CN103476400A - 包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制剂 - Google Patents

包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制剂 Download PDF

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Abstract

一种适于口服的固体药物组合物，其包含：(a)S1P受体调节剂；(b)填充剂；及(c)环糊精。

Description

包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制剂
本发明涉及包含选自呈游离形式、其制药学上可接受的盐形式(芬戈莫德(fingolimod)，FTY720)及磷酸酯衍生物(FTY720-磷酸酯)形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的S1P受体调节剂的药物组合物，以及其制备方法，及此类药物组合物的用途。
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐成为首个经批准用于在患有复发形式的多发性硬化(MS)的患者中减少复发且推迟丧失能力发展的口服药物。此前，市场上的MS药物皆通过静脉内或肌肉内频繁注射而递送，视药物不同每天一次至每周一次递送。
据信，芬戈莫德通过可逆地截留一定比例的淋巴细胞于淋巴结中而减少在血流中循环的淋巴细胞的数目。因此，到达脑部的活化淋巴细胞的数目减少，从而减小发炎性破坏。在人类中已显示芬戈莫德治疗多发性硬化的功效(例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”Mehling M等人，Neurology.2008年10月14日；71(16):1261-7；及“Oral fingolimod(FTY720)forrelapsing multiple sclerosis”Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,Polman CH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW;FTY720D2201Study Group.NEngl J Med.2006年9月14日；355(11):1124-40中所述)。
包含呈游离形式或呈制药学上可接受的盐形式(芬戈莫德)或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的药物组合物，尤其呈口服制剂形式的药物组合物是本领域已知的，例如EP1613288A中所述，该文献的内容以引用的方式并入本文中。EP1613288A描述包含1.4mg2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的片剂；及包含0.56mg、1.0mg或1.0mg以上2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的胶囊。
本领域中描述了2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的固态形式。举例而言，IPCOM000204549D描述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的晶体，其是通过在水中混合约30wt%2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐与约75wt%α-环糊精或β-环糊精，随后使水与乙醇一起蒸发至干燥且干燥固体来制备。关于如在本发明中使用少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐尚无指示，更无指示关于制备符合对药物组合物的全部需求的包含少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的组合物，本发明目前获得了这样的组合物。
然而，仍需要制备含有呈游离形式、呈制药学上可接受的盐形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供口服的经改良药物组合物。特别地，需要制备可用于以安全且长久的方式施用少量化合物的药物组合物，即，在含有0.5mg或0.5mg以下2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇时为稳定、均质的且呈现恰当的含量均匀性的组合物。
