TWI324523B - Percutaneous patch containing tulobuterol - Google Patents

Description

1324523 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有妥布托羅（tulobuterol)的經皮吸 收用貼劑。 【先前技術】 作爲補助妥布托羅經口劑所具有的缺點之藥劑，近年 來有多數妥布托羅的經皮吸收型藥劑被提案（參考特開平 Π-228395號公報、專利第2753800號說明書：特開平7-285854號公報、國際公開第97/14411號說明書及專利第 2633089號說明書：特開平5-194202號公報）。 將妥布托羅溶解於黏著劑之貼劑因有這無法得到有效 地維持血中濃度之必要持續性等缺點。 因此，已有嘗試使用提高妥布托羅濃度之手段、或增 加黏著層、或增加含量的手段。 例如，特開平1 1 · 2 2 8 3 9 5號公報中揭示，使用可充分 溶解妥布托羅的貼劑構成成分之高濃度溶解型妥布托羅貼 劑。 然而，如此貼劑於長期間保管時，因妥布托羅濃度高 ，故較易受到溫度等環境變化之影響，例如製造後既使有 著優良品質，經過一段時間後，黏著劑層上妥布托羅會被 析出，或因形成濃度差而使其釋出量與初期相異。 一般而言，貼劑上加入多量的該構成成分或其構成成 分以外的物質時，作爲貼劑所必須具備的黏著性·保形性 -5 - (2) (2)1324523 等基本物理性皆受到損害，且難安定下釋出藥物。 對於有關高含量型妥布托羅貼劑，若黏著劑重量過於 增加時’基本物理性質會惡化，使得貼付時有著不順感， 與衣服摩擦時會脫落。 又’高濃度、高含量溶解型妥布托羅貼劑中，無法避 免含於貼劑中的多量妥布托羅，此缺乏成分上的實用性。 另一方面’溶解型與結晶型妥布托羅以特定比率添加 之貼劑（參考專利第2 75 3 8 0 0號說明書）、妥布托羅於黏 者劑中再結晶之貼劑（參考國際公開第9.7/1441】號說明 書）、妥布托羅與特定的共聚物所成者，其中妥布托羅經 懸浮或微膠囊化後添加黏著層、或構成基體層 '黏著層、 貯藏層經層合所成之貼劑（參考專利第2633 089號說明書 )等’皆爲使妥布托羅的作用時間持續之經皮吸收藥劑。 然而’這些貼劑中’因長期間被保存時較容易受到溫 度等環境變化的影響，例如，夏天時的氣溫上昇會使貼劑 中產生結晶、懸浮或微膠囊部分妥布托羅之溶解，相反地 冬天時的氣溫下降會使溶解的妥布托羅產生析出問題。層 合型亦同樣地會因環境變化使得基體層合與貯藏層之間產 生妥布托羅或其他貼劑成分的移動，由貼劑的妥布托羅事 出動作會產生變化而可能影響到治療效果。 又’同時這些貼劑有著’妥布托羅的懸浮、微膠囊化 與對基體的安定性混合方法、基體中的妥布托羅再結晶條 件、以及基體、貯藏層的構成、層合化的複雜製造步驟等 成爲必要條件之問題。 -6- (3) (3)1324523 【發明內容】 本發明的目的爲提供一種含有低濃度的妥布托羅，且 具有安定性釋出控制能之貼劑。 本發明者等有鑑於上述問題點，進行詳細硏究結果， 適當組合商級脂肪酸、橡膠、賦予黏著樹脂以及軟化劑所 成之黏者層上’添加低濃度的妥布托羅時，意外地發現可 持續地釋出治療上有效量’且釋出動作可容易控制，經時 性變化較爲少’且黏著性 '保形性等作爲貼劑的基本物理 性質可到達最適情況’且製造方法已簡化，而完成本發明 實施發明的最佳型態 即’本發明係關於一種含有妥布托羅（tulobuterol) 的貼劑，其爲支持體上由橡膠、賦予黏著的樹脂及軟化劑 所成之黏著劑層經層合所成之貼劑，其特徵爲該黏著劑層. 