CN1697652A - 包含妥洛特罗的贴剂 - Google Patents
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Abstract
一种粘合性贴剂，其包含基材和在其上叠放的压敏粘合剂层，所述压敏粘合剂层包含橡胶、增粘剂树脂和软化剂，其中所述压敏粘合剂层包含作为活性成分的、浓度低至1到4重量％的、溶解状态的妥洛特罗，并且还包含作为释放控制剂的、用量为0.1到3重量％的高级脂肪酸。所述粘合性贴剂包含低浓度的妥洛特罗，并且具有稳定地控制所述释放的能力。
Description
技术领域
本发明涉及可经皮肤吸收类型的包含妥洛特罗(turobuterol)的贴剂。
背景技术
近来已经提出了各种包含妥洛特罗的可经皮肤吸收类型的制剂，作为弥补包含妥洛特罗的口腔制剂的不足的制剂(参考日本专利出版物A 11-228395，日本专利号2753800(日本专利出版物A 7-285854)，WO 97/14411和日本专利号2633089(日本专利出版物A 5-194202))。
通过将妥洛特罗溶解到粘合剂中制备的贴剂的一个缺点是，没有获得维持其有效的血清浓度所必需的持续时间。
因此，已经试验了通过将粘合剂层增稠来提高妥洛特罗浓度或者包含大量的妥洛特罗的技术。
例如，在日本专利出版物A11-228395中提出了妥洛特罗-贴剂，其具有完全溶解妥洛特罗的结构。然而，当这类贴剂由于高浓度的妥洛特罗而被保留长时间时，制剂倾向于受到环境例如温度等等的变化的影响。例如，即使在刚刚制备后制剂具有优良的质量，随着时间的推移，药物-释放形式可能将与较早时候的不同，因为妥洛特罗在粘合剂层中结晶或者发生浓度变化。
通常，当大量的必要或者非必要成分被包含在贴剂中时，基本的物理性能，例如粘着性和形状保持性将被破坏并且不可能稳定地释放药物。
就包含大量妥洛特罗的贴剂而论，当粘合剂的量过高时，基本的物理性能变差，并且在贴剂施用期间，给患者带来不舒服的感觉，并且还可能由于与衣服摩擦而将其掉出。
此外，就其中妥洛特罗以较高的浓度大量溶解的贴剂而论，其不能帮助包容大量的妥洛特罗，因此既不经济也不实用。
另一方面，为了获得长效的妥洛特罗制剂，作为可经皮肤吸收类型的贴剂，提出了以下类型的贴剂：其中以特定的比率包容可溶类型的妥洛特罗和结晶类型的妥洛特罗两者的贴剂(参考日本专利号2753800)，通过在粘合剂中使妥洛特罗再结晶制备的贴剂(参考WO97/14411)，由妥洛特罗和特定的共聚物组成的贴剂，其中妥洛特罗被悬浮或者微胶囊化并且它们被引入粘合剂层，或者通过形成基质层、粘合剂层或者贮藏层和将这些层层合而制备的贴剂(参考日本专利号2633089)。
然而，就这些贴剂而论，当它们被保留长时间时，它们倾向于受到环境例如温度等等的变化的影响。例如，由于在夏季温度上升，包容在贴剂中的晶体、悬浮体或者微胶囊中的妥洛特罗溶解，相反地由于在冬季温度降低，溶解的妥洛特罗开始结晶。同样，在层合类型制剂情况下，由于环境的变化，成分例如妥洛特罗和其它成分在基质层合层和贮藏层之间发生运动(转移)，因此妥洛特罗从贴剂释放的形式被改变，并且可能对妥洛特罗的治疗效果产生影响。
此外，这些贴剂需要复杂的技术，以便悬浮妥洛特罗，将其微胶囊化并且将其稳定地共混到基质中，并且要求选择其在基质中的重结晶条件，基质和贮藏层的结构，层合方法等等。这些是有问题的。
发明内容
本发明的目的是提供一种贴剂，其中包含较低浓度的妥洛特罗，但是所述贴剂具有稳定的药物-释放的可控制性。
本发明人对上述问题进行了广泛的研究，结果发现，通过以较低的浓度将要洛特罗包含在粘合剂层中而制备的贴剂，所述粘合剂层通过适当地混合高级脂肪酸、橡胶、粘合树脂和增塑剂来制备，出人意料地显示：治疗有效量的药物-释放和易于控制药物-释放形式的能力几乎不受时间的影响，并且具有必要的物理性能，例如粘合性和形状保持力，这些物理性能是可调节的，并且其制备方法是简单的。因此完成了本发明。
附图说明
图1显示了在应用实施例1和对比实施例1的贴剂情况下，妥洛特罗-血清浓度随时间的变化。
