KR102027014B1 - 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 포함하는 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) S1P 수용체 조절제, (b) 충전제, 및 (c) 시클로덱스트린을 포함하는, 경구 투여에 적합한 고체 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 포함하는 제제 {FORMULATIONS COMPRISING 2-AMINO-2-[2-(4-OCTYLPHENYL)ETHYL]PROPANE-1,3-DIOL}
본 발명은 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 그의 제약상 허용되는 염 형태 (핑골리모드, FTY720) 및 포스페이트 유도체 (FTY720-포스페이트)로부터 선택된 S1P 수용체 조절제를 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드는 재발형 형태의 다발성 경화증 (MS)이 있는 환자에서 재발을 감소시키고 장애 진행(disability progression)을 지연시키는 것으로 인정된 최초의 경구 약물이 되었다. 그 전에는, 시판되는 MS 약물은 모두 약물에 따라 1일 1회 내지 1주 1회로 달리하면서, 정맥내 또는 근육내로 빈번한 주사에 의해 전달되었다.
핑골리모드는 림프절에서 림프구의 비율을 가역적으로 트래핑(trapping)함으로써 혈류에 순환하는 림프구의 수를 감소시키는 것으로 여겨진다. 그 결과, 뇌에 도달하는 활성 림프구의 수가 감소되고, 그로 인해 염증성 파괴가 감소된다. 다발성 경화증의 치료에서 핑골리모드 효능은 인간에서 확인되었다 (예를 들어 문헌 ["FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis". Mehling M, et al., Neurology. 2008 Oct 14;71 (16):1261-7]; 및 ["Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40]에 기재된 바와 같음).
유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태 (핑골리모드)로 또는 포스페이트 유도체로서, 특히 경구 제제의 형태로 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 EP1613288A (당해 출원의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다. EP1613288A는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 히드로클로라이드 염 1.4 mg을 포함하는 정제, 및 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 히드로클로라이드 염 0.56 mg, 1.0 mg 또는 그 초과를 포함하는 캡슐을 기재한다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드의 고체 상태 형태는 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어, IPCOM000204549D는 약 30 wt%의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드를 수 중 약 75 wt%의 α- 또는 β-시클로덱스트린과 혼합한 다음, 물을 에탄올과 함께 증발 건조시키고, 고체를 건조시킴으로써 제조된 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드의 결정을 기재한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 본 발명에서 수득된 바와 같이, 제약 조성물의 모든 요건을 충족시키는 소량의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드를 포함하는 조성물을 제조하는 것은 말할 것도 없이, 본 발명에서와 같이 소량의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드를 사용하는 조짐이 보이지 않는다.
그러나, 유리 형태로, 제약상 허용되는 염 형태로 또는 포스페이트 유도체로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 함유하는, 경구 투여용의 개선된 제약 조성물을 제조할 필요가 여전히 존재한다. 특히, 소량의 화합물을 안전하고 장기적인 방법으로 투여하는데 사용될 수 있는 제약 조성물, 즉 0.5 mg 이하의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 함유하면서 안정하고 균질하며, 적절한 함량 균일성을 나타내는 조성물을 제조할 필요가 있다.
예를 들어 적절한 블렌드 함량 균일성 및/또는 약물 함량 균일성을 나타내는, 안정하고 균질한 조성물을 수득하는 것은 소량의 활성 물질을 함유하는 조성물에 특히 대단히 중요하며, 그 이유는 이러한 경우에 약물 양이 아주 조금 변경되더라도, 예를 들어 균일성의 저하 또는 결핍으로 인해, 환자가 소비하는 약물의 총 함량에 상당한 영향을 줄 수 있기 때문이다. 조성물 중 제한된 양의 약물을 사용하면, 심지어 그의 제한된 저하에도, 목적하는 치료 유용성을 제공하기에는 너무 적은 약물 양을 환자에게 투여하게 될 것이다. 그래서 약물의 장기 효능을 보장하기 위해 환자가 그(또는 그녀)의 약을 섭취할 때마다 적당한 약물 투여량을 수령하는 것이 환자에게 매우 중요할 수 있다. 약물 함량이 낮을수록, 이들 요건을 충족시키기는 것이 더욱 곤란해진다. 예를 들어, 핑골리모드를 포함하는 고체 조성물의 안정성은 약물의 농도에 좌우되고, 따라서 화합물의 농도가 낮을수록, 저하에 더욱 민감해진다는 것을 알 수 있다.