含有以1〜4重量％的妥布托羅作爲有效成分，而以〇1〜 3重量％的高級脂肪酸’較佳爲碳數11〜22的高級脂肪 酸、特佳爲碳數]4〜18的高級脂肪酸作爲釋出控制劑者 〇 本發明又關於一種含有妥布托羅的貼劑，其中含有5 〜35重量％的黏著劑層之橡膠、2〇〜7〇重量％的賦予黏 著之樹脂、以及5〜60重量％的軟化劑。 過去被提案的妥布托羅中，黏著劑的構成中，必須使 (4) (4)1324523 用到極性高的官能基或具有反應基的丙烯系黏著劑、極性 局的賦予黏著的樹脂，例如松香系樹脂等物質。然而，有 關本發明的貼劑中，不僅不需這些物質，且發現這些物質 成爲妥布托羅的釋出動作、經時性的安定性產生大變化之 要因’故未添加這些較爲佳。 以下爲本發明藥劑的構成之具體說明。 作爲本發明藥劑的有效成分所添加的妥布托羅爲，可 經皮吸收後發揮氣管擴張之治療效果者，其添加量爲i〜 4重里％的低濃度爲特徵。添加量若不足1重量％時，無 法發揮治療效果故貼面積變大，且若超過4重量％時，因 成爲高濃度、高含量，故爲控制藥物的釋出，必須添加其 他成分，有可能損害到作爲貼劑的基本物理性質。 本發明藥劑中所添加的高級脂肪酸爲可發揮安定地控 制妥布托羅的釋出動作，而作爲釋出控制劑使用。作爲高 級脂肪酸可使用碳數1〜2 2，較佳爲1 4〜1 8的高級脂肪 酸’具體而言爲亞油酸' 亞麻酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸 、月桂酸、肉豆蔻酸 '異硬脂酸、蓖麻醇酸等，特別爲油 酸' 硬脂酸爲佳。 其添加量爲0.1〜3重量％、較佳爲0.2〜2重量％、 較佳爲0.3〜1重量％。添加量若不足0.1重量％時，妥 布托羅會快速地被釋出，又若超過3重量％時，釋出過度 被抑制而不佳。 本發明藥劑中所添加的橡膠爲可調整黏著劑強度者。 可選自天然橡膠、或合成異戊二醇烯橡膠、苯乙烯丁二烯 -8- (5) (5)1324523 橡膠、苯乙烯·丁二醇嵌段共聚物、共聚物，但由品質面 來看以合成橡膠爲佳，特別爲以苯乙稀·異戊二烧爲佳。 該添加量一般爲5〜35重量％，較佳爲1〇〜30重量 %，特佳爲15〜25重量％。添加量若不足5%時，黏著 劑的強度並不充分，又若超過35重量％時，強度過高使 黏著力降低。 添加於本發明的賦予黏著之樹脂爲調整黏著劑的黏著 力者。例如可舉出石油系樹脂、多萜烯系樹脂、聚烯烴系 樹脂、脂環族飽和烴樹脂等，特別以石油系樹脂、脂環式 飽和烴樹脂爲佳。 其添加量一般爲20〜70重量％，較佳爲30〜60重量 %，特佳爲40〜55重量％。添加量若不足20重量％時， 黏著力不充分，若超過70重量％時黏著力過度而不佳。 添加於本發明藥劑的軟化劑，可調節黏著劑的黏度， 係爲使用於黏著力、強度、以及觸感的改善等基本物理性 質的微調整上者。可舉出液狀橡膠、液狀樹脂、油、流動 石蠟、聚丁烯等，特別以流動石蠟、聚丁烯爲佳。 其添加量可配合橡膠、賦予黏著的樹脂，一般爲5〜 60重量％的範圍。 本發明藥劑爲，將上述構成的黏著劑層以支持體與剝 離襯墊被覆後製造出，但黏著劑層的重量爲20〜200g/m2 ，較佳爲50〜150g/m2的範圍爲佳。重量若不足20 g/m2 時’黏著力會非常弱，若超過200 g/m2時，黏著力過高 而可能損傷到皮膚。