图2显示了在应用实施例1、对比实施例2和对比实施例3的贴剂情况下，在提取的鼠皮上妥洛特罗-渗透量随时间的变化。
图3显示了在应用实施例1、对比实施例1、对比实施例4和对比实施例6的贴剂情况下，在提取的鼠皮上妥洛特罗-渗透量随时间的变化。
图4显示了在应用实施例4和对比实施例5的贴剂情况下，在提取的鼠皮上妥洛特罗-渗透量随时间的变化。
实施本发明的最佳方式
即，本发明涉及包含妥洛特罗的贴剂，所述贴剂通过将由橡胶、粘合树脂和增塑剂组成的粘合剂层层合在背材上来制备，其中在所述粘合剂层中包含作为活性成分的1到4w/w％的妥洛特罗，和作为药物-释放控制剂的0.1到3w/w％的高级脂肪酸、优选C11-22脂肪酸、特别优选C14-18脂肪酸。
本发明还涉及包含妥洛特罗的贴剂，其中在上述粘合剂层中包含5到35w/w％的橡胶、20到70w/w％的粘合树脂和5到60w/w％的增塑剂。
就传统上已经提出的包含妥洛特罗的贴剂而论，一直认为必需将具有大的极性或者反应性基团的丙烯酸类粘合剂、或者具有大的极性的粘合树脂、例如松香在粘合剂层中共混。
然而，本发明所涉及的贴剂不需要这类物质，并且发现，在粘合剂层中共混这类物质不是相当优选的，因为这类物质对妥洛特罗的释放形式和稳定性随时间的变化产生大的影响。
以下举例说明本发明的贴剂制剂的构造。
作为活性成分包含在本发明制剂中的妥洛特罗经皮肤被吸收，并且具有支气管扩张药的效果，并且所述制剂的特征是包含1-4w/w％的小的量的妥洛特罗。当所述量低于1％时，必须扩大施用面积，以产生治疗效果。当所述量超过4w/w％时，必须混合其它成分以控制药物-释放，因为药物浓度变高并且包含的药物量大。因此有可能破坏贴剂所需要的必要的物理性能。因此，这些量不是优选的。
在本发明制剂中混合的高级脂肪酸具有稳定地控制妥洛特罗的释放形式的活性，并且被用作药物-释放控制剂。高级脂肪酸包括C11-22、优选C14-18脂肪酸，例如亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、异硬脂酸、蓖麻油酸等等，特别优选油酸和硬脂酸。
所述量是0.1-3w/w％、优选0.2-2w/w％、更优选0.3-1w/w％。当所述量低于0.1w/w％时，妥洛特罗被迅速地释放，而当所述量超过3w/w％时，药物-释放被过度控制。因此这些量不是优选的。
在本发明制剂中混合的橡胶具有控制粘合剂的强度的能力。橡胶包括天然橡胶、合成橡胶，例如异戊二烯橡胶、丁苯橡胶、苯乙烯·丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯·异戊二烯嵌段共聚物，从质量角度讲，优选合成橡胶，特别优选苯乙烯·异戊二烯嵌段共聚物。
所述量通常是5-35w/w％、优选10-30w/w％、特别优选15-25w/w％。当所述量低于5w/w％时，粘合剂的强度不足，而当所述量超过35w/w％时，强度变得过高，并且粘着能力降低。
在本发明制剂中混合的粘合试剂具有控制粘合剂的粘合强度的能力。所述粘合试剂包括石油树脂、聚萜烯树脂、聚烯烃树脂、饱和脂环烃树脂等等，特别优选石油树脂，和饱和的脂环烃树脂。
所述量通常是20-70w/w％、优选30-60w/w％、特别优选40-55w/w％。当所述量低于20％时，粘合试剂的粘合性不足，而当所述量超过70w/w％时，粘着能力变得过高。因此，这些量不是优选的。
在本发明制剂中混合的增塑剂具有控制粘合剂的粘度的能力，并且被用来精细地控制必要的物理性能，例如粘着能力、强度和敏感性的改进。增塑剂包括液态树脂、油、液体石蜡、聚丁烯等等，特别优选液体石蜡和聚丁烯。
根据包含的橡胶和粘合试剂的量，所述量通常是5-60w/w％。
本发明的制剂通过用背材和剥离衬层两者包裹具有上述组分的粘合剂层来制备。粘合剂层的重量是20-200g/m2，优选50-150g/m2。当所述重量低于20g/m2时，粘着能力变得非常弱，而当所述重量超过200g/m2时，粘着能力变得过分地强，因此有可能伤害被覆盖的皮肤。此外，从经济的角度讲，没有任何目的地提高重量不是优选的。