더욱이, 유리 형태로, 제약상 허용되는 염 형태로 또는 포스페이트 유도체로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 함유하는 경구 조성물을 제제화할 경우, 화합물의 본질 및 특성으로 인해 당업자는 몇몇 어려움에 대면하게 된다. 핑골리모드는 많은 부형제의 존재하에, 특히 높은 온도 또는 습도 조건에서 불안정하고: 많은 제약상 허용되는 부형제는 핑골리모드와 상용성이 아니고, 즉 거기에 혼합시 건강 규제 당국(Regulatory Health Authorities)에 따른 제약 조성물을 위한 허용 수준 초과의 수준으로 불순물 또는 분해 생성물을 유발시킨다. 핑골리모드는, 특히 미분화될 경우, 또한 정전기 성질이 있고 금속 표면에 달라붙는 경향이 있고, 이로써 제제 제조 동안 무시할 수 없는 약물 분리(drug segregation)를 초래한다. 이는 핑골리모드-함유 조성물, 특히 저용량의 약물, 예를 들어 0.5 mg 이하를 포함하는 조성물을 대규모로 제조할 경우 문제를 일으킬 수 있다.
본 발명에 이르러 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 사용함으로써, 심지어 연장된 기간 동안에도 물리적으로 안정하고 적절한 함량 균일성을 나타내는, 유리 형태로, 제약상 허용되는 염 형태로 또는 포스페이트 유도체로서 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 0.5 mg 미만, 예를 들어 0.25 mg 이하를 포함하는 안정한 조성물을 제조할 수 있게 되었다.
예상외로, 소량의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올에도 불구하고, 경구 투여용 고체 조성물을 제조하는데 필요한 다른 부형제와 핑골리모드의 상호 작용이 본 발명에 이르러 최소화된다.
더욱이, 달리 제조 과정 동안 일어나며 약물 성분의 부분 손실을 초래하는 분리가 감소된다. 따라서 소량, 예를 들어 0.5 mg 이하의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올을 포함하는 조성물은, 상이한 배치 중에서 약물 함량의 변동이 제한되면서 대규모로 제조될 수 있다
특히, 제제화 과정에서 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린 또는 그의 유도체의 사용으로 인해, 균일한 입자 크기의 혼합물이 수득되어 최종 조성물 중의 약물 함량의 고른 분배가 보장되는 방식으로 상이한 성분 (활성 물질 및 부형제)의 블렌딩이 가능하게 된다.
본 발명은
a) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 포스페이트 유도체로부터 선택된 화합물,
b) 충전제,
c) 안정화제, 및
임의로 d) 결합제 및/또는 윤활제
를 포함하는, 경구 투여에 적합한 고체 제약 조성물을 제공한다
본 발명의 화합물은 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 포스페이트 유도체로부터 선택되고, 예를 들어 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (FTY720)의 구조는 하기에 나타냈다:
Figure 112013087263622-pct00001
그의 포스페이트 유도체의 구조는 하기에 나타냈다:
Figure 112013087263622-pct00002
본 발명에 따르면, 화합물은 아스코르베이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 아스파르테이트, 예를 들어 L-아스파르테이트, 벤조에이트, 4-아세트아미도벤조에이트, (+) 캄포레이트, (+)캄포르-10-술포네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 신나메이트, 도데실술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 글루타레이트, 락테이트, 예를 들어 DL-락테이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 라우레에이트, 살리실레이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 말로네이트, 아세테이트, 프로피오네이트 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 염일 수 있다. 염은 임의로 결정질이다.
본 발명의 한 구체적 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드이다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.01 내지 20 중량%, 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 예를 들어 0.05 내지 10 중량%, 예를 들어 0.05 내지 5 중량%, 예를 들어 0.05 내지 2 중량%, 예를 들어 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 0.1 내지 2 중량%, 예를 들어 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 0.1 내지 2 중량%, 예를 들어 0.5 내지 5 중량%, 예를 들어 0.5 내지 2 중량%, 예를 들어 0.8 내지 1.3 중량%, 예를 들어 0.9 내지 1.2 중량%, 또는 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 0.5 중량%, 예를 들어 0.15 내지 0.5 중량%, 예를 들어 0.2 내지 0.3 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 1 중량%의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 조성물의 총 중량을 기준으로, 1 중량% + 또는 - 0.15%의 S1P 수용체 조절제를 포함한다. 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 약 0.6 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%, 예를 들어 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.3 중량%, 예를 들어 약 0.25 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%, 예를 들어 약 0.15 중량%. 또 다른 예로, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 2 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1 중량% 미만의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 0.5 중량% 미만, 예를 들어 0.4 중량% 미만, 예를 들어 0.3 중량% 미만, 예를 들어 0.2 중량% 미만을 포함한다.
본 발명에 따르면, 안정화제는 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 글리신 HCl, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 안정화제는, 예를 들어 본원에서 하기 정의된 바와 같은, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 포함하거나, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체로 이루어진다.
