CN110433146A - 一种妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂。该透皮贴剂由含有妥洛特罗的粘结层、背衬及保护层组成,通过特定的制备工艺,在粘结层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的药物稳定结晶,结晶宽度2~6μm。本发明还涉及妥洛特罗晶体贮库型贴剂制备方法:将妥洛特罗、高分子辅料与正己烷混合,加热回流至妥洛特罗及辅料均匀溶解在溶剂中,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.4~0.6mm于保护层表面,室温干燥2~3小时挥干溶剂,于10~20℃静置12~24小时,再铺盖背衬,室温熟化5~10天,使得妥洛特罗在粘结层中重结晶及稳定,以制备本制剂。本发明制备的透皮贴剂具备良好的缓释效果,制备方法较简单,辅料种类少,制备周期较短。制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。
Description
技术领域
本发明涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂。该透皮贴剂由含有妥洛特罗的粘结层、背衬及保护层组成,其中粘结层主要成分为多种合成橡胶和石油树脂,通过特定的制备工艺,在粘结层中缓慢形成非颗粒的细丝状且均匀密集的药物稳定结晶,结晶宽度2~6μm。本发明还涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂制备方法。本发明制备的透皮贴剂具备优良的缓释效果,制备方法较简单,辅料种类更少,晶体形状单一,制备周期较短。制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。
背景技术
妥洛特罗属于第三代β2受体激动剂,具有较强而持久的扩张支气管平滑肌及抗过敏作用,同时还可以促进呼吸道纤毛运动和镇咳,且对心脏兴奋性较弱,临床用于缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状。
哮喘患者的呼吸通气功能呈现明显的昼夜节律性变化,从深夜到清晨沉睡期间其呼吸功能会出现“晨降”现象,在呼吸功能达到最低的时间段易致疾病发作,且睡眠时间哮喘疾病发作概率约为活动期间的100倍,如果用药不及时很可能导致病情的恶化。睡前口服妥洛特罗片剂,1~2小时达峰,血药浓度Cmax远高于哮喘疾病的治疗域,Tmax与晨降带不符合,且可能引起心悸震颤等全身性不良反应,治疗哮喘疾病效果并不十分理想。本发明所述制剂是根据哮喘发病昼夜节律性变化的特点,结合药剂学和时辰药理学理论,通过筛选处方及工艺条件,设计制备出一种妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂,此贴剂在24小时内体外释药平稳,具备良好缓释效果,在四种不同溶出介质中,与市售参比制剂的体外溶出曲线一致;且体外透皮释放规律与参比制剂一致,即本发明所述制剂睡前使用,有望血药达峰浓度在哮喘疾病的治疗域内,达峰时间与晨降带吻合,达到有效预防和治疗哮喘疾病的目的。
发明内容
本发明所述的妥洛特罗透皮贴剂,通过特定的处方及制备工艺得到一种晶体贮库型透皮缓释制剂。制剂内的药物成分妥洛特罗以2~6μm的晶体形式及溶解于粘结层中的分子形式存在。所制备贴剂的释药行为由两部分连续进行:一是粘结层中溶解的妥洛特罗分子先扩散释放;而后,作为药物储库的妥洛特罗晶体在粘结层中逐渐再溶解,及时补充释放的药物,以达到维持较长时间经皮给药的目的。
根据本发明制备的妥洛特罗透皮吸收制剂,处方组成为:聚异丁烯B50、聚丁烯、石油树脂及妥洛特罗,溶剂为正己烷,体积适量,最佳为每毫升正己烷溶解组合物质量0.08~0.10g。
制剂处方按组合物总量计,合成橡胶聚异丁烯B50占比55~57%,聚丁烯占比12~14%,石油树脂占比17~19%,妥洛特罗占比12~15%。处方中,通过加入低分子量聚丁烯,用于调节粘结层的粘结力,使得制剂与皮肤具备良好的黏贴效果。为提高本发明所述制剂的缓释作用,通过加入一定量的石油树脂,作为妥洛特罗扩散障碍剂,与前述合成橡胶及聚丁烯共同参与调节妥洛特罗释放速率,维持较长时间的经皮给药作用,以保证体内药效持续稳定、安全有效。另外,以上述辅料组合物,妥洛特罗药物含量控制在12~15%,以提供建立妥洛特罗晶体贮库所需的合适的过饱和条件,经过特定的制备工艺,控制药物在制剂内的结晶行为,建立均匀稳定的晶体贮库系统。