所述背材不受限制，只要其是通常使用的，并且在其上可以涂布粘合剂。然而，优选的背材是这样的材料，其在施用期间不对皮肤产生过分的不希望的感觉，并且在剥离时完全将粘合剂保留，而不使粘合剂遗留在皮肤上。此外，优选的背材是这样的材料，其不吸收妥洛特罗，例如聚酯薄膜，如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚丙烯薄膜，以及纸，在其上层合有织物或者无纺织物。
衬层优选是不吸收妥洛特罗的那种，例如聚酯薄膜，如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等等，或者其复合薄膜。当其被剥离时，衬层优选易于从粘合剂上剥离。如有必要，剥离剂例如硅树酯可以被涂布到衬层的粘合剂表面。
制备本发明制剂的适合的方法是干法。例如，将粘合剂的组分溶于有机溶剂中，将得到的溶液均匀地涂布到衬层的一侧。将处理的衬层干燥，以除去溶剂，并且粘着在背材上。将如此制备的贴剂切成适合的尺寸，以便包装在密封包装中。
作为另一种方法，考虑了热熔方法。即，将粘合剂的成份共混并且在大约100～200℃下熔化，然后在同样的温度下涂布到衬层上。将制剂冷却，从而制备了贴剂。
从不使用有机溶剂的角度讲，该方法具有优点，但是当加热负荷非常大时，组分在某种程度上被变性。因此，必要的物理性能和妥洛特罗的释放形式等等变得不稳定，并且制备该制剂需要高加工技术。因此，从实用角度讲，该方法不能作为第一方案被选用。
实施例
本发明通过说明实施例和测试实施例来解释，但是本发明不受这些实施例限制。
实施例1
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 2 |
| 油酸 | 0.5 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 20 |
| 饱和脂环烃(石油树脂) | 48 |
| 聚丁烯 | 10 |
| 液体石蜡 | 19 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.5 |
| 粘合剂的重量 | 100g/m2 |
| 背材 | PET 10μm |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，将妥洛特罗和油酸溶于适合量的甲苯中(溶液A)。另一方面，将苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物、饱和脂环烃树脂、聚丁烯、液体石蜡和二丁基羟基甲苯与适合量的甲苯混合，直到均匀(混合物B)。
将溶液A和混合物B搅拌，直到均匀，然后将混合物以100g/m2的量涂布到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬层的剥离涂覆表面上，并且干燥。将PET背材层合在衬层的粘合剂侧上，并且将产品切成适合的尺寸，以便包装在密封包装中。
实施例2
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 2.5 |
| 油酸 | 1 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 25 |
| 饱和脂环烃树脂(石油树脂) | 43 |
| 聚丁烯 | 8 |
| 液体石蜡 | 20 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.5 |
| 粘合剂的重量 | 125g/m2 |
| 背材 | PET 3.5μm/纸 |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，并且用和实施例1一样的方法制备贴剂。
实施例3
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 2 |
