KR20060018207A - 툴로부테롤 함유 패치 - Google Patents

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마사히로 야마지
오사무 요시모토
마모루 나루세
케니치 하토리
타카코 수에다
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데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
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Abstract

지지체상에 고무, 점착성 수지 및 연화제로 이루어진 점착층이 적층된 패치로서, 그의 점착층에 활성성분으로서 툴로부테롤을 1 ~ 4중량%의 저농도 용해상태로 함유하고, 방출제어제로서 고급 지방산을 0.1 ~ 3중량% 배합한 툴로부테롤을 저농도로 함유하여, 안정된 방출제어기능을 갖도록 된 패치.

Description

툴로부테롤 함유 패치{ADHESIVE PATCH CONTAINING TULOBUTEROL}
본 발명은, 툴로부테롤 함유 경피흡수용 패치에 관한 것이다.
툴로부테롤(tulobuterol)의 경구제(經口劑)가 가진 결점을 보충하는 제제로서, 근년에 들어 툴로부테롤의 경피흡수형 제제가 많이 제안되어 있다(일본특허공개 A 11-228395, 일본특허 제2753800호(일본특허공개 7-285854호), WO 97/14411 및 일본특허 제2633089호(일본특허공개 A 5-194202)).
툴로부테롤을 점착제에 용해시킨 패치는 유효한 혈중농도를 유지하는데 필요한 지속성을 얻을 수 없다고 하는 등의 결점이 있다.
따라서, 툴로부테롤 농도를 높이거나 또는 점착층을 두껍게 하는 것으로 더 많은 양은 함유하게 하는 기술이 시도되고 있다.
예를 들어, 일본특허공개 A 11-228395에서는, 툴로부테롤을 완전히 용해하는 구조를 가지는 툴로부테롤-패치가 제안되어 있다. 하지만, 이와 같은 패치는 툴로부테롤의 높은 농도에 기인하여 장기간 보존되는 경우에, 제제는 온도 등과 같은 환경변화에 의한 영향을 받기 쉽다. 예를 들어, 제제가 제조 직후에는 양호한 품질이었다 하더라도, 시간이 경과하면서 툴로부테롤이 점착층에 결정화하거나 또는 농도의 변화가 발생하기 때문에 약물 방출 패턴은 초기와는 달라지게 된다.
일반적으로, 패치의 점착성 및 보형성(保形性)과 같은 핵심적인 물리 특성이 망가지고, 핵심적이거나 또는 비핵심적인 성분의 많은 양이 패치에 함유되는 경우에 약제를 안정적으로 방출하는 것은 불가능하다.
고함량형 툴로부테롤 패치에 관하여, 점착제 양이 매우 많은 경우에, 핵심적인 물리 특성이 더욱 악화되고, 패치의 적용 중에, 환자에게 불편한 느낌을 주고, 또한 의복과의 스침에 따라 탈락이 생길 수 있다.
또한, 고농도·고함량 용해형 툴로부테롤 패치는, 다량의 툴로부테롤을 함유하는 것을 피할 수 없고, 그러므로 경제적이거나 또는 실용적이지 않다.
한편, 용해형 툴로부테롤 및 결정형 툴로부테롤을 특정한 비율로 배합한 패치(일본특허 제2753800호 참조), 툴로부테롤을 점착제 중에서 재결정(再結晶)하여 제조된 패치(WO 97/14411 참조), 현탁되거나 또는 마이크로캡슐화된 툴로부테롤과 특정한 코폴리머로 이루어지고 그것들이 점착층에 배합된 패치, 또는 매트릭스층, 점착층 또는 저장층(reservoir layer)을 구축하여 적층화하는 것으로 제조된 패치(일본특허 제2633089호 참조) 등이 툴로부테롤의 작용시간을 지속시키는 경피흡수제로서 제안되어 있다.