获得稳定、均质的，例如呈现恰当的掺合物含量均匀性及/或药物含量均匀性的组合物对于含有少量活性物质的组合物尤其关键，因为在这种状况下即使药物量例如因降解或均匀性缺乏而发生的微小改变也可能对患者所消耗的药物的总含量产生显著影响。在组合物中存在有限量的药物时，即使其有限降解也可能导致施用给患者的药物量过低以致无法提供希望的治疗益处。因此，首要的是，患者每次服用其药物时接受足够药物剂量，以确保药物的长期功效。药物含量越低，这样的需求越难以满足。举例而言，可显示，包含芬戈莫德的固体组合物的稳定性视药物浓度而定，且因此，化合物的浓度越低，其对降解变得越敏感。
此外，当调配含有呈游离形式、呈制药学上可接受的盐形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的口服组合物时，本领域技术人员因该化合物的性质及特征而面临若干难题。芬戈莫德在许多赋形剂存在下、尤其在高温或高湿度条件下不稳定：许多制药学上可接受的赋形剂与芬戈莫德不相容，即，当与芬戈莫德混合时诱生出含量超出卫生监管当局确定的药物组合物可接受的含量的杂质或降解产物。芬戈莫德(尤其当经微粉化时)本质上也带静电且具有附着于金属表面的倾向，从而导致在制剂制备期间发生不可忽略的药物分离(segregation)。当大规模制备含芬戈莫德的组合物、尤其包含低剂量(例如0.5mg或0.5mg以下)的药物的组合物时，这可能造成问题。
现已发现，通过使用稳定剂(例如环糊精)，有可能制备包含少量呈游离形式、呈制药学上可接受的盐形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供口服的药物组合物，其呈现恰当的含量均匀性且即使在较长时段期间也是物理稳定的。特别地，已可能制备包含0.5mg以下(例如0.25mg或0.25mg以下)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的稳定组合物。出乎意料的是，尽管是少量的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇，但目前使得芬戈莫德与制备供口服的固体组合物所需的其他赋形剂的相互作用降至最低。
此外，通常在制备过程期间发生且导致原料药的部分损失的分离(segregation)也被减少。因此，可大规模制备包含少量(例如0.5mg或0.5mg以下)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的组合物，且不同批次中的药物含量仅存在很有限的波动。
特别地，在配制过程中使用稳定剂(例如环糊精或其衍生物)使得可以以获得均匀粒度的混合物且因此确保最终组合物中药物含量的均匀分布的方式掺合不同成分(活性物质及赋形剂)。
本发明提供适于口服且包含以下的固体药物组合物：
a)选自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其制药学上可接受的盐及其磷酸酯衍生物的化合物，
b)填充剂，
c)稳定剂，及任选地
d)粘合剂及/或润滑剂。
本发明化合物是选自呈游离形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其制药学上可接受的盐及其磷酸酯衍生物，例如呈游离形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其制药学上可接受的盐。
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-13-二醇(FTY720)的结构显示如下：
Figure BDA0000392388010000031
其磷酸酯衍生物的结构显示如下：
根据本发明，化合物可为选自以下的盐：抗坏血酸盐、草酸盐、磷酸盐、杏仁酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、天冬氨酸盐(例如L-天冬氨酸盐)、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、(+)樟脑酸盐、(+)樟脑-10-磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、戊二酸盐、乳酸盐(例如DL-乳酸盐)、1-羟基-2-萘甲酸盐、月桂酸盐、水杨酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、丙酸盐及其混合物。盐任选地是结晶的。
在本发明的一个具体实施方案中，所述盐为盐酸盐。