| 硬脂酸 | 0.7 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 18 |
| 饱和脂环烃树脂(石油树脂) | 50 |
| 聚丁烯 | 5 |
| 液体石蜡 | 23.8 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.5 |
| 粘合剂的重量 | 90g/m2 |
| 背材 | PET 3.5μm/非织2织物) |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，并且用和实施例1一样的方法制备贴剂。
实施例4
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 3 |
| 油酸 | 0.5 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 20 |
| 饱和脂环烃树脂(石油树脂) | 42 |
| 聚丁烯 | 10 |
| 液体石蜡 | 23.5 |
| 二丁基羟基甲苯 | 1.0 |
| 粘合剂的重量 | 80g/m2 |
| 背材 | PET 12μm |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，并且用和实施例1一样的方法制备贴剂。
对比实施例1
市售可得的结晶类型的妥洛特罗贴剂(商品名：Hokunalin带，由Hokuriku Seiyaku K.K.制备)：妥洛特罗：10w/w％，2mg/片，片的尺寸：10cm2
对比实施例2
使用与实施例2一样的成分，条件是使用1w/w％液体石蜡代替1w/w％油酸，用和实施例1一样的方法制备贴剂。
对比实施例3
使用与实施例2一样的成分，条件是使用43w/w％松香甘油酯代替43w/w％饱和脂环烃，用和实施例1一样的方法制备贴剂。
对比实施例4
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 5.5 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 56.8 |
| 二烯烃·烯烃共聚物 | 37.7 |
| 粘合剂的重量 | 250g/m2 |
| 背材 | PET 25μm |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，在150℃下搅拌苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物和二烯烃·烯烃嵌段共聚物。向其中加入妥洛特罗，并且将搅拌的混合物在保持在110℃下在剥离处理的PET衬层和PET背材之间通过，并且将其在恒定压力下辊压，以变成250g/m2的厚度。将获得的贴剂切成适合的尺寸，以便包装在密封包装中。
该制剂是通过日本专利2633089的实施例方法(样品2a)制备的高度浓缩的、高含量的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂。
对比实施例5
| 粘合剂 | 粘合剂层5-1含量(w/w％) | 粘合剂层5-2含量(w/w％％) |
| 妥洛特罗 | 1 | 5.5 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 61.3 | 56.8 |
| 二烯烃·烯烃共聚物 | 37.7 | 37.7 |
| 粘合剂的重量 | 50g/m2 | 200g/m2 |
| 背材 | PET 25μm(在一侧上有剥离涂层) | PET 25μm(在一侧上有剥离涂层) |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，用和对比实施例4一样的方法制备粘合剂层5-1和粘合剂层5-2。在除去每个PET背材之后，将每个粘合剂表面彼此粘着，制备层合的妥洛特罗贴剂制剂。将该制剂切成适合的尺寸，以便包装在密封包装中。