하지만, 이들 패치에 있어서도, 그것들이 장기간 보존되는 경우에, 그것들은 온도와 같은 환경의 변화에 영향을 받기 쉽다. 예를 들어 여름철의 기온이 상승함에 따라, 패치 중의 결정과 현탁 또는 마이크로캡슐의 툴로부테롤이 용해되고, 이와는 반대로 겨울철의 기온저하에 따라, 용해된 툴로부테롤이 결정화하기 시작한다. 또한 적층형 제제의 경우에서도, 환경변화에 따라, 툴로부테롤 및 다른 성분과 같은 성분의 운동(이동)이 매트릭스적층과 저장층 사이에서 발생하고, 패치로부터의 툴로부테롤 방출패턴은 변화하고 툴로부테롤의 치료학적인 효과에 영향을 미칠 가능성이 있다.
또한, 동시에 이들 패치는 툴로부테롤의 현탁, 마이크로캡슐화와 매트릭스로의 안정적인 융합, 매트릭스 중에서의 툴로부테롤의 재결정화 조건, 또한 매트릭스 및 저장층의 구축, 적층화 등을 위한 복잡한 기술을 필요로 하는 등의 문제점이 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 툴로부테롤을 저농도로 함유하면서, 안정한 약물 방출 제어능을 가진 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 상기의 문제점을 감안해서 예의 연구를 한 결과, 고급지방산, 고무, 점착성 수지 및 연화제(plasticizer)를 적절히 조합한 점착층에다 툴로부테롤을 저농도로 함유하는 패치가 예상밖에도 치료학적으로 유효한 양의 약물-방출 및 약물-방출 패턴을 쉽게 제어하는 능력을 나타내고, 시간의 경과에 따른 변화가 적고, 더구나 조정가능한 점착성과 보형성과 같은 핵심적인 물리 특성을 갖고, 그것의 제조공정은 간단하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
발명을 실행하기 위한 최선의 형태
즉, 본 발명은 지지체상에 고무, 점착성 수지 및 연화제로 이루어진 점착층을 적층하는 것으로 제조된 툴로부테롤 함유 패치에 관한 것이고, 여기서 활성성분으로서 1 ~ 4중량%의 툴로부테롤 및 약물-방출 제어제로서 0.1 ~ 3중량%의 고급 지방산, 바람직하게는 C11~22 지방산, 특히 바람직하게는 C14~18 지방산은 상기 점착층에 함유된다.
본 발명은 또한 툴로부테롤 함유 패치에 관한 것이고, 여기서 5 ~ 35중량%의 고무, 20 ~ 70중량%의 점착성 수지, 및 5 ~ 60중량%의 연화제는 상기 점착층에 함유된다.
종래부터 제안되어 있는 툴로부테롤 함유 패치에서는 점착제의 구성에 높은극성 또는 반응성 기를 가진 아크릴계 점착제, 또는 점착층에서의 로신(rosin)과 같이 높은 극성을 가진 점착성 수지를 융합하는 것이 핵심적이라고 간주된다.
하지만, 본 발명에 따른 패치는 이들 물질을 필요로 하지 않을 뿐만 아니라, 오히려 점착층에서 이러한 물질을 융합하는 것이 툴로부테롤의 방출 패턴 및 시간경과에 따른 변화에서의 안정성에 큰 영향을 주는 것을 야기하기 때문에 바람직하지 않은 것으로 판명되었다.
이하, 본 발명의 패치 제제의 구성을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 제제에 활성성분으로 함유되는 툴로부테롤은 경피에서 흡수되고 기관지확장제로서의 효과를 나타내고, 상기 제제는 1 ~ 4중량%의 낮은 양에서의 툴로부테인을 함유하는 것으로 특성화된다. 배합량이 1중량%미만이면 치료효과를 발휘하기 위해서는 첩부면적이 크게 된다. 또한 4중량%초과하면 고농도ㆍ고함량으로 되어 약물의 방출을 제어하기 위해 다른 성분을 혼합하는 것이 필요하다. 그 결과로서, 패치로서의 심하게는 점착제로서의 핵심적인 물리 특성을 무너뜨릴 가능성까지 있다. 그러므로, 이들 양은 바람직하지 않다.