시클로덱스트린 및 그의 유도체란, 예를 들어 천연 시클로덱스트린, 분지 시클로덱스트린, 알킬-시클로덱스트린 또는 히드록시알킬-시클로덱스트린을 의미한다. 예를 들어 시클로덱스트린 또는/및 그의 유도체는 α-시클로덱스트린; β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린; 히드록시프로필-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-α-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린; 도데카키스-2,6,O-메틸-α-시클로덱스트린; 테트라데카키스-2,6,O-메틸-β-시클로덱스트린; 헥사데카키스-2,6,O-메틸-γ-시클로덱스트린; 테트라데카키스-2,6,O-에틸-β-시클로덱스트린; 2-히드록시프로필로 부분 에테르화된 α-시클로덱스트린; 2-히드록시프로필로 부분 에테르화된 β-시클로덱스트린; 분지 α-시클로덱스트린 및 분지 β-시클로덱스트린 (여기서 글루코스 또는 말토스가 α-1,6 글루코시드 결합을 통해 결합되어 있음)일 수 있다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체는 히드록시프로필-α-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (본원에서 HP-β CD로도 칭해짐)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로덱스트린 및 그의 유도체는 α-시클로덱스트린도 β-시클로덱스트린도 아니다.
본 발명의 조성물, 예를 들어 경구 투여용 최종 생성물 또는 그의 중간체 형태는, 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 30 중량%, 예를 들어 0.2 내지 15 중량%의 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 예를 들어 0.4 내지 10 중량%, 예를 들어 0.5 내지 10 중량%, 예를 들어 0.6 내지 10 중량%, 예를 들어 1.5 내지 8 중량% 또는 1.5 내지 3.5 중량%, 예를 들어 1.0 내지 5 중량% 또는 1.0 내지 3 중량%, 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 예를 들어 0.1 내지 8 중량%, 예를 들어 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 0.1 내지 3 중량%, 예를 들어 0.1 내지 1 중량%, 예를 들어 0.5 내지 1 중량%의 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물은, 조성물, 예를 들어 경구 투여용 최종 생성물 또는 그의 중간체 형태의 총 중량을 기준으로, 약 5 중량%, 예를 들어 약 4중량%, 예를 들어 약 3 중량%, 예를 들어 약 2.5 중량%, 예를 들어 약 2 중량%, 예를 들어 약 1.5 중량%, 예를 들어 약 1중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%의 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린은, 본 발명의 S1P 수용체 조절제의 양보다, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다, 중량 대 중량비로 약 7배, 예를 들어 약 6배, 예를 들어 약 5배, 예를 들어 약 4배 (중량비) 많은 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린의 양은, 본 발명의 S1P 수용체 조절제의 양보다, 예를 들어 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드의 양보다, 중량 대 중량비로 약 5배, 예를 들어 4배, 예를 들어 3배 많을 수 있다.
본 발명에 따르면, 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린은, 본 발명의 S1P 수용체 조절제의 양보다, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4 옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다, 몰 대 몰비로 약 0 내지 4배, 예를 들어 약 0.2 내지 3배, 예를 들어 약 0.4 내지 3배, 예를 들어 약 0.4배, 예를 들어 약 1배, 예를 들어 약 1.5배, 예를 들어 약 2배, 예를 들어 약 2.5배, 예를 들어 약 3배, 예를 들어 약 3.5배 (몰비) 많은 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린의 양은, 본 발명의 S1P 수용체 조절제의 양보다, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양보다, 몰 대 몰비로 약 3배 또는 2배 많을 수 있다. 한 실시양태에서 시클로덱스트린 대 유리 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 예를 들어 히드로클로라이드로서의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 몰비는 약 0.6 내지 1.2, 예를 들어 약 0.7, 예를 들어 약 0.8, 예를 들어 약 0.9, 예를 들어 약 1.0, 예를 들어 약 1.1, 예를 들어 약 1.2이다.
본 발명에 따르면, 충전제는 당 알콜, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 아비셀(Avicel)®), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 전호화(pregelatinized) 전분)), 디칼슘 포스페이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 충전제는 당 알콜, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 아비셀®) 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들어 충전제는 하나 이상의 당 알콜, 또는 하나의 당 알콜과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물, 예를 들어 만니톨과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물, 예를 들어 만니톨과 아비셀®의 혼합물로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 당 알콜 (예를 들어 만니톨, 또는 만니톨과 또 다른 당 알콜의 혼합물) 대 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 5:95, 예를 들어 약 10:90, 예를 들어 약 15:85, 예를 들어 약 20:80; 예를 들어 약 25:75; 예를 들어 약 30:70; 예를 들어 약 35:65; 예를 들어 약 40:60; 예를 들어 약 45:55; 예를 들어 약 50:50; 예를 들어 약 55:45; 예를 들어 약 60:50; 예를 들어 약 65:45; 예를 들어 약 70:00일 수 있다. 구체적 실시양태에서 만니톨:아비셀의 중량비는 약 10:90, 예를 들어 약 15:85, 예를 들어 약 20:80; 예를 들어 약 25:75, 예를 들어 약 30:70, 예를 들어 약 35:65이다.