本发明组合物可含有以组合物的总重量计0.01重量%至20重量%的本发明化合物，例如0.1重量%至10重量%，例如0.05重量%至10重量%，例如0.05重量%至5重量%，例如0.05重量%至2重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至2重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至2重量%，例如0.5重量%至5重量%，例如0.5重量%至2重量%，例如0.8重量%至1.3重量%，例如0.9重量%至1.2重量%，或以组合物的总重量计例如0.1重量%至0.5重量%，例如0.15重量%至0.5重量%，例如0.2重量%至0.3重量%。举例而言，本发明组合物包含以组合物的总重量计约1重量%的S1P受体调节剂，例如以组合物的总重量计1重量%加上或减去0.15重量%的S1P受体调节剂。以组合物的总重量计，例如约0.6重量%，例如约0.5重量%，例如约0.4重量%，例如约0.3重量%，例如约0.25重量%，例如约0.2重量%，例如约0.15重量%。在另一实例中，本发明组合物包含以组合物的总重量计小于2重量%、小于1.5重量%、小于1重量%的S1P受体调节剂，例如小于0.5重量%，例如小于0.4重量%，例如小于0.3重量%，例如小于0.2重量%。
根据本发明，稳定剂可选自环糊精或其衍生物、甘氨酸盐酸盐、碳酸氢钠及其混合物。在本发明的一个实施方案中，稳定剂包含例如如下文所定义的环糊精或其衍生物，或由环糊精或其衍生物组成。
环糊精及其衍生物意谓例如天然环糊精、分支链环糊精、烷基-环糊精或羟烷基-环糊精。举例而言，环糊精或/及其衍生物可为α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；羟丙基-环糊精，诸如羟丙基-α-环糊精或羟丙基-β-环糊精；磺基丁基醚β-环糊精；十二-2,6,O-甲基-α-环糊精；十四-2,6,O-甲基-β-环糊精；十六-2,6,O-甲基-γ-环糊精；十四-2,6,O-乙基-β-环糊精；经2-羟丙基部分醚化的α-环糊精；经2-羟丙基部分醚化的β-环糊精；其中的葡萄糖或麦芽糖经由α-1,6葡糖苷键结合的分支链α-环糊精及分支链β-环糊精。
在本发明的一具体实施方案中，环糊精或其衍生物为羟丙基-α-环糊精或羟丙基-β-环糊精，例如羟丙基-β-环糊精(在本文中也称为HP-βCD)。
在本发明的另一实施方案中，环糊精及其衍生物不是α-环糊精，也不是β-环糊精。
本发明组合物(例如供口服的最终产物或其中间形式)可含有以组合物的总重量计0.1重量%至30重量%，例如0.2重量%至15重量%的稳定剂(例如环糊精或其衍生物)，例如0.4重量%至10重量%，例如0.5重量%至10重量%，例如0.6重量%至10重量%，例如1.5重量%至8重量%或1.5重量%至3.5重量%，例如1.0重量%至5重量%或1.0重量%至3重量%，例如0.1重量%至10重量%，例如0.1重量%至8重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至3重量%，例如0.1重量%至1重量%，例如0.5重量%至1重量%的稳定剂(例如环糊精)。举例而言，本发明组合物可含有以组合物(例如供口服的最终产物或其中间形式)的总重量计约5重量%，例如约4重量%，例如约3重量%，例如约2.5重量%，例如约2重量%，例如约1.5重量%，例如约1重量%，例如约0.5重量%的稳定剂(例如环糊精)。
根据本发明，以重量:重量的比率，所存在的稳定剂(例如环糊精)的量可比本发明S1P受体调节剂的量(例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其制药学上可接受的盐的量)高约7倍，例如约6倍，例如约5倍，例如约4倍(重量比)。举例而言，以重量:重量的比率，稳定剂(例如环糊精)的量可比本发明S1P受体调节剂的量，例如呈游离形式或呈其制药学上可接受的盐(例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐)形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的量高约5倍，例如4倍，例如3倍。
根据本发明，以摩尔:摩尔的比率，所存在的稳定剂(例如环糊精)的量可比本发明S1P受体调节剂的量，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其制药学上可接受的盐的量高约0至4倍，例如约0.2至3倍，例如约0.4至3倍，例如约0.4倍，例如约1倍，例如约1.5倍，例如约2倍，例如约2.5倍，例如约3倍，例如约3.5倍(摩尔比)。举例而言，以摩尔:摩尔的比率，稳定剂(例如环糊精)的量可比本发明S1P受体调节剂的量，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其制药学上可接受的盐的量高约3倍或2倍。在一个实施方案中，环糊精与呈游离形式或呈其制药学上可接受的盐形式(例如呈盐酸盐形式)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的摩尔比为约0.6至1.2，例如约0.7，例如约0.8，例如约0.9，例如约1.0，例如约1.1，例如约1.2。
根据本发明，填充剂可选自糖醇、微晶纤维素(例如
Figure BDA0000392388010000051