又，若增加其重量於成本面來看亦不 -9- (6) (6)1324523 佳。 作爲支持體爲一般使用者，僅可塗佈上述黏著記者即 可，貼付時可望不會對皮膚產生不舒服感，剝離時，可望 黏著劑不會殘留於皮膚上。又，以不吸附妥布托羅的物質 爲佳，可選自聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)等聚醋系薄 膜、聚丙烯系薄膜、這些與紙 '布、不織布等貼合所成者 〇 且，作爲襯墊以不吸附妥布托羅的物質爲佳，可選自 聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET )等聚酯系薄膜、或以這些 爲底的層合物。又，除去襯墊時，由黏著劑容易剝離，且 因應情況，於黏著面上塗佈矽樹脂等剝離劑亦可。 本發明藥劑的製造方法適用於溶劑乾燥法。例如將黏 著劑的構成成分溶解於有機溶劑，均勻塗佈於襯墊單面上 。其次，乾燥塗佈物後進行有機溶劑的除去，貼合支持體 後，剪裁成適當尺寸後密封於包裝袋中。 作爲其他製造方法，可考慮使用熱熔法。即，將黏著 劑的構成成分於約100〜2 00°c的高溫狀態下溶解、混煉 ，再於高溫下塗佈後冷卻即完成者。 然而，該方法爲具有不需要有機溶劑之優點，熱負荷 非常大，構成成分有稍微變性，無法安定基本物理性質以 及妥布托羅的釋出作用等品質。且，作業上極爲高度之製 造步驟管理成爲必要性。由簡便化、實用化製造方法之層 面來看，這些方法無法被選擇爲第一手段。 (7) (7)1324523 【實施方式】 實施例 以下舉出實施例、試驗例等對本發明作說明，但本發 明並不限定於這些實施例。 實施例1 黏著劑成分 添加量（重量％) 妥布托羅 2 油酸 0.5 苯乙烯•異戊二烯·苯乙烯共 20 聚物 脂環族飽和烴樹脂（石油樹脂） 48 聚丁烯 1 0 流動石幢 19 二丁基羥基甲苯 0.5 黏著劑重量 ]0 0 g/m2 支持體 PET 1 0 μιη 襯墊 PET 75μηι(單面剝離處理） 上述添加量中，溶解適量的妥布托羅與油酸於甲苯之 (溶解液A)。另外將適量的甲苯•異戊二稀•甲苯共聚 物、脂環族飽和烴樹脂、聚丁烯、流動石繼、二丁基經基 甲苯溶解於甲苯中混合均勻之（溶解液B) ° 將溶解液A與混合液B攪拌至均勻所得之溶液’塗 -11 - (8) 1324523 佈於聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)襯墊之剝離處理面上 至黏著劑重量爲100g/m2後乾燥，黏著劑面上貼合pET支 持體’剪裁至適當尺寸後密封於包裝袋中。 實施例2 ---------- _^3劑成分 添加量（重量％) 妥布托羅 2.5 油酸 1 苯乙烯·異戊二烯.苯乙烯共 25 聚物 脂環族飽和烴樹脂（石油樹脂） 43 聚丁烯 8 流動石蠟 20 二丁基羥基甲苯 0.5 黏著劑重量 1 25 a/m2 支持體 PET 3·5μιη/紙 襯墊 PET 75 μιη(單面剝離處理） 以上述的添加量依據與實施例1相同方法製造出。

-12- 1324523 Ο)

實施例3 ===»= 黏著劑成分 添加量（重量％) 妥布托羅 2 硬脂酸 0.7 苯乙稀·異戊二燃·苯乙糖共 18 聚物 脂環族飽和烴樹脂（石油樹脂） 50 聚丁烯 5 流動石蠟 23.8 二丁基羥基甲苯 0.5 黏著劑重量 90g/m2 支持體 PET 3 .5μηι/不織布 襯墊 PET 75μιη(單面剝離處理） 以上述的添加量依據與實施例1相同方法製造出。