또 다른 실시양태에서, 충전제는 하나 이상의 당 알콜과 상기 언급된 바와 같은 또 다른 충전제의 혼합물을 포함한다. 예를 들어 충전제는 하나 이상의 당 알콜과 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 선택되는 제2 성분의 혼합물이고; 예를 들어 충전제는 하나 이상의 당 알콜과 히드록시프로필셀룰로스의 혼합물이다. 한 구체적 예로, 충전제는 만니톨과 히드록시프로필셀룰로스의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 충전제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 전호화 전분 또는 이들의 혼합물이거나 이들을 포함한다. 예를 들어, 당 알콜 (예를 들어 만니톨, 또는 만니톨과 또 다른 당 알콜의 혼합물) 대 전분 (예를 들어 옥수수 전분 또는 전호화 전분 또는 이들의 혼합물)의 중량비는 약 50:50; 예를 들어 약 55:45; 예를 들어 약 60:40; 예를 들어 약 65:35; 예를 들어 약 70:30; 예를 들어 약 75:25; 예를 들어 약 80:20; 예를 들어 약 85:15; 예를 들어 약 90:10이다. 구체적 실시양태에서 만니톨:전분, 예를 들어 만니톨: 옥수수 전분 또는 전호화 전분의 중량비는 약 55:45; 예를 들어 약 60:40; 예를 들어 약 65:35; 예를 들어 약 70:30; 예를 들어 약 75:25; 예를 들어 약 80:20; 예를 들어 약 85:15이다.
충전제는 조성물 (예를 들어 최종 생성물 또는 그의 중간체 형태)의 총 중량을 기준으로, 약 0.1 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 1 내지 약 30 중량%, 예를 들어 약 10 내지 약 30 중량%; 예를 들어 약 15 내지 약 30 중량%; 예를 들어 약 20 내지 약 30 중량%, 예를 들어 약 10 중량%, 예를 들어 약 15 중량%, 예를 들어 약 20 중량%, 예를 들어 약 25 중량%, 예를 들어 약 30 중량%, 예를 들어 약 35 중량%, 예를 들어 약 40 중량%, 예를 들어 약 45 중량%, 예를 들어 약 50 중량%, 예를 들어 약 55 중량%, 예를 들어 약 60%, 예를 들어 약 65중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 붕해제는 크로스포비돈, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 전호화 전분 또는 이들의 혼합물), 크로스카르멜로스 나트륨 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 한 예로, 붕해제는 약 1 내지 6 중량%, 예를 들어 2 내지 5 중량%, 예를 들어 3 내지 4 중량%의 크로스포비돈을 포함할 수 있다. 이는 약 4 내지 12 중량%, 예를 들어 약 5 내지 10 중량%, 예를 들어 약 6 내지 8 중량%의 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 전호화 전분 또는 이들의 혼합물)을 포함할 수 있다. 붕해제는 포함할 수 있다
한 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈, 전호화 전분 및 크로스카르멜로스 나트륨의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이는 약 5 내지 30 중량%, 예를 들어 약 10 내지 25 중량%, 예를 들어 약 15 내지 20 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 당 알콜은 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 크실리톨, 락티톨 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 당 알콜은 실질적으로 비흡습성 당 알콜, 예를 들어 만니톨, 예를 들어 D-만니톨이다.
단일의 당 알콜을 사용할 수 있거나, 2개 이상의 당 알콜의 혼합물, 예를 들어 만니톨과 크실리톨의 혼합물을, 예를 들어 1:1 내지 4:1의 비로 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 당 알콜은 분무 건조 조성물, 예를 들어 높은 비표면적을 갖는 만니톨 조성물로부터 제조된다. 이러한 유형의 만니톨 조성물의 사용은 조성물 중 만니톨 전체에 걸쳐 S1P 수용체 조절제의 균일 분포를 촉진시키는데 도움이 될 수 있다. 더 높은 표면적은, 각각의 입자에 대해 더 작은 평균 크기 및/또는 더 거친 표면을 갖는 입자로 이루어진 당 알콜, 예를 들어 만니톨 제제를 제공함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어 300 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 분무 건조 당 알콜, 예를 들어 만니톨의 사용은 또한, 조성물로부터 형성된 정제의 압축률 및 경도를 개선하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 실시양태에서, 당 알콜 제제, 예를 들어 만니톨의 단일 지점 표면적은 1 내지 7 ㎡/g, 예를 들어 2 내지 6 ㎡/g 또는 3 내지 5 ㎡/g이다. 만니톨 제제는 적합하게는 10 내지 400 ㎛, 예를 들어 10 내지 300 ㎛, 예를 들어 150 내지 250 ㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 만니톨은 60 ㎛, 120 ㎛, 180 ㎛, 200 ㎛, 300 ㎛ 또는 400 ㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
예를 들어, 만니톨은 평균 60 ㎛의 입자를 갖거나, 만니톨은 파르텍(Parteck) M200일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 만니톨의 혼합물, 예를 들어 만니톨 (60 ㎛)과 만니톨 (180 ㎛)의 혼합물, 또는 만니톨 (60 ㎛)과 만니톨 (120 ㎛)의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 만니톨은 만니톨 (200 ㎛)과 또 다른 만니톨, 예를 들어 만니톨 (180 ㎛), 만니톨 (60 ㎛), 만니톨 (120 ㎛) 또는 이들의 혼합물과의 혼합물일 수 있다.