본 발명에 혼합되는 고급 지방산은 툴로부테롤의 방출 패턴을 안정하게 제어하는 작용을 갖고 약물-방출 제어제로 사용된다. 고급 지방산은 C11~22, 바람직하게는 C14~18 지방산을 포함하고, 구체적으로는 리놀산, 리놀렌산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산, 리시놀산 등을 들 수 있고, 특히 올레산과 스테아르산이 바람직하다.
그 배합량은 0.1 ~ 3중량%이고, 바람직하게는 0.2 ~ 2중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 ~ 1중량%이다. 배합량이 O.1중량% 미만이면, 툴로부테롤이 빠르게 방출되고, 그리고 3중량% 초과하면 약물-방출이 지나치게 제어되기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 제제에 혼합되는 고무는 점착제의 강도를 조절하는 작용을 갖는다. 상기 고무는 천연고무, 합성고무인 이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌ㆍ부타디엔 공중합체, 스티렌ㆍ이소프렌 공중합체를 포함하고, 품질 면에서 합성고무가 바람직하고, 스틸렌ㆍ이소프렌 공중합체가 특히 바람직하다.
배합량은 통상적으로 5 ~ 35중량%이고, 바람직하게는 10 ~ 30중량%, 특히 바람직하게는 15 ~ 25중량%이다. 배합량이 5중량% 미만이면 점착제의 강도가 불충분하게 되고, 또한 배합량이 35중량% 초과하면 강도가 지나치게 높아져 점착력이 낮아지게 된다.
본 발명의 제제에 혼합되는 점착제는 점착제의 점착력을 조절하는 기능을 갖고 있다. 예를 들어 석유계 수지, 폴리테르펜 수지, 폴리올레핀 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지 등을 포함하고, 석유계 수지 및 지환족 포화탄화수소 수지가 특히 바람직하다.
배합량은 통상 20 ~ 70중량%이고, 바람직하게는 30 ~ 60중량%, 특히 바람직하게는 40 ~ 55중량%이다. 배합량이 20중량%미만이면 점착제의 점착력이 충분하지 못하고, 배합량이 70중량%초과하면 점착력이 매우 높아지게 되어 바람직하지 않다.
본 발명의 제제에 혼합되는 연화제는 점착제의 점성을 조절하는 작용을 하고, 점착력, 강도, 감촉의 개선 등과 같은 핵심적인 물리 특성을 미세하게 조절하는 데에 쓰이는 것이다. 상기 연화제는 액상수지, 오일, 유동파라핀, 폴리부텐 등을 포함하고, 유동파라핀과 폴리부텐이 특히 바람직하다.
배합량은 함유된 고무와 점착제의 양에 따라 통상적으로 5 ~ 60중량%의 범위이다.
본 발명의 제제는 지지체 및 방출 라이너(release liner)와 함께 상기 구성요소를 가진 점착층을 피복하는 것으로 제조된다. 점착층의 중량은 20 ~ 200g/㎡, 바람직하게는 50 ~ 150g/㎡의 범위가 바람직하다. 중량이 20g/㎡ 미만인 경우에는 점착력이 너무 약하고, 200g/㎡ 초과하면 점착력이 지나치게 높아져 피부에 손상을 입힐 가능성이 있게 된다. 또한, 중량을 늘리는 것은 비용의 관점에서 바람직하지 않다.
지지체로는 통상 쓰이는 것으로서, 상기 점착제가 도포될 수 있는 것이면 되지만, 바람직한 지지체는 적용 중에 피부에 지나치게 원하지 않은 느낌을 주지 않고, 박리시에 점착제가 피부에 남아있지 않도록 충분히 보유될 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 지지체는 거기에 적층되는, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등의 폴리에스테르 필름, 폴리프로필렌 필름, 또는 종이, 포, 부직포 등과 같은 툴로부테롤을 흡수하지 않은 물질이다.