)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉(例如玉米淀粉、预糊化淀粉)、磷酸氢钙及其混合物。
在本发明的一具体实施方案中，填充剂选自糖醇、微晶纤维素(例如
Figure BDA0000392388010000061
)及其混合物，例如填充剂由一或多种糖醇或一种糖醇与微晶纤维素的混合物，例如甘露醇与微晶纤维素(例如甘露醇与
Figure BDA0000392388010000062
)的混合物组成。
根据本发明，糖醇(例如甘露醇或甘露醇与另一糖醇的混合物)与微晶纤维素的重量比可为约5:95，例如约10:90，例如约15:85，例如约20:80，例如约25:75，例如约30:70，例如约35:65，例如约40:60，例如约45:55，例如约50:50，例如约55:45，例如约60:50，例如约65:45。在一具体实施方案中，甘露醇：Avicel的重量比为约10:90，例如约15:85，例如约20:80，例如约25:75，例如约30:70，例如约35:65。
在另一实施方案中，填充剂包含一或多种糖醇与如上所述的另一填充剂的混合物。举例而言，填充剂为一或多种糖醇与选自甲基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的第二组分的混合物；例如，填充剂为一或多种糖醇与羟丙基纤维素的混合物。在一个具体实例中，填充剂包含甘露醇与羟丙基纤维素的混合物。
在本发明的另一实施方案中，填充剂是淀粉或包含淀粉，例如玉米淀粉或预糊化淀粉或其混合物。举例而言，糖醇(例如甘露醇或甘露醇与另一糖醇的混合物)与淀粉(例如玉米淀粉或预糊化淀粉或其混合物)的重量比为约50:50，例如约55:45，例如约60:40，例如约65:35，例如约70:30，例如约75:25，例如约80:20，例如约85:15，例如约90:10。在一具体实施方案中，甘露醇：淀粉(例如甘露醇：玉米淀粉或预糊化淀粉)的重量比为约55:45，例如约60:40，例如约65:35，例如约70:30，例如约75:25，例如约80:20，例如约85:15。
填充剂的含量可占组合物(例如最终产物或其中间形式)总重量计约0.1重量%至约90重量%，例如约1重量%至约30重量%，例如约10重量%至约30重量%，例如约15重量%至约30重量%，例如约20重量%至约30重量%，例如约10重量%，例如约15重量%，例如约20重量%，例如约25重量%，例如约30重量%，例如约35重量%，例如约40重量%，例如约45重量%，例如约50重量%，例如约55重量%，例如约60重量%，例如约65重量%。
根据本发明，崩解剂可选自交联普维酮(crosspovidone)、淀粉(例如玉米淀粉、预糊化淀粉或其混合物)、交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)及其混合物。在一个实例中，崩解剂可包含约1重量%至6重量%，例如2重量%至5重量%，例如3重量%至4重量%的交联普维酮。崩解剂可包含约4重量%至12重量%，例如约5重量%至10重量%，例如约6重量%至8重量%的淀粉(例如玉米淀粉、预糊化淀粉或其混合物)。在一个实施方案中，崩解剂可包含交联普维酮、预糊化淀粉及交联羧甲基纤维素钠的混合物。举例而言，崩解剂可包含约5重量%至30重量%，例如约10重量%至25重量%，例如约15重量%至20重量%的交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明，糖醇可选自甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇及其混合物。举例而言，糖醇为基本上不吸湿的糖醇，例如甘露醇，例如D-甘露醇。
可使用单一糖醇或两种或两种以上糖醇的混合物，例如甘露醇与木糖醇的混合物，例如比率为1:1至4:1。
在一具体实施方案中，糖醇是自具有高比表面积的喷雾干燥组合物(例如甘露醇组合物)制备。使用此类型的甘露醇组合物可帮助促进S1P受体调节剂均匀分布在组合物中的甘露醇中。可通过提供由具有较小平均尺寸及/或在各粒子上具有较粗糙表面的粒子组成的糖醇(例如甘露醇)制备物来达成较高表面积。也已发现，使用例如平均粒度为300μm或300μm以下的喷雾干燥糖醇(例如甘露醇)会改良由组合物形成的片剂的可压缩性及硬度。
在本发明的一个实施方案中，糖醇制备物(例如甘露醇)的单点表面积为1m2/g至7m2/g，例如2m2/g至6m2/g或3m2/g至5m2/g。甘露醇制备物适宜地具有10μm至400μm，例如10μm至300μm，例如150μm至250μm的平均粒度。举例而言，本发明甘露醇可具有60μm、120μm、180μm、200μm、300μm或400μm的平均粒度。
举例而言，甘露醇可具有平均60μm的粒子，或甘露醇可为Parteck M200。在一具体实施方案中，可使用甘露醇的混合物，例如甘露醇(60μm)与甘露醇(180μm)或甘露醇(60μm)与甘露醇(120μm)的混合物。举例而言，甘露醇可为甘露醇(200μm)与另一甘露醇，例如与甘露醇(180μm)、甘露醇(60μm)、甘露醇(120μm)或其混合物的混合物。