만니톨 (60 ㎛): 만니톨 (180 ㎛)의 비는 예를 들어 1:0 내지 2:0, 예를 들어 1:2 내지 1:5로 달라질 수 있다. 예를 들어, 이는 약 20%의 만니톨 (60 ㎛): 70%의 만니톨 (180 ㎛); 예를 들어 약 30%의 만니톨 (60 ㎛): 60%의 만니톨 (180 ㎛); 예를 들어 약 40%의 만니톨 (60 ㎛): 50%의 만니톨 (180 ㎛)일 수 있다.
만니톨 (200 ㎛): 다른 만니톨 (예를 들어 만니톨 180 ㎛)의 비는 예를 들어 1:0 내지 2:0로 달라질 수 있다. 예를 들어, 이는 약 20%의 만니톨 (200 ㎛): 80%의 다른 형태의 만니톨; 예를 들어 약 30%의 만니톨 (200 ㎛): 70%의 다른 형태의 만니톨; 예를 들어 약 40%의 만니톨 (60 ㎛): 60%의 다른 형태의 만니톨일 수 있다.
만니톨은 0.4 내지 0.6 g/mL, 예를 들어 0.45 내지 0.55 g/mL의 벌크 밀도를 가질 수 있다.
조성물은 조성물 (예를 들어 경구 투여에 적합한 최종 생성물 또는 그의 중간체 형태)의 총 중량을 기준으로, 20 내지 99.99 중량%; 예를 들어 30 내지 99.99 중량%; 예를 들어 40 내지 99.99 중량%; 예를 들어 50 내지 99.99 중량%; 예를 들어 60 내지 99.99 중량%; 예를 들어 70 내지 99.99 중량%; 예를 들어 75 내지 99.99 중량%; 예를 들어 20 내지 60 중량%; 예를 들어 25 내지 55 중량%; 예를 들어 30 내지 50 중량%; 예를 들어 약 20 중량%; 예를 들어 85 내지 99.9%, 예를 들어 90 내지 99.5%, 예를 들어 92 내지 97%, 예를 들어 93 내지 96 중량%의 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이는 예를 들어 약 25 중량%; 예를 들어 약 30 중량%; 예를 들어 약 35 중량%; 예를 들어 약 40 중량%; 예를 들어 약 45 중량%; 예를 들어 약 50 중량%; 예를 들어 약 55 중량%; 예를 들어 약 60 중량%, 예를 들어 약 70 중량%, 예를 들어 약 80 중량%, 예를 들어 약 90 중량%, 예를 들어 약 92 중량%, 예를 들어 약 94 중량%, 예를 들어 약 95 중량%, 예를 들어 약 96 중량%의 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 포함할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 윤활제를 추가로 포함한다. 적합한 윤활제로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 캐놀라유, 경화(hydrogenated) 식물성유, 예컨대 경화 피마자유 (예를 들어 쿠티나(Cutina)® 또는 루브리왁스(Lubriwax)® 101), 광유, 나트륨 라우릴 술페이트, 산화마그네슘, 콜로이드상 이산화규소, 실리콘 플루이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 나트륨 벤조에이트, 탈크, 폴록사머, 또는 상기한 것의 임의의 혼합물이 포함된다. 예를 들어 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 경화 피마자유, 광유, 콜로이드상 이산화규소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 경화 피마자유, 광유 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 구체적 실시양태에서 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 경화 피마자유, 광유 또는 이들의 혼합물로 이루어지고, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 또 다른 윤활제의 혼합물로 이루어진다.