라이너는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등의 폴리에스테르 필름 또는 그것의 적층된 필름과 같이, 툴로부테롤을 흡수하지 않은 물질이 바람직하다. 상기 라이너를 제거할 경우에는 점착제에서 쉽게 벗겨질 수 있는 것이 바람직하고, 필요하다면, 실리콘수지와 같은 방출제가 라이너의 점착제 표면에 도포될 수 있다.
본 발명의 제제의 제조하는 데에 적합한 방법은 건조법이다. 예를 들어, 점착제의 구성요소를 유기 용매에 용해하고, 생성된 용액을 라이너의 한쪽 면에 균일하게 도포한다. 처리된 라이너를 건조시켜 유기 용매를 제거하고, 지지체를 접합시킨다. 이렇게 제조된 패치를 적절한 치수로 재단해서 포장용 봉지에 넣어 밀봉하는 것이다.
다른 제조수단으로는 핫 멜트(hot melt)법이 고려된다. 즉, 점착제의 구성요소를 약 100 ~ 120℃의 고온상태에서 용해ㆍ융합한 다음, 동일한 온도에서 라이너에 도포한다. 제제는 냉각되어 패치가 제조된다.
이 방법은 유기 용매를 사용하지 않는 이점은 있지만, 열부하가 너무 크므로 구성요소를 조금 변성시킨다. 그러므로, 핵심적인 물리 특성 및 툴로부테롤 방출 특성 등은 불안정하게 되고 고급 공정기술이 필요하게 된다. 그러므로, 이 방법은 실용화의 면에서 보아 이 방법을 제1수단으로 선택될 수 없다.
도 1은 실시예 1과 비교예 1의 패치를 적용한 경우의 툴로부테롤의 혈청 중 농도의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
도 2는 실시예 1과 비교예 2 및 비교예 3의 패치를 적용한 경우의 추출된 래트-피부에 대한 툴로부테롤의 투과성의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
도 3은 실시예 1, 비교예 1, 비교예 4 및 비교예 6의 패치를 적용한 경우의 추출된 래트-피부에 대한 툴로부테롤 투과성의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 도이다.
도 4는 실시예 4 및 비교예 5의 패치를 적용한 경우의 추출된 래트-피부에 대한 툴로부테롤 투과성의 시간경과에 따른 변화를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 구체적 실시예 및 시험예 등을 들어 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 2
올레산 0.5
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 20
지환족 포화탄화수소 수지(석유 수지) 48
폴리부텐 10
유동파라핀 19
디부틸히드록시톨루엔 0.5
점착제 중량 100 g/㎡
지지체 PET 10㎛
라이너 PET 75㎛(한쪽 면 방출 코팅(release coating)
상기 배합량에서, 툴로부테롤과 올레산을 적당량의 톨루엔에다 용해시켰다( 용액 A). 한편, 스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체, 지환족 포화탄화수소 수지, 폴리부텐, 유동파라핀, 디부틸히드록시톨루엔을 적당량의 톨루엔에 균일해질 때까지 혼합하였다(혼합액 B).
용액 A와 혼합액 B를 균일해질 때까지 교반하고, 상기 혼합액을 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 라이너의 방출처리면 상에 점착제 중량이 100g/㎡ 가 되도록 도포해서 건조시켰다. PET 지지체를 라이너의 점착제 면에 적층시키고, 생성물을 적절한 사이즈로 절단하여 포장용 봉투에 넣어 밀봉시켰다.
실시예 2
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 2.5
올레산 1
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 25
지환족 포화탄화수소 수지(석유 수지) 43
폴리부텐 8
유동파라핀 20
디부틸히드록시톨루엔 0.5
점착제 중량 125 g/㎡
지지체 PET 3.5㎛/종이(紙)
라이너 PET 75㎛(한쪽 면 방출 코팅)
상기 배합량으로 해서 실시예 1과 마찬가지 방법으로 패치를 만들었다.
실시예 3
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 2
올레인 0.7
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 18
지환족 포화탄화수소 수지(석유 수지) 50
폴리부텐 5
유동파라핀 23.8
디부틸히드록시톨루엔 0.5
점착제 중량 90 g/㎡
지지체 PET 3.5㎛/부직표
라이너 PET 75㎛(한쪽 면 방출 코팅)
상기 배합량으로 해서 실시예 1과 마찬가지 방법으로 패치를 만들었다.
