalizací již zabalené náplasti dodatečným tepelným zpracováním. Podle údajů obsažených v tomto spise je to především skopolaminhydrát, který vykrystalizovává.

Je značným nedostatkem, když za jistých, jen obtížně definovatelných podmínek, se účinná látka obsažená v lékové formě mění po nepředvídatelné době po vyrobení na agregační formu, přičemž se ovlivňuje biologická disponovatelnost.

Vycházeje z tohoto stavu techniky, klade si tento vynález za úkol navrhnout alternativní polymerovou formulaci pro skopolaminovou bázi jakožto účinnou látku, u níž se nevyskytují nedostatky uváděné ve shora citovaných patentových spisech.

Podstata vynálezu

Řešení tohoto úkolu se daří u transdermálního terapeutického systému podle předkládaného vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že vrstvy náplasti obsahující účinnou látku obsahují jako základní polymer kopolymery derivátů kyseliny akrylové, popřípadě kyseliny methakrylové s polárními skupinami, kteréžto kopolymery samotné nebo spolu s polárními pomocnými látkami mají rozpouštěcí schopnost pro skopolaminovou bázi 10 až 30% hmotnostních a obsahují skopolaminovou bázi v koncentraci, která odpovídá 50 až 100% rozpustnosti při nasycení, s výhodou 60 až 100 % rozpustnosti při nasycení, v celkové vehikulové formulaci.

-1 CZ 289313 B6

Transdermální terapeutický systém se dále podle vynálezu vyznačuje tím, že je matricovým systémem.

Transdermální terapeutický systém se dále podle vynálezu vyznačuje tím, že je membránovým systémem, který má membránu řídící tok účinné látky.

Podstata vynálezu se dále týká transdermálního terapeutického systému vyznačujícího se tím, že membrána řídící tok účinné látky obsahuje kopolymer z ethylenu a vinylacetátu.

Transdermální terapeutický systém se dále podle vynálezu vyznačuje tím, že membrána řídící tok účinné látky obsahuje alespoň 4 % hmotnostní vinylacetátu.

Transdermální terapeutický systém se dále podle vynálezu vyznačuje tím, že účinnou látku obsahující vrstvy náplasti obsahují uhlovodíky, s výhodou dioktylcyklohexan, ke zmenšení rozpustnosti při nasycení pro skopolaminovou bázi.

Podstata vynálezu se dále týká transdermálního systému vyznačujícího se tím, že účinnou látku obsahující vrstvy náplasti obsahují mastné kyseliny nebo mastné alkoholy ke zvýšení rozpustnosti při nasycení, s výhodou kyselinu olejovou a oleylalkohol.

Podle literárních údajů je báze skopolaminu viskózní kapalina. Pro odborníka je však obtížné porozumět, že poměrně polární látka s molekulovou hmotností 303,35 má být v jejím stabilním agregačním stavu kapalinou. Přesto se daří za odpovídajících podmínek krystalizovat bázi skopolaminu. Získá se bílá tuhá látka s teplotou tání asi 68 °C. Z toho nutně vyplývá, že v náplastích podle dosavadního stavu techniky je účinná látka obsažena v nestabilní modifikaci. Je tudíž velmi pravděpodobné, že nikoliv hydrát skopolaminové báze je složkou, která vykrystalizovává, ale že se jedná o fázovou přeměnu z kapaliny na tuhou látku samotné skopolaminové báze. Vzhledem k tomu, že kapalná skopolaminová báze ve srovnání s krystalickou skopolaminovou bází představuje modifikaci se zvýšeným energetickým obsahem, vyplývá ze zákonitostí známých odborníkovi, že skopolaminová báze je v polymeru sama osobě rozpuštěna v koncentraci, která přesahuje koncentraci při nasycení. Krystalizace může takto nastávat netoliko v dispergované části účinné látky, ale také v samotném polymeru.

Vynález navrhuje s výhodou novou formulaci základních polymerů obsahujících skopolamin, která z převážné části odstraňuje známé nedostatky co do účinnosti náplasti. Tím, že se podle vynálezu používají polymery, které obsahují účinnou látku zcela rozpuštěnou v koncentraci ležící pod koncentrací při nasycení nebo nanejvýše při ní, vyloučí se velmi výhodně nestálost skopolaminu jakožto účinné látky a jeho krystalizace v náplasti. Takové polymery musí proto obsahovat vyšší rozpouštěcí schopnost pro skopolaminovou bázi než je tomu u formulací podle dosavadního stavu techniky.

Jako vhodné polymery se ukazují být samolepicí kopolymery na bázi polyakrylových kyselin a jejich derivátů. V takových polymerech má skopolaminová báze rozpustnost asi 10 až 20 % (g/g), jež závisí na přesném složení kopolymerů a druhu a množství přidaných pomocných látek. Toto je více jak dostačující, aby se v náplasti o velikosti asi 2,5 cm² a tloušťce obvyklé u transdermálních systémů, umístilo například pro třídenní ošetření množství účinné látky potřebné k profylaxi potíží při cestování.