甘露醇(60μm):甘露醇(180μm)的比率可自例如1:0至2:0，例如自1:2至1:5的间变化。举例而言，比率可为约20%甘露醇(60μm):70%甘露醇(180μm)，例如约30%甘露醇(60μm):60%甘露醇(180μm)，例如约40%甘露醇(60μm):50%甘露醇(180μm)。
甘露醇(200μm):其他甘露醇(例如甘露醇180μm)的比率可自例如1:0至2:0的间变化。举例而言，比率可为约20%甘露醇(200μm):80%其他形式的甘露醇，例如约30%甘露醇(200μm):70%其他形式的甘露醇，例如约40%甘露醇(60μm):60%其他形式的甘露醇。
甘露醇可具有0.4g/mL至0.6g/mL，例如0.45g/mL至0.55g/mL的容积密度。
组合物可包含以组合物(例如适于口服的最终产物或其中间形式)的总重量计20重量%至99.99重量%，例如30重量%至99.99重量%，例如40重量%至99.99重量%，例如50重量%至99.99重量%，例如60重量%至99.99重量%，例如70重量%至99.99重量%，例如75重量%至99.99重量%，例如20重量%至60重量%，例如25重量%至55重量%，例如30重量%至50重量%，例如约20重量%，例如85重量%至99.9重量%，例如90重量%至99.5重量%，例如92重量%至97重量%，例如93重量%至96重量%的糖醇(例如甘露醇)。举例而言，组合物可约包含例如约25重量%，例如约30重量%，例如约35重量%，例如约40重量%，例如约45重量%，例如约50重量%，例如约55重量%，例如约60重量%，例如约70重量%，例如约80重量%，例如约90重量%，例如约92重量%，例如约94重量%，例如约95重量%，例如约96重量%的糖醇(例如甘露醇)。
组合物优选进一步包含润滑剂。适合润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈基硬脂酸甘油酯、硬脂基反丁烯二酸钠、菜籽油、氢化植物油(诸如氢化蓖麻油)(例如
Figure BDA0000392388010000081
或
Figure BDA0000392388010000082
101)、矿物油、月桂基硫酸钠、氧化镁、胶态二氧化硅、聚硅氧流体、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石、泊洛沙姆(poloxamer)或任何上述者的混合物。举例而言，润滑剂包含硬脂酸镁、氢化蓖麻油、矿物油、胶态二氧化硅、聚乙二醇或其混合物，例如硬脂酸镁、氢化蓖麻油、矿物油或其混合物。在一具体实施方案中，润滑剂由硬脂酸镁、氢化蓖麻油、矿物油或其混合物组成，例如由硬脂酸镁或硬脂酸镁与另一润滑剂的混合物组成。
组合物优选包含以组合物的总重量计0.01重量%至5重量%的润滑剂(例如硬脂酸镁)，例如0.5重量%至3重量%、1重量%至2重量%，例如约3重量%，例如约2重量%、约1重量%、约0.5重量%、约0.05重量%。
组合物可包含一或多种其他赋形剂，诸如粘合剂。粘合剂可选自聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。在使用时，所包括的粘合剂的量可为以组合物的总重量计1重量%至8重量%，例如3重量%至6重量%。
使用粘合剂会增加制剂的颗粒强度，此对于精细造粒尤其重要。在需要高片剂硬度及/或较长崩解时间时，微晶纤维素及甲基纤维素尤其优选。在需要较快崩解时，羟丙基纤维素可以是优选的。适当时，例如除微晶纤维素以外，也可例如以多达30重量%，例如多达20重量%，例如多达10重量%的糖醇(例如甘露醇或木糖醇或其混合物)的量添加木糖醇作为另一粘合剂。
本发明组合物指适于口服的固体组合物，或其中间形式，例如可用于制备适于口服的固体组合物的制剂。组合物可呈软凝胶、粉剂、颗粒或丸粒或单位剂型的形式，例如呈片剂或胶囊形式，例如冷冻干燥片剂。本发明组合物极适于囊封于可口服的胶囊外壳、尤其硬明胶外壳或HPMC(羟丙甲纤维素)胶囊中。举例而言，其可为使用硬明胶胶囊的液体分配技术填充的组合物。可将含有本发明化合物的溶液分配于以如上文所定义的糖醇(例如甘露醇)预填充的胶囊中。
或者，组合物可压成片剂。片剂可任选地经例如滑石或多醣(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素包衣包覆。
本发明组合物不指代注射液或另一非经肠组合物。