本发明实验过程中,通过调整处方组成和控制制备工艺中的温度、时间、等条件,制剂中妥洛特罗晶体形状层现出:细丝状、立方体、长方体、针状、絮片体、正方形片状体、不规则片状体、无定形结晶态等。重结晶条件不同,晶体出现聚集和分散或两者兼具的存在形式,本发明所述制剂妥洛特罗晶体为均匀密集分散的细丝状。
本发明的晶体贮库型透皮贴剂中特定形状、大小及分散状态的妥洛特罗晶体可通过以下方法制得:将粘结层各组份加热回流,充分溶解于正己烷中,经过干燥、较低温度预处理和室温继续熟化,使得饱和胶溶液中的妥洛特罗重结晶。
具体制备处方及工艺如下:将粘结层各组成成份与正己烷混合,60~75℃加热回流6~8小时至妥洛特罗及高分子辅料充分溶解在溶剂中,将胶溶液自然冷却至室温,铺制0.4~0.6mm于保护层表面,室温干燥2~3小时挥干溶剂,于10~20℃条件静置12~24小时,再铺盖背衬,室温熟化5~10天,使得妥洛特罗在粘结层中重结晶及稳定,以制备本制剂。本发明所述制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。
附图说明
图1为实施例贴剂与参比制剂以水为溶出介质的体外溶出曲线。
图2为实施例贴剂与参比制剂以pH4.0的磷酸盐缓冲液为溶出介质的体外溶出曲线。
图3为实施例贴剂与参比制剂以pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质的体外溶出曲线。
图4为实施例贴剂与参比制剂以pH7.4的磷酸盐缓冲液为溶出介质的体外溶出曲线。
图5为比较实施例贴剂与参比制剂在以水为溶出介质的体外溶出曲线。
图6为实施例贴剂与参比制剂体外透皮渗透曲线。
具体实施方式
实施例
将聚异丁烯B50(占比56%,黏均分子量400000)、聚丁烯(占比13%)、石油树脂(占比18%),妥洛特罗(占比13%)溶解于正己烷中(每毫升正己烷溶解固体组合物质量为0.08~0.10g),65℃加热回流7小时至妥洛特罗及高分子辅料充分、均匀的溶解在溶剂中;然后,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.5mm于贴剂剥离层表面,室温条件下干燥2小时,挥干溶剂,于15℃条件预处理静置12小时,铺盖背衬,使其与粘结层充分接触;再于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘合剂中再次结晶,形成非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶,结晶宽度2~6μm,裁切,密封,即制备完成每立方厘米妥洛特罗含量为0.30~0.38mg的透皮贴剂。
比较实施例1
将聚异丁烯B50(占比56%,黏均分子量400000)、聚丁烯(占比13%)、石油树脂(占比18%),妥洛特罗(占比13%)溶解于正己烷中(每毫升正己烷溶解固体组合物质量为0.08~0.10g),65℃加热回流7小时至妥洛特罗及高分子辅料充分、均匀的溶解在溶剂中;然后,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.7mm的厚度于贴剂保护层表面,室温条件下干燥2小时,挥干溶剂,于15℃条件预处理静置12小时,铺盖背衬,使其与粘结层充分接触;再于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘结层中再次结晶,形成非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶,结晶宽度2~6μm,裁切,密封,即制备每立方厘米含妥洛特罗0.43mg的透皮贴剂。
比较实施例2
按处方量将聚异丁烯B50(占比56%,黏均分子量400000)、聚丁烯(占比13%)、石油树脂(占比18%),妥洛特罗(占比13%)溶解于正己烷中(每毫升正己烷溶解固体组合物质量为0.08~0.10g),65℃加热回流7小时至妥洛特罗及高分子辅料充分、均匀的溶解在溶剂中;然后,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.5mm的厚度于贴剂保护层表面,室温条件下干燥2小时,挥干溶剂,于15℃条件预处理静置12小时,;再于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘结层中再次结晶,形成均匀分散的颗粒状晶体,颗粒大小约为20~60μm,再铺盖背衬,使其与粘结层充分接触,裁切,密封,即制备完成每立方厘米妥洛特罗含量为0.30~0.38mg的透皮贴剂。且铺盖背衬后随着时间的延长,制剂内的药物结晶逐渐发生变化。