실시예 4
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 3
올레인산 0.5
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 20
지환족 포화탄화수소 수지(석유 수지) 42
폴리부텐 10
유동파라핀 23.5
디부틸히드록시톨루엔 1.0
점착제 중량 80 g/㎡
지지체 PET 12㎛
라이너 PET 75㎛(한쪽 면 방출 코팅)
상기 배합량으로 해서 실시예 1과 마찬가지 방법으로 패치를 만들었다.
비교예 1
시판 중인 결정형 툴로부테롤 패치(상품명:호크나린테이프, 제조:일본국 호쿠리쿠(北陸)제약(주)), 툴로부테롤 농도:10중량%, 함량 2㎎/매, 치수 10㎠.
비교예 2
실시예 2에서, 올레산 1중량% 대신에 유동 파라핀 1중량%를 첨가하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 패치를 제조하였다.
비교예 3
실시예 2에서, 지환족 포화탄화수소 수지 43중량% 대신에 로진글리세린 에스테르 43중량%를 첨가하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 패치를 제조하였다.
비교예 4
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 5.5
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 56.8
디올레핀ㆍ올레핀 공중합체 37.7
점착제 중량 250 g/㎡
지지체 PET 25㎛
라이너 PET 75㎛(한쪽 면 방출 코팅)
상기 배합량으로 해서, 스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체와 디올레핀ㆍ올 레핀 공중합체를 150℃로 가열해서 교반하였다. 거기에 툴로부테롤을 첨가하고 교반하여 얻어진 혼합물을 1l0℃로 유지하면서 PET 라이너의 방출처리면 상과 PET 지지체 사이에 끼인 점착제가 250g/㎡의 두께가 되도록 일정한 압력으로 눌러 늘렸다. 얻어진 패치를 적절한 사이즈로 절단해서 포장용 봉지에 넣어 밀봉하였다.
본 제품은 일본특허 제2633089호의 실시예(시료 2a)의 방법으로 제조된 고농도ㆍ고함량 용해형 패치이다.
비교예 5
점착제 성분 점착층 5-1 배합량(중량%) 점착층 5-2 배합량(중량%)
툴로부테롤 1 5.5
스틸렌ㆍ이소푸렌ㆍ스틸렌 공중합체 61.3 56.8
디올레핀ㆍ올레핀 공중합체 37.7 37.7
점착제 중량 50 g/㎡ 200 g/㎡
지지체 PET 25㎛ (한쪽 면 방출 코팅) PET 25㎛ (한쪽 면 방출 코팅)
라이너 PET 75㎛ (한쪽 면 방출 코팅) PET 75㎛ (한쪽 면 방출 코팅)
상기의 배합으로 해서, 비교예 4의 방법으로 비교예 5의 점착층 5-1, 5-2를 만들었다. 점착층 5-1의 PET 지지체 및 점착층 5-2의 PET 지지체를 제거한 후, 각각의 점착제면을 접합시켜 적층형 툴로부테롤 제제를 만들었다. 얻어진 패치를 적절한 사이즈로 절단해서 포장용 봉지에 넣어 밀봉하였다.
본 제품은 일본특허 제2633089호의 방법으로 제조된 적층화 용해형 패치이다.
비교예 6
점착제 성분 배합량(중량%)
툴로부테롤 5
미리스트산이소프로필 40
스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체 38.5
폴리이소부틸렌 5.5
지환족 포화탄화수소 수지 11
점착제 중량 40 g/㎡
지지체 PET 25㎛
라이너 75㎛(한쪽 면 방출 코팅)
상기의 배합량으로 해서, 스틸렌ㆍ이소프렌ㆍ스틸렌 공중합체, 폴리이소부틸렌 및 지환족 포화탄화수소 수지를 적당량의 톨루엔에다 균일해질 때까지 혼합하였다. 이렇게 해서 혼합된 혼합액에 툴로부테롤과 미리스트산이소프로필을 가해 균일해질 때까지 혼합하고서, 얻어진 액을 PET 라이너의 방출처리면 상에다 점착제 중량이 40g/㎡가 되도록 도포해서 건조시킨 후, PET 지지체를 접합시켜 적절한 사이즈로 절단하여 포장용 봉투에 넣어 밀봉하였다.