在药物组合物呈单位剂型的情况下，各单位剂量可含有0.01mg至5mg S1P受体调节剂，例如0.01mg至1mg，例如0.01mg至0.7mg，例如0.03mg至0.50mg，例如0.05mg至0.50mg，例如0.06mg至0.50mg，例如0.10mg至0.50mg，例如0.12mg至0.50mg，例如0.13mg至0.50mg，例如0.14mg至0.50mg，例如0.15mg至0.50mg，例如0.16mg至0.50mg，例如0.17mg至0.50mg，例如0.18mg至0.50mg，例如0.19mg至0.50mg，例如0.20mg至0.50mg，例如0.21mg至0.50mg，例如0.22mg至0.50mg，例如0.23mg至0.50mg，例如0.24mg至0.50mg，例如0.25mg至0.50mg，例如0.26mg至0.50mg，例如0.27mg至0.50mg，例如0.28mg至0.50mg，例如0.29mg至0.50mg，例如0.30mg至0.50mg，例如0.32mg至0.50mg，例如0.34mg至0.50mg。
在另一实施方案中，各单位剂量可含有0.01mg至0.40mg，例如0.02mg至0.40mg，例如0.03mg至0.40mg，例如0.06mg至0.40mg，例如0.10mg至0.40mg，例如0.12mg至0.40mg，例如0.13mg至0.40mg，例如0.14mg至0.40mg，例如0.15mg至0.40mg，例如0.16mg至0.40mg，例如0.17mg至0.40mg，例如0.18mg至0.40mg，例如0.20mg至0.40mg，例如0.22mg至0.40mg，例如0.25mg至0.40mg，例如0.30mg至0.40mg，例如0.35mg至0.40mg。
在另一实施方案中，各单位剂量可含有0.050mg至0.350mg，例如0.050mg至0.325mg，例如0.060mg至0.350mg，例如0.060mg至0.325mg，例如0.125mg至0.350mg，例如0.125mg至0.325mg。
在一特定实施方案中，各单位剂量含有约0.125mg、约0.250mg或约0.500mg。
在另一特定实施方案中，各单位剂量含有约0.03mg、约0.06mg、约0.125mg、约0.250mg、约0.325mg或约0.500mg。
举例而言，当呈单位剂型时，本发明组合物的各单位剂量可含有约0.50mg，例如约0.40mg，例如约0.30mg，例如约0.25mg，例如约0.20mg，例如约0.15mg，例如约0.14mg，例如约0.13mg，例如约0.12mg，例如约0.11mg，例如约0.10mg，例如约0.06mg，例如约0.05mg，例如约0.04mg，例如约0.03mg，例如约0.02mg，例如约0.01mg，例如约0.375mg，例如0.325mg，例如0.175mg，例如约0.135mg，例如约0.125mg，例如约0.115mg，例如约0.105mg。
举例而言，本发明药物组合物呈单位剂量形式(例如胶囊或片剂)且包含约0.06mg或约0.125mg或约0.250mg或约0.325mg或约0.375mg的本发明S1P受体调节剂，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐。
如标准稳定性试验所指示，本发明组合物可显示良好稳定性特征，例如具有高达一年、二年或三年及甚至更长时间的保质期稳定性。如本文所定义，稳定药物组合物是指不含有杂质或含有以例如在室温下储存时可接受的量(尤其鉴于卫生监管当局规定及要求)存在的杂质的药物组合物。可例如在特定温度(例如20℃、40℃或60℃)下及/或在高湿度条件下储存特定时间之后进行HPLC分析来量测分解产物，从而测定稳定性特征。
本发明药物组合物可通过标准工艺，例如通过常规的混合、粒化、糖包衣、溶解或冻干过程来制备。可使用的工艺是本领域已知的，例如L.Lachman等人，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986；H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie,Thieme,1991,Hagers Handbuch der pharmazeutischenPraxis，第4版(Springer Verlag,1971)；及Remington's Pharmaceutical Sciences，第13版(Mack Publ.,Co.,1970)或后续版本中所述的工艺。
在一方面，本发明涉及一种制备药物组合物的方法，该方法包含：
(a)使稳定剂(例如环糊精)与S1P受体调节剂混合；且任选地研磨及/或粒化所得混合物；
(b)混合填充剂，例如糖醇，例如甘露醇；任选地研磨及/或粒化所得混合物；
(c)任选地研磨及/或粒化(b)中所得混合物；及
(d)使(b)或(c)中所得的经研磨及/或粒化的混合物与润滑剂混合。
在步骤(b)中，填充剂(例如糖醇，例如甘露醇)在与步骤(a)中所得的混合物混合之前可任选地经研磨及/或粒化。
在本发明的另一实施方案中，本发明组合物可通过如下方法制备，其包含：
(a)使稳定剂(例如环糊精)与S1P受体调节剂混合；且任选地研磨及/或粒化所得混合物；
(a1)使本发明粘合剂(例如羟丙基纤维素)与糖醇(例如甘露醇)混合；且任选地研磨及/或粒化所得混合物；
(b)混合步骤(a)及(a1)中所得的混合物；