-13- (10) 1324523 實施例4 黏著劑成分 添加量（重量％) 妥布托羅 3 油酸 0.5 苯乙烯·異戊二烯•苯乙烯共 20 聚物 脂環族飽和烴樹脂（石油樹脂） 42 聚丁烯 10 流動石蠟 23.5 二丁基羥基甲苯 1.0 黏著劑重量 80e/m2 支持體 PET 1 2μηι _ΆΜ_ PET 75μηι(單面剝離處理） 以上述的添加量依據與實施例1相同方法製造出。 比較例1 φ 可購得的結晶型妥布托羅貼劑（商品名： hokunalintape，北陸製藥（股））製造’妥布托羅濃度爲 10重量％，含量爲2mg/片，尺寸10 cm 2。 比較例2 實施例2爲，添加]重量％的流動石墙取代^重且^ 的油酸，製成妥布托羅貼劑。與實施例】相同士 ^ 1 J万法製造。 -14 - (11) 1324523 比較例3 實施例2爲’添加43重量％的松香甘油醋取代43重 量％的脂環族飽和烴樹脂之妥布托羅貼劑。與實施例"目 比較例4 — ,_-_ —黏著劑成分 __ --塗加量（重量。/n) ___曼方托羅__ ——— 5_5 苯乙烯•異戊二烯.苯乙烯共 ----------~~_ 56.8 ___聚物__ 二烯烴•烯烴共聚物 37.7 黏著劑重暈 250g/m2 支持體 PET 25μΐΏ ____襯墊 PET 75μηι(單面剝離處理） 以上述的添加量將甲苯•異戊二烯·甲苯共聚物與二 稀烴·烯烴共聚物於1 50°C下加熱攪拌。加入妥布托羅攪 拌所得之混合物保持於110 °C下進行定壓延展至PET襯墊 之剝離處理面上與PET支持體之間所夾的黏著劑成爲 2 5 Og/m2 »所得之貼劑切成適當尺寸後，密封於包裝袋中 〇 本品爲依據專利第2633089號說明書的實施例（試料 2a)之方法所製作的高濃度且高含量溶解型貼劑。 -15- (12) 1324523 比較例5 黏著劑成分 黏著劑層5-1 黏著劑層5-2 添加量(重量％) 添加量(重量％) 妥布托羅 1 5.5 苯乙烯·異戊二烯·苯乙烯共 61.3 56.8 聚物 二烯烴•烯烴共聚物 37.7 37.7 黏著劑重量 50g/m2 200g/m2 支持體 ΡΕΤ25μη1(單面剝離處理） PET2Vm(單面剝離處理） 襯墊 ΡΕΤ 75μηι(單面剝離處理） ΡΕΤ 75μηι(單面剝離處理）

由上述添加量，依據比較例4的方法製造出比較例5 的黏著劑層5-1、2。除去黏著劑層5_1的PET支持體， 及黏著劑層5-2的PET支持體，貼合各黏著劑面製造出層 合型妥布托羅貼劑。所得之貼劑切成適當尺寸，密封於包 裝袋中。 本品爲依據專利第263 3 089號說明書所製造的層合化 溶解型貼劑。 -16- (13) 1324523 比較例6 “丨曜·1 “ ^ 1 ^ - - 黏著劑成分 ——-—~ 添加量（重量％) I 妥布托羅 _5___ 肉豆蔻酸異丙酯 40 苯乙烯•異戊二烯.苯乙烯共 --------_______ 38.5 聚物 聚異丁烯 5.5 脂環族飽和烴樹脂 — 11 黏著劑重量 _ ---_ 4 Og/m 2 支持體 —-- PET 2 5μηι 襯墊 PET 75μηι(單面剝離處理）