比较实施例3
按处方量将聚异丁烯B50(占比57%,黏均分子量400000)、聚丁烯(占比11%)、石油树脂(占比19%),妥洛特罗(占比13%)与适量正己烷(每毫升正己烷溶解组合物质量0.09g)混合,65℃加热回流7小时至妥洛特罗及粘合剂充分、均匀的溶解在溶剂中;然后,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.5mm的厚度于贴剂保护层表面,室温条件下干燥2小时,挥干溶剂,于15℃条件预处理静置12小时,铺盖背衬,使其与粘合剂充分接触;再于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘结层中再次结晶,再铺盖背衬,控制制备每立方厘米含妥洛特罗0.36mg的透皮贴剂。
比较实施例4
将聚异丁烯B50(占比59%,黏均分子量400000)、聚丁烯(占比10%)、石油树脂(占比15%),妥洛特罗(占比17%)与适量正己烷(每毫升正己烷溶解组合物质量0.068g)混合,65℃加热回流7小时至妥洛特罗及高分子辅料充分、均匀的溶解在溶剂中;然后,将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.5mm的厚度于贴剂保护层表面,室温条件下干燥2~3小时,挥干溶剂,于15℃条件预处理静置12小时,使其与高分子辅料充分接触;再于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘结层中再次结晶,再铺盖背衬,控制制备每立方厘米含妥洛特罗0.32mg的透皮贴剂。
试验例1
妥洛特罗贴剂的体外溶出试验
使用上述实施例及比较实施例的妥洛特罗透皮贴剂,按下述试验方法,进行体外释放试验。
体外溶出试验方法:按实施例方法制备妥洛特罗透皮贴剂,将待测贴剂裁剪成适宜大小的样品贴剂,去除自制贴剂与参比制剂的保护层,照《中国药典》2015年版溶出度与释放度测定法(通则0931)桨碟法,在(32±0.5)℃条件下,以500ml脱气蒸馏水(或pH4.0、pH6.8、pH7.4的缓冲液)为释放介质,搅拌转速50rpm,在贴剂接触水时开始计时,分别于1h,3h,8h,12h,24h自动取样及自动补加相同温度同一体积的蒸馏水。样品照高效液相色谱法进样分析。计算妥洛特罗透皮贴剂累积释放度。本实验所选参比制剂为妥洛特罗贴剂(商品名:阿米迪,0.5mg日东电工株式会社生产)
试验结果:实验结果见图1~图5,本发明所述处方及工艺(实施例)制备的制剂体外四条溶出曲线(水、pH4.0、pH6.8、pH7.4的缓冲液)与参比制剂均一致(见表1);贴剂处方总体偏离本发明所述权利要求范围的贴剂,其体外溶出也偏离参比制剂的溶出曲线,制剂厚度越大,体外释放度越小(见表2)。
试验结论:实施例贴剂24小时内体外溶出试验显示良好的缓释效果,与参比制剂一致。
时间(h) | 0 | 1 | 3 | 8 | 12 | 24 |
参比制剂-水(%) | 0.00 | 19.79 | 34.22 | 57.68 | 69.46 | 83.53 |
参比制剂-PH4.0(%) | 0.00 | 21.75 | 35.99 | 58.70 | 71.93 | 94.62 |
参比制剂-PH6.8(%) | 0.00 | 19.43 | 34.65 | 59.28 | 73.05 | 96.39 |
参比制剂-PH7.4(%) | 0.00 | 19.74 | 33.82 | 57.65 | 71.07 | 95.01 |
实施例贴剂-水(%) | 0.00 | 18.94 | 32.85 | 54.62 | 66.35 | 90.44 |
实施例贴剂-PH4.0(%) | 0.00 | 17.70 | 33.34 | 57.52 | 70.87 | 95.07 |
实施例贴剂-PH6.8(%) | 0.00 | 17.92 | 33.60 | 58.09 | 71.92 | 95.06 |
实施例贴剂-PH7.4(%) | 0.00 | 19.78 | 34.67 | 58.08 | 70.68 | 93.40 |
表1实施例贴剂与参比制剂以水或pH4.0、pH6.8、pH7.4的磷酸盐缓冲液为溶出介质的体外溶出试验累积释放度数据
取样时间(h) | 0 | 1 | 3 | 8 | 12 | 24 |