조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.01 내지 5 중량%, 예를 들어 0.5 내지 3 중량%, 1 내지 2 중량%, 예를 들어 약 3 중량%, 예를 들어 약 2 중량%, 약 1 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.05 중량%의 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
조성물은 1종 이상의 추가의 부형제, 예컨대 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용시, 결합제는 조성물의 총량을 기준으로, 1 내지 8 중량%, 예를 들어 3 내지 6 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
결합제의 사용은 제제의 과립 강도를 증가시키고, 이는 미세 과립화에 특히 중요하다. 미세결정질 셀룰로스 및 메틸셀룰로스는 높은 정제 경도 및/또는 더 긴 붕해 시간을 필요로 하는 경우 특히 바람직하다.
히드록시프로필 셀룰로스는 더 신속한 붕해가 필요한 경우 바람직할 수 있다. 적절한 경우, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 이외에, 추가의 결합제로서, 크실리톨을 또한, 당 알콜, 예를 들어 만니톨 또는 크실리톨 또는 이들의 혼합물의 예를 들어 30 중량% 이하, 예를 들어 20 중량% 이하, 예를 들어 10 중량% 이하의 양으로 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 조성물 또는 그의 중간체 형태를 지칭하며, 예를 들어 제제를 사용하여 경구 투여에 적합한 고체 조성물을 제조할 수 있다. 조성물은 연질 겔, 분말, 과립 또는 환제의 형태, 또는 예를 들어 정제 또는 캡슐, 예를 들어 냉동 건조 정제로서의 단위 투여 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 투여 가능한 캡슐 쉘, 특히 경질 젤라틴 쉘 또는 HPMC (히프로멜로스) 캡슐로의 캡슐화에 매우 적합하다. 예를 들어, 이는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 액체 분배 기술을 사용하여 충전되는 조성물일 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 용액을, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 당 알콜, 예를 들어 만니톨로 예비충전된 캡슐로 조제할 수 있다.
별법으로 조성물을 정제로 압축할 수 있다. 정제는 임의로, 예를 들어 탈크 또는 폴리사카라이드 (예를 들어 셀룰로스) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 코팅물로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물은 주사액 또는 또 다른 비경구 조성물을 지칭하는 것은 아니다.
제약 조성물이 단위 투여 형태인 경우, 각각의 단위 투여는 0.01 mg 내지 5 mg, 예를 들어 0.01 mg 내지 1 mg, 예를 들어 0.01 mg 내지 0.7 mg, 예를 들어 0.03 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.05 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.06 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.10 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.12 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.13 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.14 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.15 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.16 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.17 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.18 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.19 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.20 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.21 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.22 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.23 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.24 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.25 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.26 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.27 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.28 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.29 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.30 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.32 mg 내지 0.50 mg, 예를 들어 0.34 mg 내지 0.50 mg의 S1P 수용체 조절제를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 단위 투여는 0.01 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.02 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.03 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.06 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.10 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.12 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.13 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.14 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.15 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.16 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.17 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.18 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.20 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.22 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.25 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.30 mg 내지 0.40 mg, 예를 들어 0.35 mg 내지 0.40 mg을 함유할 수 있다.
추가 실시양태에서, 각각의 단위 투여는 0.050 mg 내지 0.350 mg, 예를 들어 0.050 mg 내지 0.325 mg, 예를 들어 0.060 mg 내지 0.350 mg, 예를 들어 0.060 mg 내지 0.325 mg, 예를 들어 0.125 mg 내지 0.350 mg, 예를 들어 0.125 mg 내지 0.325 mg을 함유할 수 있다.
구체적 실시양태에서, 각각의 단위 투여는 약 0.125 mg, 약 0.250 mg 또는 약 0.500 mg을 함유한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 각각의 단위 투여는 약 0.03 mg, 약 0.06 mg, 약 0.125 mg, 약 0.250 mg, 약 0.325 mg 또는 약 0.500 mg을 함유한다.