该制剂是通过日本专利2633089的方法制备的层合的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂。
对比实施例6
| 粘合剂 | 含量(w/w％) |
| 妥洛特罗 | 5 |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 40 |
| 苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物 | 38.5 |
| 聚异丁烯 | 5.5 |
| 饱和脂环烃树脂(石油树脂) | 11 |
| 粘合剂的重量 | 40g/m2 |
| 背材 | PET 25μm |
| 衬层 | PET 75μm(在一侧上有剥离涂层) |
按照上述指示，将苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和饱和脂环烃树脂混合，直到均匀。向该混合物中加入和混合妥洛特罗和肉豆蔻酸异丙酯，直到均匀。将该溶液以40g/m2的量涂布到剥离处理的PET的表面，干燥并且粘着在PET背材上。将如此制备的制剂切成适合的尺寸，以便包装在密封包装中。
该制剂是按照日本专利出版物A 11-228395的实施例8制备的高度浓缩的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂。
测试1
将实施例1的贴剂(妥洛特罗：2w/w％，尺寸：10cm2)和对比实施例1的市售可得的贴剂分别施加到剪掉了毛的鼠的背部。2、4、8、10和24小时后，取血液样品，然后通过HPLC测定血清中的妥洛特罗水平。在施用实施例1和对比实施例1的贴剂时，血清中妥洛特罗水平随时间的变化示于图1中。
从这一试验结果可以看到，实施例1的贴剂在长时间内维持与对比实施例1的商品贴剂相同的血清中妥洛特罗水平，而对比实施例1的贴剂包含高达实施例1贴剂的5倍量的妥洛特罗。因此，这表明本发明的贴剂是较低浓度的和可溶性类型的贴剂，并且具有长时间控制药物释放的能力。
此外，按照WO 97/14411的公开，结晶类型的妥洛特罗贴剂需要将妥洛特罗的平均粒度调节到2～20微米，以便使贴剂的药物释放和持续期稳定。因此，由于在调节粒径期间妥洛特罗在粘合剂层中结晶，因此用于控制时间和温度的老化过程是需要的。
相比之下，实施例1的贴剂是较低浓度的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂，并且具有药物释放能力，而不需要包含其晶体。因此，很明显，制备该贴剂的方法不需要上述的复杂的老化过程，并且贴剂可以通过非常简单的过程制备。
测试2
提取剪去毛的鼠的腹部皮肤，并且安装在Frantz-扩散池上。磷酸盐-缓冲剂被用作贮液槽溶液，并且在测试期间将所述单元保持在37℃、在搅拌下。
将实施例1的贴剂和对比实施例2和3的贴剂切成具有13mm直径的圆(实施例1和对比实施例的妥洛特罗：2w/w％，200μg/cm2)，并且将所述圆安装在提取的皮肤上。不时地对贮液槽溶液少量地取样，通过HPLC测定渗透的妥洛特罗的量(药物在鼠的提取的皮肤上的渗透测试)。
在施用实施例1和对比实施例2和3的贴剂的情况下，渗透的妥洛特罗随时间的变化示于图2。
实施例1：妥洛特罗；2w/w％，200μg/cm2
对比实施例2和3：妥洛特罗；2w/w％，200μg/cm2
根据该试验结果，对于实施例1的贴剂，渗透的妥洛特罗的量随时间的改变是恒定的。另一方面，对于不包含高级脂肪酸的对比实施例2的贴剂，显示了这样的倾向，即在下半时中渗透的药物的量增加并且持续期减小。此外，在包含具有极性的松香甘油酯的对比实施例3中，药物渗透性极大地减小。
测试3
保存温度对药物释放的影响
为了检验由于保存温度的变化对药物释放的影响，将实施例1、对比实施例1、4和6的贴剂保留在培养箱中3周，所述培养箱分别保持在4℃和40℃，然后将温度调节到室温。用和测试2一样的方法，在从鼠上提取的皮肤上进行药物渗透测试。