본 제품은 일본특허 공개 A 11-228395의 실시예 8에 의하여 제조된 고농도 용해형 패치이다.
시험예 1
실시예 1에서 얻어진 패치(툴로부테롤 농도:2중량%, 치수:10㎠)와 비교예 1의 시판되는 패치를 각각 털을 제거한 실험용 래트(rat)의 등에 붙였다. 이렇게 첩부한 후, 2, 4, 8, 10, 24시간이 지난 다음 혈액을 채취해서 HPLC를 써서 혈청 중의 툴로부테롤 농도를 측정하였다. 실시예 1과 비교예 1의 패치를 적용한 경우의 툴로부테롤의 혈청 중 농도의 시간당 변화를 도 1에 나타내었다.
이 시험결과로부터, 실시예 1의 패치는 5배 농도의 툴로부테롤을 함유한 비교예 1의 시판되는 패치와 동일하게 툴로부테롤 농도추이를 나타내고 있어서, 본 발명의 패치가 저농도 용해형에서 툴로부테롤 방출을 제어할 수 있는 지속성 있는 패치임을 알 수 있었다.
또한, WO 97/14411의 개시에 따라서, 결정형 툴로부테롤 패치는 패치로부터의 약물방출성과 지속성을 안정화시키기 위하여, 툴로부테롤의 입경을 평균 2 ~ 20㎛내로 조정하는 것을 요구한다. 그러므로, 제법상 점착층에서 툴로부테롤의 입경을 조정하면서 결정화하기 위해, 온도와 기간(시간)을 조절하는 숙성과정(ageing process)이 필요하게 된다.
대조적으로, 실시예 1의 패치는 저농도 용해형 툴로부테롤 패치이고, 또한 그것의 결정을 함유하는 것 없이 방출제어능을 가진다. 그러므로, 이 패치를 제조하는 공정은 상기와 같은 복잡한 숙성과정을 필요로 하지 않고, 매우 간편한 제조방법으로 제조할 수 있음을 명백하다.
시험예 2
털을 제거한 래트의 복부의 피부를 적출해서 프란츠형 확산 셀(Frantz-diffusion cell)에 고정시켰다. 인산염-완충액을 저장액으로 하고 세포를 시험 중에 37℃에서 교반을 계속하였다.
실시예 1에서 얻은 패치, 비교예 2 및 비교예 3의 패치를 직경 13㎜의 원형(실시예 및 비교예의 툴로부테롤 농도, 함량:2중량%, 200㎍/㎠)으로 절단해서 적출한 피부에 붙인 후, 시간이 경과함에 따라 저장액을 소량 채취하여, HPLC를 이용해서 투과한 툴로부테롤의 양을 측정하였다(래트적출피부 약물투과시험).
실시예 1과 비교예 2, 비교예 3의 패치를 적용한 경우의 툴로부테롤 투과량 의 변화를 도 2에 나타내었다.
실시예 1: 툴로부테롤 농도: 2중량%, 함량: 200㎍/㎠
비교예 2 및 비교예 3: 툴로부테롤 농도: 2중량%, 함량: 200㎍/㎠
이 시험결과로부터, 실시예 1의 약물투과량은 시간의 경과에 따른 변화가 일정하였다. 한편, 고급 지방산을 함유하지 않은 비교예 2의 패치에서는 약물 투과량이 상승하고 후반의 지속성이 저하하는 경향을 나타내었다. 또한, 극성을 가진 로진 글리세린 에스테르를 함유한 비교예 3에서는, 약물 투과량이 크게 감소하였다.