Vlastnosti takových polyakrylátových lepů (mazů) lze měnit volbou monomerů používaných k jejich výrobě a molekulové hmotnosti, kterou je možno předem stanovit podle podmínek při polymeraci a pokud jde o lepivost, kohezi a rozpouštěcí vlastnosti. Důležité ve smyslu tohoto vynálezu je především rozpouštěcí schopnost pro skopolaminovou bázi. Jelikož tato báze je poměrně polární látka, přicházejí proto v úvahu především takové polyakrylátové lepy, jež mají polární funkční skupiny. Jako takové v polyakrylátových lepech obvyklé skupiny se uvádějí

-2CZ 289313 B6 například karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny a aminoskupiny. Odpovídajícími monomeiy, jež mohou sloužit k zavedení těchto skupin v lepech, jsou například methakiylová kyselina, akrylová kyselina, poloestery diolů s akrylovou a methakrylovou kyselinou a estery obou kyselin s aminoalkoholy.

Polyakrylátová lepidla jsou kompatibilní s velkým množstvím nízkomolekulámích látek. Přídavek takových látek lze používat, aby se upravila rozpouštěcí schopnost daných polyakrylátových lepů pro uvedenou sloučeninu. V praktickém smyslu to znamená, že polyakrylátové lepy, které mají nedostatečný počet polárních skupin, se musí opatřit přídavkem poměrně polárních pomocných látek, a polyakrylátové lepy s velmi značným počtem polárních skupin se zase naopak musí smíchat s poměrně nepolárními pomocnými látkami. Protože termodynamická aktivita účinných látek nezávisí na absolutní koncentraci, nýbrž větší měrou na poměru aktuální koncentrace k rozpustnosti při nasycení, je poslední možnost důležitá, aby se u polyakiylátového lepu s příliš velkou rozpustností pro účinnou látku ušetřila skopolaminová báze jakožto účinná látka zmenšením její rozpustnosti. Z tohoto zřetele je třeba ve smyslu tohoto vynálezu považovat rozpustnost skopolaminové báze při nasycení v lepech, popřípadě ve směsi lep/pomocná látka v rozsahu 10 až 30 % hmotnostních za optimální.

Jelikož skopolaminová báze je poměrně polární látka, lze používat především přídavku kapalných uhlovodíků, aby se zmenšila rozpustnost při nasycení. Zvlášť vhodným k tomuto účelu se ukázal být dioktylcyklohexan.

Jako polární látky ke zvětšení rozpustnosti při nasycení lze nasazovat především mastné kyseliny, mastné alkoholy, polyethylen- nebo polypropylenglykol, deriváty glycerinu adexpanthenol. Zvlášť výhodně se osvědčily mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Na podkladě těchto lepů popřípadě formulací lepy/pomocné látky lze vyrábět jak tak zvané transdermální matricové systémy, tak také membránové systémy, které se podle četných pokusů permeability provedených in vitro na lidské kůži prokázaly být bioekvivalentem s konkurenčními výrobky existujícími na trhu. Výstavba takovýchto transdermálních systémů je znázorněna na obrázku 1 a 2. Matricový systém je konstrukčně nejjednodušším transdermálním systémem. Skládá se ze zadní vrstvy 1.3, jež je v podstatě nepropustná pro účinnou látku a pomocné látky, samolepicí polymerové formulace 1.2 obsahující účinnou látku a z ochranné fólie 1.1. která se před použitím odstraní. Materiály přicházející v úvahu pro zadní vrstvu a ochrannou vrstvu jsou odborníkovi známé. Prakticky univerzálními jsou fólie na bázi polyethylentereftalátu, přičemž ochranná fólie je alespoň na styčné ploše s lepem silikonizována, aby se usnadnilo oddělení náplasti. Při velmi malé ulpívací lepivosti polymerové formulace může se tato na straně ke kůži opatřit dodatečnou ulpívací lepidlovou vrstvou, která zde není zobrazena.

Membránový systém se skládá ze zadní vrstvy 2.5. zásobníku 2.4 účinné látky, membrány 2.3 řídící tok účinné látky, vrstvy 2.2 stýkající se s kůží a ochranné vrstvy 2,1 odstraňované před použitím.

Vrstva tvořící zásobník účinné látky a vrstva přicházející ve styk s kůží mohou mít stejné nebo rozdílné složení. Důležité ve smyslu tohoto vynálezu je pouze to, že alespoň zásobník účinné látky spočívá na polyakrylátovém lepu a má rozpouštěcí schopnost pro skopolaminovou bázi 10 až 30 % hmotnostních.

Rovněž materiály přicházející v úvahu pro membránu řídící tok účinné látky jsou odborníkovi známé. Zvlášť se osvědčily v kombinacích s polyakrylátovým lepidlem ve smyslu tohoto vynálezu membrány řídící tok účinné látky na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu. Obsahem vinylacetátu a tloušťkou membrány lze řídit tok účinné látky touto membránou. Čím větší je obsah vinylacetátu a čím menší je tloušťka, tím větší je propustnost membrány řídící tok

-3CZ 289313 B6 účinné látky pro skopolaminovou bázi. Osvědčily se membrány řídící tok účinné látky s obsahem vinylacetátu alespoň 4% hmotnostní a tloušťkou 50 až 100 pm. Pro náplast o ploše nepřesahující 5 cm² se zvlášť osvědčily membrány řídící tok účinné látky s tloušťkou 50 pm a obsahem vinylacetátu 9 až 20 % hmotnostních.