由上述添加量，混合適量的甲苯•異戊二烯·甲苯共 聚物與聚異丁烯與脂環族飽和烴樹脂於甲苯中至均勻。混 合液中加入妥布托羅與肉豆蔻酸異丙酯後混合至均勻，所 得之溶液塗佈於PET襯墊的剝離處理面上至黏著劑重量 爲4 Og/m2後乾燥，貼合PET支持體後切成適當尺寸，密 封於包裝袋中。 本品爲依據特開平11-228395號公報的實施例8方法 所製造的高濃度溶解型貼劑。 試驗例] 將貫施例1所得之貼劑（妥布托羅濃度：2重量％， 尺寸：]0 cm -)與比較例]的商品貼劑貼於除毛的老鼠背 -17- (14) (14)1324523 部。貼付後經2、4、8、1 Ο、2 4小時後採血，使用η P L C 測定血淸中的妥布托羅濃度。使用於實施例1與比較例1 的貼劑之妥布托羅的血淸中濃度如第]圖所示。 由該試驗結果得知，實施例1的貼劑與含有5倍濃度 的妥布托羅之比較例1的商品貼劑具有相同的妥布托羅濃 度’故本發明的貼劑爲具有低濃度溶解型下持續性地控制 妥布托羅釋出之貼劑。 又’國際公開第97/1 44 1 1號的說明書係關於結晶型 妥布托羅貼劑，其爲安定化藥物釋出性與持續性之貼劑， 故妥布托羅的粒徑被要求爲平均2〜20//m內。因此，製 造方法中’必須於黏著劑層上邊調整妥布托羅粒徑邊進形 結晶化，且進行控制溫度及時間之熟成過程。 然而’實施例1的貼劑係爲妥布托羅低濃度溶解型， 且具有不受結晶影響的釋出控制能，故不需如上述的複雜 熟成過程，可由非常簡便的製造方法製造出。 試驗例2 由除毛的老鼠腹部皮膚上取出Franz型擴散細胞。將 磷酸緩衝液作爲貯藏液，試驗其間保持3 7 t，繼續攪拌 〇 將由實施例1所得之貼劑與比較例2、比較例3的製 劑切成圓形（實施例、比較例的妥布托羅濃度、含量：2 重量 ％ ' 200 // g/cm2 )， 貼付於摘出皮膚後，經時性地採集少量的貯藏液，使 -18- (15) (15)1324523 用HP LC測定出透過的妥布托羅量（老鼠摘出皮膚的藥物 透過試驗）。 使用實施例1與比較例2、比較例3的貼劑的妥布托 羅透過量如第2圖所示。 實施例1:妥布托羅濃度爲2重量％，含量爲200 U g / c m2 比較例2與比較例3 :妥布托羅濃度爲2重量％，含量 爲 2 00 M g/cm2 由該試驗結果得知’實施例]藥物透過量爲一定量增 加。另一方面，未添加高級脂肪酸的比較例2中，藥物透 過量提高，於後半部的持續性則有下降的傾向。添加具有 極性的松香甘油酯之比較例3的藥物透過量大大減少。 試驗例3 保存溫度對於釋出的影響 欲檢討保存溫度對於釋出的影響，將實施例1與比較 例1、比較例4、及比較例6於4 °C及4 0 °C的恆溫室中保 存3週後，回到室溫，與試驗例2相同方法，實施老鼠摘 出皮膚的藥物透過試驗。 使用於實施例1與比較例〗、比較例4及比較例6的 貼劑之妥布托羅透過量推移如第3圖所示。該藉由保存溫 度差的藥物透過量比如表1所示。 實施例I:妥布托羅血淸濃度爲2重量％，含量爲 200 # g/cm2 (16) 1324523 比較例1:妥布托羅血淸濃度爲10重量％,含量爲 2 00 # g/cm2 (結晶型妥布托羅貼劑） 比較例4:妥布托羅血淸濃度爲5.5重量％ ,含量爲 13 75 # g/cm2 (高濃度、高含量溶解型妥布托羅貼劑） 比較例6:妥布托羅血淸濃度爲5重量％，含量爲 2 00以g/cm2 (高濃度溶解型妥布托羅貼劑） 表1 各試驗例的保存溫度差下之藥物透過量比 試驗例 |實施例1 比較例1 比較例4 比較例6 透過量比 [8 9 % * 65% 162% 44% *計算例：·{實施例1(4°C)的透過量(8小時)}/{實施例1(4〇°〇的透過量(8小時)}χΐ〇〇 由該試驗結果得知，實施例1的貼劑爲藥物透過量爲 安定’且較少受到保存溫度差的影響之貼劑。 