예를 들어, 단위 투여 형태로 사용될 경우, 본 발명의 조성물의 각각의 단위 투여는 약 0.50 mg, 예를 들어 약 0.40 mg, 예를 들어 약 0.30 mg, 예를 들어 약 0.25 mg, 예를 들어 약 0.20 mg, 예를 들어 약 0.15 mg, 예를 들어 약 0.14 mg, 예를 들어 약 0.13 mg, 예를 들어 약 0.12 mg, 예를 들어 약 0.11 mg, 예를 들어 약 0.10 mg, 예를 들어 약 0.06 mg, 예를 들어 약 0.05 mg, 예를 들어 약 0.04 mg, 예를 들어 약 0.03 mg, 예를 들어 약 0.02 mg, 예를 들어 약 0.01 mg, 예를 들어 약 0.375 mg, 예를 들어 0.325 mg, 예를 들어 0.175 mg, 예를 들어 약 0.135 mg, 예를 들어 약 0.125 mg, 예를 들어 약 0.115 mg, 예를 들어 약 0.105 mg을 함유할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태이고, 예를 들어 캡슐 또는 정제이고, 약 0.06 mg, 또는 약 0.125 mg, 또는 약 0.250 mg, 또는 약 0.325 mg 또는 약 0.375 mg의, 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 나타난 바와 같이, 예를 들어 1년, 2년 또는 3년 및 더욱더 장기간 동안에 이르는 보존 기간 안정성을 갖는, 양호한 안정성 특성을 나타낼 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 안정한 제약 조성물은, 특히 건강 규제 당국 법규 및 요건의 관점에서, 예를 들어 실온에서 저장시, 허용되는 양으로 존재하는 불순물을 함유하거나 불순물을 전혀 함유하지 않는 제약 조성물을 지칭한다. 안정성 특성은, 특정 온도, 예를 들어 20℃, 40℃ 또는 60℃에서, 및/또는 높은 습도 조건하에, 특정 시간 동안 저장 후 HPLC 분석에 의해 분해 생성물을 측정함으로써 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 표준 방법, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 절차는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986], [H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 후속 판에 기재된 것들이다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 S1P 수용체 조절제와 혼합하는 단계; 및 임의로, 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계;
(b) 충전제, 예를 들어 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 혼합하는 단계; 임의로, 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계;
(c) 임의로, (b)에서 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계; 및
(d) (b) 또는 (c)에서 수득된 밀링된 및/또는 과립화된 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 (b)에서, 충전제, 예를 들어 당 알콜, 예를 들어 만니톨을, 단계 (a)에서 수득된 혼합물에 혼합하기 전에 임의로 밀링 및/또는 과립화할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은
(a) 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린을 S1P 수용체 조절제와 혼합하는 단계; 및 임의로, 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계;
(a1) 본 발명의 결합제 (예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스)를 당 알콜, 예를 들어 만니톨과 혼합하는 단계; 및 임의로, 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계;
(b) 단계 (a) 및 (a1)에서 수득된 혼합물을 혼합하는 단계;
(c) 임의로, (b)에서 수득된 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계; 및
(d) (b) 또는 (c)에서 수득된 밀링된 및/또는 과립화된 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법을 사용함으로써, 양호한 수준의 함량 및 블렌드 균일성 (즉, 조성물 전체에 걸쳐 S1P 수용체 조절제의 실질적으로 균일한 분포), 용해 시간 및 안정성을 갖는 제제가 수득된다.
S1P 수용체 조절제, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 히드로클로라이드는, 덩어리를 제거하기 위해 단계 (a) 전에, 임의로 미분화되고/되거나, 예를 들어 400 내지 500 μm 메시 스크린으로 예비스크리닝될 수 있다. 혼합 단계 (a)는 적합하게는 임의의 적합한 블렌더 또는 혼합기에서 예를 들어 100 내지 400회 회전 동안 S1P 수용체 효능제 및 충전제, 예를 들어 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 블렌딩하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 구성성분의 건조 혼합에 의해 수행될 수 있다. 이 실시양태에서, 밀링 단계 (a), (a1) 또는 (c)는 적합하게는, 바람직하게는 400 내지 500 ㎛의 메시 크기를 갖는 스크린을 통해 (a) 또는 (a1)에서 수득된 혼합물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 방법 단계 (a)는 예비혼합물을 형성하기 위해 총량의 S1P 수용체 조절제를 먼저 시클로덱스트린과 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 후속적으로, 필요량의 당 알콜을 예비혼합물에 첨가한다.
단계 (a), (a1), 또는 (c)는 또한 결합제 용액, 예를 들어 메틸셀룰로스 및/또는 크실리톨, 예를 들어 수용액을 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 별법으로 결합제를 건조 혼합물에 첨가하고 물을 과립화 단계에서 첨가한다.
(a) 또는 (a1)에서 수득된 밀링된 혼합물을 윤활제와 혼합하기 전에 임의로 1회 이상 블렌딩할 수 있다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를, 바람직하게는, 혼합 전에, 예를 들어 800 내지 900 ㎛ 스크린을 사용하여 예비스크리닝한다.
별법으로, 습식 과립화 공정을 사용할 수 있다. 이 실시양태에서, S1P 수용체 조절제를 바람직하게는 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린과 용매에 가용화시키고, 목적하는 충전제, 예를 들어 당 알콜, 예를 들어 만니톨의 건조-혼합물 상에 분무한다. 그 다음, 수득된 충전제/S1P 수용체 조절제 혼합물, 예를 들어 당 알콜/S1P 수용체 조절제 혼합물, 예를 들어 만니톨/S1P 수용체 조절제 혼합물을, 또 다른 결합제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 등과 건조-혼합할 수 있다. 그 다음, 용매를 첨가하고, 혼합물을 예를 들어 자동화된 과립화기를 사용하여 과립화한다. 그 다음, 과립을 건조시키고 밀링한다. 용매는 물일 수 있다.