在施用实施例1、对比实施例1、4和6的贴剂的情况下，妥洛特罗渗透随时间的变化示于图3。药物渗透率随保存温度的变化示于表1中。
实施例1：妥洛特罗；2w/w％，200μg/cm2
对比实施例1：妥洛特罗；10w/w％，200μg/cm2
(结晶类型的妥洛特罗贴剂)
对比实施例4：妥洛特罗；5.5w/w％，1375μg/cm2
(高度浓缩的、高含量的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂)
对比实施例6：妥洛特罗；5w/w％；200μg/cm2
(高度浓缩的和可溶性类型的妥洛特罗贴剂)
表1
由于每个样品的保存温度的变化而引起的渗透的药物量的变化率
| 测试实施例 | 实施例1 | 对比实施例1 | 对比实施例4 | 对比实施例6 |
| 渗透率 | 89％* | 65％ | 162％ | 44％ |
*计算实例：{实施例1的渗透量(4℃)(8小时)}/{实施例1的渗透量(40℃)(8小时)}×100
从该试验结果可以看到，在实施例1的贴剂上，渗透的药物量是恒定的，并且几乎不受保存温度的变化的影响。
另一方面，其表明对比实施例倾向于受到保存温度的变化的影响。
该事实说明，由于保存温度的变化，晶体的比率和粘合剂中的溶解的部分被改变，并且由于药物的高浓度，粘合剂中的饱和度被改变，或者因为所述药物易于与添加剂组分分离，因此药物的渗透量有可能极大地增大或减小。
测试4
保存期限对药物释放的影响
为了看到保存期限对药物释放的影响，使用两种实施例4的贴剂，其在12小时之前制备和在室温下被保留2个月，和通过粘着对比实施例5中的层5-1和5-2制备的两种贴剂，其在12小时之前制备和在室温下被保留2个月，用和测试2一样的方法，在从鼠上提取的皮肤上进行药物渗透测试。就对比实施例5的贴剂而论，药物浓度低的5-1层侧被施加到皮肤上。
在施用实施例4和对比实施例5的贴剂的情况下，渗透的妥洛特罗随时间的变化示于图4中。
实施例4：妥洛特罗；3w/w％，240μg/cm2
对比实施例5：(粘合剂层5-1)妥洛特罗；1w/w％，50μg/cm2+(粘合剂层5-2)妥洛特罗；5.5w/w％，1108μg/cm2(层合贴剂)
该试验结果表明，实施例4的贴剂的药物渗透量随时间的变化是恒定的。
另一方面，就对比实施例5的贴剂而论，药物渗透量随时间变化而增大。即使粘合剂具有较高的药物浓度，药物渗透量可以通过粘着具有较低的药物浓度的层进行控制，但是可以认为，发生了粘合剂层之间的转移，并且药物浓度在很长时间内被平均，因此药物释放的控制受到损害。
工业实用性
本发明的贴剂通过以较低的浓度将妥洛特罗溶解在粘合剂层中，并且分别以适合的量向其中加入高级脂肪酸、橡胶、粘合剂和增塑剂来制备，可以容易地控制妥洛特罗释放形式，并且在释放形式随时间变化方面是优异的。
此外，根据本发明，贴剂的必要的物理性能，例如粘合性和形状保持性，被适当地调节，并且通过简化制备方法，本发明的贴剂与已知的妥洛特罗-贴剂相比具有以下优点：
(1)尽管妥洛特罗的含量较小，效果可以按照治疗学目的得到优化，因为本发明的贴剂显示足够的妥洛特罗释放量，并且可以在很大程度上和简单地控制妥洛特罗释放量。
(2)在控制妥洛特罗的释放量和释放形式的同时可以调节贴剂的必要的性能。因此，可以提供这样的贴剂，其是治疗有效的，并且具有适合于皮肤条件的物理性能。
(3)在保存期间，环境变化的影响是较小的，并且质量能够稳定地长期保持。
(4)制备方法是非常简单和实用的。
Claims (3)
1.一种包含妥洛特罗的贴剂，其通过在背材上层合粘合剂层来制备，所述粘合剂层由橡胶、粘合树脂和增塑剂组成，其中在所述粘合剂层中包含1到4w/w％的作为活性成分的妥洛特罗和0.1到3w/w％的作为药物释放控制剂的高级脂肪酸。
2.权利要求1的贴剂，其中在上述粘合剂层中包含5到35w/w％的胶、20到70w/w％的粘合树脂和5到60w/w％的增塑剂。
3.权利要求1的贴剂，其中高级脂肪酸是C11-22脂肪酸。
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