시험예 3
보존온도차에 의한 약물-방출에서의 영향
보존 온도차에 의한 약물-방출에서의 영향을 확인하기 위하여, 실시예 1과 비교예 1, 비교예 4, 비교예 6의 패치를 각각 4℃ 및 40℃의 항온실에서 3주동안 보존한 후, 실온으로 조정하였다. 시험예 2와 동일한 방법으로, 래트적출 피부에서 약물투과시험을 실시하였다.
실시예 1과 비교예 1, 비교예 4 및 비교예 6의 패치를 적용한 경우의 툴로부테롤 투과량의 시간 경과에 따른 변화를 도 3에 나타내었다. 보존온도차에 의한 약물투과량의 비율을 표 1에 나타내었다.
실시예 1 : 툴로부테롤 농도: 2중량%, 함량: 200㎍/㎠
비교예 1 : 툴로부테롤 농도: 10중량%, 함량: 200㎍/㎠ (결정형 툴로부테롤 패치)
비교예 4 : 툴로부테롤 농도: 5.5중량%, 함량: 1375㎍/㎠(고농도ㆍ고함량 용 해형 툴로부테롤 패치)
비교예 6 : 툴로부테롤 농도: 5중량%, 함량: 200㎍/㎠(고농도 용해형 툴로부테롤 패치)
표 1
각 시험 예의 보존 온도차에 의한 약물 투과량 비율
시험예 실시예 1 비교예l 비교예 4 비교예 6
투과량 비 8 9%* 65% 162% 44%
*계산예 : {실시예 1(4℃)의 투과량(8시간)}/{실시예 1(40℃)의 투과량(8시간)} x 100
이 시험결과로부터, 실시예 1은 약물투과량이 안정되어 있어서 보존온도차의 영향을 받지 않는 패치임을 알 수 있었다.
한편, 비교예의 군(群)은 모두 보존온도차의 영향을 받기 쉬움을 알 수 있었다.
이 사실은 온도차의 영향으로 점착제 중의 결정과 용해부분의 비율이 변화하고, 또 약물농도가 높아지게 됨으로써, 점착제 중의 포화도가 변화하거나, 또는 약물이 점착제의 구성성분과 분리되기가 쉽게 됨으로써, 약물투과량이 크게 상하로 변동할 가능성이 있음이 시사하고 있다.
시험예 4
보존기간의 방출에의 영향
보존기간의 방출에의 영향을 조사하기 위하여, 실시예 4에서의 2종류의 패 치, 제조 12시간 후와 실온에서 2개월 보존한 패치 및 비교예 5에서의 2종류의 패치, 점착층 5-1과 5-2를 접합시킨 12시간 후와 실온에서 2개월 보존한 패치를 사용하여, 시험예 2와 동일한 방법으로 약물투과시험을 래트적출 피부에서 실시하였다. 비교예 5의 패치에 관해서는 약물농도가 낮은 5-1 쪽을 피부에 적용하였다.
실시예 4와 비교예 5의 적용에 따른 툴로부테롤 투과량의 시간 경과에 따른 변화를 도 4에 나타내었다.
실시예 4: 툴로부테롤 농도: 3중량%, 함량: 240㎍/㎠
비교예 5: (점착층 5-1) 툴로부테롤 농도: 1중량%, 함량: 50㎍/㎠ + (점착층 5-2) 툴로부테롤 농도: 5.5중량%, 함량: 1108㎍/㎠ (적층화 패치)
이 시험결과로부터, 실시예 4의 패치는 시간 경과에 따른 약물투과량이 일정한 패치임을 알게 되었다.
한편, 비교예 5의 패치는 시간 경과에 따른 투과량이 상승하였다. 약물농도가 높은 점착제라 하더라도, 약물농도가 낮은 층을 접합함으로써 약물투과량을 제어할 수 있지만, 장기적으로는 점착층 사이에서 약물이행(藥物移行)이 발생하고 약물의 농도가 장기간 동안 평균화됨으로써 약물방출 제어가 훼손된다고 간주되었다.