(c)任选地研磨及/或粒化(b)中所得的混合物；及
(d)使(b)或(c)中所得的经研磨及/或粒化的混合物与润滑剂混合。
通过使用此方法，获得具有良好的含量水平及掺合物均匀性(即S1P受体调节剂在整个组合物中基本上均匀分布)、溶解时间及稳定性的制备物。
S1P受体调节剂(例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐)在步骤(a)之前可任选地经微粉化及/或例如以400μm至500μm网筛预筛分以移除结块。混合步骤(a)宜包含在任何适合掺合器或混合器(例如100至400转数)中掺合S1P受体调节剂与填充剂(例如糖醇，例如甘露醇)。
该方法可通过干式混合所述组分来进行。在此实施方案中，研磨步骤(a)、(a1)或(c)宜包含使(a)或(a1)中所得的混合物过筛，所述筛优选具有400μm至500μm的筛孔尺寸。方法步骤(a)可包含首先混合总量的S1P受体调节剂与环糊精以形成预混合物的步骤。随后，将所需量的糖醇添加至预混合物中。
步骤(a)、(a1)或(c)也可包含将粘合剂溶液(例如甲基纤维素及/或木糖醇，例如水溶液)添加至混合物中的步骤。或者，将粘合剂添加至干燥混合物中且在粒化步骤中添加水。
(a)或(a1)中所得的经研磨混合物在与润滑剂混合前可任选地再次掺合。润滑剂(例如硬脂酸镁)在混合前优选例如以800μm至900μm筛预筛分。
或者，可采用湿式造粒法。在此实施方案中，优选将S1P受体调节剂与稳定剂(例如环糊精)一起溶解于溶剂中且喷洒于所需填充剂(例如糖醇，例如甘露醇)的干燥混合物上。可随后使所得填充剂/S1P受体调节剂混合物(例如糖醇/S1P受体调节剂混合物，例如甘露醇/S1P受体调节剂混合物)与另一粘合剂(诸如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)干式混合。随后添加溶剂且例如使用自动粒化机将混合物造粒。随后干燥且研磨颗粒。溶剂可为水。
或者，可采用喷涂工艺。在此实施方案中，将DS溶液(DS+CD)喷洒于糖珠粒或甘露醇珠粒上，蒸发溶剂且随后将经干燥珠粒囊封于硬明胶或HPMC胶囊中。用于制备DS溶液的溶剂可为水(水溶液)或乙醇(非水溶液)。
若需要，则可在步骤(d)中将额外量的粘合剂添加至(b)中所得的混合物中。
该方法可包含将(d)中所得的混合物制片或使用自动囊封装置将(d)中所得的混合物囊封于例如硬明胶胶囊中的进一步的步骤。胶囊可经着色或标记以便赋予个性化外观且使其可实时辨别。使用染料可用于强化外观以及鉴别胶囊。适用于制药的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁及叶绿素。优选地，使用编码对本发明胶囊作标记。
根据本发明，提供一种制备呈游离形式、呈制药学上可接受的盐形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供口服的固体组合物的方法，其包含以下步骤：(i)使选自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其制药学上可接受的盐及其磷酸酯衍生物的化合物与稳定剂(例如环糊精)在溶剂中混合；(ii)将填充剂(例如糖醇)混入步骤(i)中所得的混合物中；(iii)添加溶剂；(iv)造粒；(v)干燥、研磨、掺合；及(vi)任选地制片或囊封。
可任选地将粘合剂混入(例如干式混入)步骤(ii)及/或步骤(iii)中所得的混合物中。在一具体实施方案中，在步骤(ii)中，所用填充剂(例如糖醇，例如甘露醇)经喷雾干燥。
通过使用此方法，获得具有良好的含量水平及掺合物均匀性(即药物在整个组合物中实质上均匀分布)及稳定性的制备物。
本发明药物组合物单独或与其他活性剂组合可用于治疗及预防病症，例如US5,604,229、WO97/24112、WO01/01978、US6,004,565、US6,274,629及JP-14316985中所披露的病症，这些文献的内容以引用的方式并入本文中。
特别地，药物组合物适用于：
a)治疗及预防器官或组织移植排斥反应，例如用于治疗心脏、肺、联合心肺、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植物的接受者，及预防移植物抗宿主疾病，诸如有时在骨髓移植后出现的疾病；尤其治疗急性或慢性同种异体移植及异种移植排斥反应或用于胰岛素产生细胞(例如胰岛细胞)的移植；
b)治疗及预防自体免疫疾病或发炎性病症，例如慢性长期疾病，例如多发性硬化、关节炎(例如类风湿性关节炎)、发炎性肠病、肝炎等。
多发性硬化呈现数种形式，新症状以不连续侵袭形式(复发形式)出现或随着时间缓慢积累(进行性形式)。如本文所定义，多发性硬化是指(但不限于)复发缓解型多发性硬化(RRMS)或原发进行性多发性硬化(PPMS)，例如RRMS。
根据本发明，术语“处理/治疗”是指预防性处理以及治愈性或疾病改善性治疗，包括治疗处于感染疾病或病症的风险下或疑似已感染疾病或病症的患者以及患病或已诊断为患有疾病或病症的患者。