V tabulce 1 a diagramu 1 jsou uvedeny výsledky pokusů permeability při použití matricových systémů podle tohoto vynálezu. Pokusy se provádějí za použití Franzových permeabilních buněk a použití lidské kůže (ženská prsní kůže z operace prsou k jejich zmenšení).

Tabulka 1

Měření permeability matricových systémů podle příkladu 1 a 2

Formulace	Kumulované množství skopolaminové báze proniklé kůží
pg/cm2 (střední	hodnota z n=3) po
	16 h	24 h	40 h	48 h
Srovnání	115,8	185,1	297,4	350,7
Příklad 1	118,1	208,0	349,1	403,0
Příklad 2	120,3	203,4	320,2	410,3

V tabulce 2 a diagramu 2 jsou uvedeny výsledky s membránovými systémy podle vynálezu.

Tabulka 2

Měření permeability membránových systémů podle příkladu 3 a 4

Formulace	Kumulované množství skopolaminové báze proniklé kůží
pg/cm2 (středn	hodnota z n=3) po
	16 h	24 h	40 h	48 h
Srovnání	115,8	185,1	297,4	350,7
Příklad 3	129,9	209,6	311,7	350,0
Příklad 4	135,4	215,3	330,8	360,4

Výsledky těchto pokusů s permeabilitou dokazují jednoznačně, že náplasti podle tohoto vynálezu mají stejnou účinnost jako srovnávací vzorky, aniž by však měly jejich nedostatky. Jelikož koncentrace účinné látky nepřesahuje rozpustnost při nasycení, nevzniká nebezpečí rekrystalizace. Také tvorba hydrátu skopolaminu je prakticky vyloučena, protože polyakiylové formulace na základě jejich chemickoíýzikálních vlastností mají rozpouštěcí schopnost pro hydrát skopolaminu, jež dostačuje k tomu, aby se zabránilo rekrystalizaci při prakticky existujících množstvích vody v lepu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g polyakrylátového lepu (Durotak 901-1051, obsah tuhé látky 52 % hmotnostních),

3,4 g kyseliny olejové,

0,12 g aluminiumacetylacetonátu,

4,0 g báze skopolaminu a

3,7 g ethanolu se pečlivě smísí a nanese na silikonizovanou polyesterovou fólii ve formě filmu o tloušťce 5 200 pm. Film obsahující rozpouštědlo se suší 30 minut při 50 °C a překryje 23 pm tlustou polyesterovou fólií. Z celkového laminátu se razí jednotlivé náplasťové systémy (plocha

2,5 cm²).

ío Příklad 2 g polyakrylátového lepu (Durotak 901-1051, obsah tuhé látky 52 % hmotnostních),

3,4 g oleylalkoholu,

0,12 g aluminiumacetylacetonátu,

3,0 g skopolaminové báze a

3,7 g ethanolu se pečlivě smíchá a nanese na silikonizovanou polyesterovou fólii jako film o tloušťce 200 pm.

Film obsahující rozpouštědlo se suší 30 minut při 50 °C a překryje 23 pm tlustou polyesterovou 20 fólií. Z celkového laminátu se razí jednotlivé náplasťové systémy (plocha 2,5 cm²).

Příklad 3

73,6 g polyakrylátového lepu (Durotak 901-1051, obsah tuhé látky 52 % hmotnostních), g kyseliny olejové,

0,38 g aluminiumacetylacetonátu,

12,0 g 17 g

skopolaminové báze a ethanolu

se pečlivě smíchá a použije při postupech k nanášení.

a) Výroba vrstvy přilepované ke kůži

Masa se nanese na silikonizovanou polyesterovou fólii jako 50 pm tlustý film. Film obsahující rozpouštědlo se suší 30 minut při 50 °C a překryje se 50 pm tlustou membránou z ethylenvinylacetátového kopolymerů obsahujícího 9 % hmotnostních vinylacetátu.

b) Výroba zásobníkové vrstvy

Stejná masa se nanese v druhém vrstvícím postupu v tloušťce 150 pm na další silikonizovanou polyesterovou fólii a po odstranění rozpouštědla se překryje 23 pm tlustou polyesterovou fólií.

c) Výroba celkového laminátu

Zásobníková vrstva vyrobená podle b) se stáhne z polyesterové fólie analaminuje se na membránu vrstvy přilepované ke kůži, vyrobené podle a).

Náplasťové systémy se razí z celkového laminátu ve velikosti 2,5 cm².

-5CZ 289313 B6

Příklad 4

73,6 g polyakrylátového lepu (Durotak 901-1051, obsah tuhé látky 52 % hmotnostních), 9 g oleylalkoholu,

0,38 g aluminiumacetylacetonátu,

9,0 g skopolaminové báze a g ethanolu se pečlivě smíchá a použije pro vrstvící postupy.

Další postup odpovídá příkladu 3.