另一方面’比較例群爲較易受到任一保存溫度差的影 響。此表示藉由溫度差的影響，黏著劑中的結晶與溶解部 分的比產生變化’又，因藥物濃度的提高，黏著劑中的飽 和度產生變化，或藥物較易與其他黏著劑的構成成分分離 ，使得藥物透過量上下變動變大。 試驗例4 保存其間對釋出的影響 欲檢討保存其間對釋出的影響，使用實施例4所製造 -20- (17) (17)1324523 後1 2小時與於室溫下經2個月保存者、及比較例5中貼 合黏著劑層與5-2後12小時與室溫下保存2個月者 ’藉由試驗例2的相同方法，進行老鼠摘出皮膚的藥物透 過試驗。且將比較例5爲藥物濃度低的5 -1側貼付於皮膚 上。 使用於實施例4與比較例5的妥布托羅透過量的推移 如第4圖所示。 實施例4:妥布托羅血淸濃度爲3重量％，含量爲 240 β g/cm2 比較例5 :(黏著劑層5 - 1 )妥布托羅血淸濃度爲' j 重量％ ’含量爲5〇Vg/cm2+ (黏著劑層5-2)妥布托羅 血淸濃度爲5.5重量％，含量爲l〗08//g/cm2 (層合化貼 劑） 由此試驗結果得知，實施例4的貼劑係爲經時性下藥 物透過量變化較少之貼劑。 另一方面’比較例5的貼劑爲經時性下透過量成上昇 變化。既使爲藥物濃度高的黏著劑，因與藥物濃度較低層 貼合’可抑制藥物透過量’但由長期性來看，黏著劑層間 上產生藥物移動的濃度平均化時可能會影響到藥物釋出的 控制。 產業上可利用性 本發明爲黏著劑層上溶解低濃度的妥布托羅，適量比 率的局級脂肪酸、橡膠、賦予黏著的樹脂、軟化劑所調製 -21 - (18) (18)1324523 之可容易控制妥布托羅釋出作用，且釋出方式可經時性下 安定者。且可調製出優良黏著性、保形性等作爲貼劑的基 本物質性質，藉由簡便的製造方法製造出與過去公知的妥 布托羅貼劑相比下具有以下優點爲特徵的貼劑。 (I)既使爲低濃度的妥布托羅，但可顯示充分的妥 布托羅釋出量，可簡單地控制範圍廣的妥布托羅釋出作用 ，配合治療目的而達到最佳效果。 (2 )可控制妥布托羅釋出量、釋出作用下，可調節 作爲黏著劑的基本物質性質，提供一種具有治療效果且適 用於皮膚狀態之物理性質的貼劑。 (3 )保存時，較少受到環境變化的影響，可保持品 質的長期安定性。 (4)製造方法非常簡便且爲實用化上非常優良β 【圖式簡單說明】 第1圖表示實施例丨與比較例1中，妥布托羅血淸中 濃度推移圖。 第2圖表示實施例]與比較例2中，妥布托羅之老鼠 採集皮膚之透過量推移圖。 第3圖表示實施例1與比較例1、比較例4及比較例 6中’老鼠採集皮膚之妥布托羅透過量推移圖》 第4圖表不實施例4與比較例5中，老鼠採集皮膚之 $布托羅透過量推移圖。 -22-

Claims (1)

1324523 拾、申諝專利範圍 _ 1·—種含有妥布托羅（tulobuterol)之貼劑，其係 支持體上由橡膠、賦予黏著的樹脂及軟化劑所成之黏著劑 層經層合所成之貼劑，其特徵爲該黏著劑層中含有1〜4 重量％的妥布托羅作爲有效成分，而含有0.1〜3重量％ 的高級脂肪酸作爲釋出控制劑者。 2. 如申請專利範圍第1項之含有妥布托羅之貼劑， 其中含有5〜35重量％的黏著劑層之橡膠、20〜70重量 %的賦予黏著之樹脂、以及5〜60重量％的軟化劑。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之含有妥布托羅 的貼劑，其中高級脂肪酸爲碳數1〗〜2 2之高級脂肪酸。 -23-