이상 설명한 본 발명의 패치는 점착층에다 툴로부테롤을 저농도로 용해하고서, 고급 지방산, 고무, 점착성 수지, 연화제를 적절한 비율로 조제함으로써 얻어지고, 툴로부테롤의 방출 패턴을 쉽게 제어할 수 있고, 방출 패턴의 시간 경과에 따른 안정성이 뛰어나도록 되어 있다.
더구나, 본 발명에 따라서, 점착성 및 보형성 등 패치의 핵심적인 물리 특성을 적정하게 조정할 수 있고 제조방법을 간편화할 수 있게 됨으로써, 종래의 공지된 툴로부테롤 패치에 비하여, 다음과 같은 특징과 이점을 갖게 된다.
(1) 툴로부테롤이 저농도임에도 불구하고, 충분한 툴로부테롤 방출량을 나타내어, 툴로부테롤 방출거동을 폭넓고 간편하게 제어할 수 있기 때문에, 치료목적에 대응한 효과를 최적화할 수가 있게 된다.
(2) 툴로부테롤 방출량 및 방출거동을 제어하면서도, 점착제로서의 기본물성을 조절할 수가 있게 됨으로써, 치료효과가 있도록 피부상태에 적합한 물성의 패치를 제공할 수가 있게 된다.
(3) 보관시에 환경변화에 의한 영향이 적어, 품질을 보다 장기간 안정적으로 유지할 수가 있게 된다.
(4) 제조방법이 매우 간편해서 실용화가 뛰어나다.

Claims (3)

  1. 지지체상에 고무, 점착성 수지 및 연화제로 이루어진 점착층을 적층하여 제조된 툴로부테롤 함유 패치로, 여기서 활성성분으로서 1 ~ 4중량%의 톨로부테롤, 및 약물-방출제어제로서 0.1 ~ 3중량%의 고급 지방산이 상기 점착층에 함유되어 있는 패치.
  2. 제1항에 있어서, 5 ~ 35중량%의 고무, 20 ~ 70중량%의 점착성 수지 및 5 ~ 60중량%의 연화제가 상기 점착층에 함유되어 있는 패치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고급 지방산은 C11-22 지방산인 패치.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925355B (zh) * 2008-01-28 2013-05-29 帝国制药株式会社 含芬太尼的外用贴剂
CN101590028B (zh) * 2009-04-16 2011-06-01 中国人民解放军第二军医大学 包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备方法
KR100973233B1 (ko) * 2010-01-25 2010-07-30 신신제약 주식회사 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수제제
EP2667861A4 (en) * 2011-01-26 2014-07-16 Csi Gmbh TRANSDERMAL PROLONGED RELEASE PATCHES ASSOCIATING A BETA-AGONIST AND ANTICHOLINERGIC AND METHODS OF USE
WO2012103015A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Csi Gmbh Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same
WO2015052288A1 (de) * 2013-10-10 2015-04-16 Roche Diagnostics Gmbh Trägersystem für ein körpergetragenes objekt und herstellungsverfahren
DE102017127433A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices
CN110433146B (zh) * 2018-05-03 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 一种妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂及其制备方法
WO2021024105A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Azista Industries Pvt Ltd Tulobuterol transdermal patch and it's process

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6310716A (ja) 1986-07-02 1988-01-18 Teijin Ltd β−刺激薬外用剤
JPH0785596B2 (ja) 1988-03-09 1995-09-13 三菱電機株式会社 遠隔監視制御システム
DE4002281A1 (de) 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
US5080469A (en) 1990-03-29 1992-01-14 Hughes Aircraft Company Optical limiter including optical convergence and absorbing body with inhomogeneous distribution of reverse saturable material
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
JP2753800B2 (ja) * 1994-04-14 1998-05-20 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
KR100381120B1 (ko) 1995-10-17 2003-08-30 닛토덴코 가부시키가이샤 경피흡수형튜로부테롤제제및그제조방법
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
JP4205778B2 (ja) * 1998-04-17 2009-01-07 久光製薬株式会社 貼付製剤
DE19950066A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut

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