如本文所定义，治疗多发性硬化是指(但不限于)减少临床恶化的频率、推迟与多发性硬化相关的症状或病症的发展或推迟由多发性硬化诱发的身体能力丧失的积累。
与多发性硬化相关的症状或病症涵盖神经症状、身体及认知能力丧失及神经精神异常。
因此，在进一步的方面，本发明提供：
1.如上文所定义的组合物，其用于治疗或预防如上文所定义的疾病或病症。
2.治疗需要免疫调节的个体的方法，其包含向该个体施用有效量的如上文所定义的组合物。
3.治疗或预防如上文所定义的疾病或病症的方法，其包含向个体施用如上文所定义的组合物。
4.如上文所定义的药物组合物在制备用于预防或治疗如上文所定义的疾病或病症的药物中的用途。
现将参考以下具体实施方案描述本发明。
实施例1
将FTY720溶解于水中以形成约20%(溶液A)。将HP-βCD溶解于水中以形成约15%(溶液B)。在低剪切粒化机中添加甘露醇且喷洒溶液A及B。在设定于60℃下的盘式干燥器中干燥由此所得的粒化物质。随后经附接有18网筛的粉瑞得研磨机(Frewittmill)研磨经干燥的颗粒。在箱式掺合机中将经研磨的颗粒与硬脂酸镁掺合。
压制经润滑的颗粒以形成0.04mg所需剂量的片剂，且随后囊封以实现0.125mg的所需剂量，其含有：
表1
11.0份FTY720相当于1.119份FTY720盐酸盐
实施例2
使用实施例1中具有羟基-β-环糊精的组合物来加工用于微型片剂及胶囊的散装粉末。
表2：对总降解产物的掺合物均匀性检测结果
Figure BDA0000392388010000142
表2显示最终掺合物的掺合物均匀性结果的RSD为2.3%，指示在最终掺合后不存在分离问题。随后将最终掺合物压制成微型片剂且囊封。
经压制片剂的重量为4mg，其递送40微克剂量的药物。
表3：在不同条件(包括50℃/75%RH的应力条件)下的稳定性
Figure BDA0000392388010000143
Figure BDA0000392388010000151
CD=环糊精
以下数据显示具有HP-β-CD的制剂在50℃/75%RH下维持4周的总降解产物为1.4%。
胶囊以14mg的填充重量囊封以各自递送125微克的剂量。表4概述不同条件(包括50℃/75%RH(相对湿度)的应力条件)下的稳定性数据。
表4
Figure BDA0000392388010000152
数据显示具有HP-β-CD的制剂中的总降解产物为2.5%。
片剂与胶囊的稳定性结果均指示药品中FTY720的稳定性增强。
实施例3
含有FTY720的硬明胶胶囊如下制备：将HP-CD及FTY720溶解于水中以形成约20%(溶液A)。将HPC溶解于水中以形成约7%(溶液B)。将甘露醇添加至流化床干燥器中且以溶液A及B喷洒。随后在流化床干燥器中在65℃的设定入口温度下干燥经粒化的物质。随后经附接有18网筛的粉瑞得研磨机研磨经干燥的颗粒。在箱式掺合机中将经研磨的颗粒与硬脂酸镁掺合。囊封经润滑的颗粒以获得0.03mg的所需剂量。
使用相同方法来制备组分如下所列的其他胶囊：
表5：0.03mg、0.06mg、0.125mg及0.25mg FTY720胶囊的组成
Figure BDA0000392388010000161
1FTY720HCl与FTY720基础的分子量比为约1.12至1.0
2源于植物
3用作造粒助剂且在加工期间被移除。

Claims (10)

1.一种适于口服的固体药物组合物，其包含
a)选自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其制药学上可接受的盐及其磷酸酯衍生物的第一化合物，
b)填充剂，及
c)包含环糊精或其衍生物的稳定剂。
2.如权利要求1的组合物，其包含以该组合物的总重量计小于1.5重量%或1重量%，例如0.25重量%或0.25重量%以下的该第一化合物。
3.如权利要求1的组合物，其包含0.5mg或0.5mg以下的该第一化合物。
4.如前述任一项权利要求中的组合物，其中该填充剂包含糖醇，例如甘露醇。
5.如前述任一项权利要求中的组合物，其进一步包含粘合剂，例如包含羟丙基纤维素的粘合剂。
6.如前述任一项权利要求中的组合物，其进一步包含润滑剂，例如包含硬脂酸镁的润滑剂。
7.如前述任一项权利要求中的组合物，其中该稳定剂包含羟丙基-β-环糊精。
8.如前述任一项权利要求中的组合物，其中该第一化合物为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其制药学上可接受的盐。
9.用于治疗自体免疫疾病的如前述任一项权利要求中的组合物。
10.一种为有需要的患者治疗自体免疫疾病的方法，其包括以如权利要求1至8中任一项的药物组合物施用治疗有效量的选自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其制药学上可接受的盐及其磷酸酯衍生物的化合物。
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