比较实施例1(%) | 0.00 | 12.39 | 25.50 | 43.49 | 54.27 | 78.61 |
比较实施例2(%) | 0.00 | 40.81 | 67.10 | 78.80 | 82.88 | 89.12 |
比较实施例3(%) | 0.00 | 18.93 | 37.66 | 52.77 | 58.50 | 69.32 |
比较实施例4(%) | 0.00 | 22.97 | 44.67 | 63.97 | 71.09 | 83.84 |
参比制剂(%) | 0.00 | 19.79 | 34.22 | 57.68 | 69.46 | 83.53 |
表2比较实施例贴剂与参比制剂以水为溶出介质的体外溶出试验累积释放度数据
妥洛特罗体外透皮试验方法:对大鼠腹部进行脱毛,处死后取腹部皮肤,去除皮下组织,生理盐水洗净,-20℃保存;采用卧式双室扩散池进行体外透皮试验,将生理盐水室温解冻的离体大鼠皮肤固定于扩散池的两室之间,取相同含药量的实施例1制剂与参比制剂分别贴于离体大鼠皮肤角质层上,水浴温度(37±1)℃,转速350r·min-1,以6ml脱气pH=7.4的PBS溶液为接受液,分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、8h、12h、24h取样1.5ml,同时补加1.5ml同温度的接受液;溶液样品经0.22μm滤膜过滤,进行HPLC分析;本实验所选参比制剂为妥洛特罗贴剂(商品名:阿米迪,0.5mg,日东电工株式会社生产),(见表3)。
试验结果:实验结果见图6,实施例1制剂与参比制剂体外透皮释放特性一致。
试验结论:实施例贴剂透皮性能较好,具有良好的透皮缓释效果,与参比制剂一致。
表3为实施例贴剂与参比制剂体外透皮试验单位面积累积渗透量数据
本发明效果
本发明制备的透皮贴剂具备良好的缓释效果,与市售参比制剂体外释放特征一致,即本发明所述制剂有望实现睡前使用,血药达峰浓度在哮喘疾病的治疗域内,达峰时间与晨降带吻合,夜间至凌晨维持药物浓度在治疗窗内,释药行为符合哮喘类疾病的昼夜节律性变化规律,达到有效预防和治疗哮喘疾病的目的。本发明所述制剂的释药机制为:贴剂使用后,粘结层中溶解的妥洛特罗缓慢释放,进入溶出介质或透过皮肤入血,与此同时,作为药物贮库的晶体逐渐重新溶解在粘结层压敏胶中,以及时补充释放的妥洛特罗,从而保证药物稳定而持续的缓慢释放。此外,本发明所述药物制备工艺相对简单,辅料种类更少,晶体形状单一,制备周期较短,减少给药次数,降低生产成本;本发明制备方法可重复,能够有效制备本发明所述制剂。
Claims (6)
1.一种妥洛特罗透皮贴剂,其特征在于,贴剂由含有妥洛特罗的粘结层、背衬及保护层组成;粘结层组份包括聚异丁烯B50、聚丁烯、石油树脂及妥洛特罗,按组份总量计,其质量占比分别为:55~57%、12~14%、17~19%、12~15%。
2.根据权利要求1的妥洛特罗透皮贴剂,其特征在于,所述粘结层中妥洛特罗形成非颗粒的细丝状且均匀密集的结晶,晶体形状单一,结晶宽度为2~6μm。
3.根据权利要求1的妥洛特罗透皮贴剂,其特征在于,所述的贴剂每立方厘米含妥洛特罗0.30~0.38mg。
4.权利要求1的妥洛特罗透皮贴剂的制备方法:将粘结层组份与正己烷加热回流,充分溶解于正己烷中,铺制于保护层上,经过干燥、较低温度预处理、铺盖背衬使其与粘结层充分接触和室温继续熟化,使得饱和胶溶液中的妥洛特罗重结晶。
5.根据权利要求4的妥洛特罗透皮贴剂的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)将粘结层各组份聚异丁烯B50、聚丁烯、石油树脂及妥洛特罗与正己烷混合,60-75℃加热回流6~8小时至粘结层各组份充分溶解在溶剂中;
(2)将热胶溶液自然冷却至室温,铺制0.4~0.6mm的厚度于保护层表面,室温条件下干燥2~3小时,挥干溶剂;
(3)于10~20℃条件下预处理静置12~24小时,铺盖背衬,使其与粘结层充分接触;
(4)置于室温继续熟化5~10天,以使得妥洛特罗在粘合剂中再次结晶,形成非颗粒的细丝状且均匀密集的妥洛特罗结晶,制备每立方厘米质量为0.018~0.020g的妥洛特罗透皮贴剂。
6.权利要求5所述的妥洛特罗透皮贴剂制备方法,其特征在于,用于溶解粘结层组份所需的正己烷,其用量控制为每毫升正己烷溶解0.08~0.10g组份。
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