별법으로, 분무 코팅 방법을 사용할 수 있다. 이 실시양태에서 DS 용액 (DS + CD)을 당 비드 또는 만니톨 비드에 분무하고, 용매를 증발시킨 다음, 건조된 비드를 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로 캡슐화한다. DS 용액을 제조하기 위해 사용된 용매는 물 (수성) 또는 에탄올 (비-수성)일 수 있다.
바람직할 경우, 단계 (d)에서 추가량의 결합제를 단계 (b)에서 수득된 혼합물에 첨가할 수 있다.
방법은 (d)에서 수득된 혼합물을, 예를 들어 자동화된 캡슐화 장치를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화 또는 타정하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 캡슐은 개별 외관을 부여하고 이를 즉시 인식가능하게 하기 위해 착색되거나 표시될 수 있다. 염료의 사용은 외관의 향상뿐만 아니라 캡슐의 확인을 위한 기능을 할 수도 있다. 약학에서 사용하기에 적합한 염료로는 전형적으로 카로티노이드, 산화철 및 클로로필이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 캡슐은 코드를 사용하여 표시된다.
본 발명에 따르면, (i) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 포스페이트 유도체로부터 선택된 화합물을 용매 중 안정화제, 예를 들어 시클로덱스트린과 혼합하는 단계; (ii) 충전제, 예를 들어 당 알콜을 단계 (i)에서 수득된 혼합물에 혼합하는 단계; (iii) 용매를 첨가하는 단계; (iv) 과립화하는 단계, (v) 건조, 밀링, 블렌딩하는 단계, 및 (vi) 임의로 타정 또는 캡슐화하는 단계를 포함하는, 유리 형태, 제약상 허용되는 염 형태 또는 포스페이트 유도체 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 경구 투여용 고체 조성물의 제조 방법이 제공된다.
임의로 결합제를 단계 (ii) 및/또는 단계 (iii)에서 수득된 혼합물에, 혼합, 예를 들어 건조 혼합할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 단계 (ii)에서 사용된 충전제, 예를 들어 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 분무 건조시킨다.
상기 방법을 사용함으로써, 양호한 수준의 함량 및 블렌드 균일성 (즉, 조성물 전체에 걸쳐 약물의 실질적으로 균일한 분포), 및 안정성을 갖는 제제가 수득된다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 US 5,604,229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6,004,565, US 6,274,629 및 JP-14316985 (이들 특허의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 병태의 치료 및 예방을 위해, 단독으로 또는 다른 활성제와 조합되어 유용하다.
특히, 제약 조성물은 다음에 유용하다:
a) 기관 또는 조직 이식 거부반응의 치료 및 예방, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수령자의 치료, 및 이식편 대 숙주 질환 (예컨대, 때때로 골수 이식 후 발병됨)의 예방; 특히 급성 또는 만성 동종- 및 이종이식편 거부반응의 치료, 또는 인슐린 생성 세포, 예를 들어 췌장 섬 세포의 이식;
b) 자가면역 질환 또는 염증성 병태, 예를 들어 만성 장기 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 관절염 (예를 들어, 류머티스성 관절염), 염증성 장 질환, 간염 등의 치료 및 예방.
다발성 경화증은 몇몇의 형태를 취하고, 새로운 증상이 개별 발병(discrete attacks)으로 일어나거나 (재발형 형태), 시간 경과에 따라 서서히 축적된다 (진행형 형태). 본원에서 정의된 바와 같이, 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 또는 1차 진행형 다발성 경화증 (PPMS), 예를 들어 RRMS를 지칭하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면 용어 "치료" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애에 걸릴 위험에 있거나, 질환 또는 장애에 걸린 것으로 의심되거나, 병들거나 질환 또는 장애로 고통받는 것으로서 진단받은 환자의 치료를 비롯하여, 예방적 또는 방지적 치료뿐만 아니라 치유적 또는 질환-개질 치료 둘 다를 지칭한다,
본원에서 정의된 바와 같이, 다발성 경화증을 치료하는 것은, 임상적 악화의 빈도를 감소시키는 것, 다발성 경화증과 연관된 증상 또는 장애의 진전을 지연시키는 것, 또는 다발성 경화증에 의해 유도된 신체적 장애의 축적을 지연시키는 것을 지칭하지만, 이에 제한되지 않는다.
다발성 경화증과 연관된 증상 또는 장애는 신경 증상, 신체 및 인식 장애 및 신경정신 장애를 포함한다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 다음을 제공한다:
1. 상기 정의된 바와 같은 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물.
2. 면역조절을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
3. 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
4. 상기 정의된 바와 같은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
이제 본 발명을 하기 구체적 실시양태와 관련하여 기재할 것이다.
실시예 1
FTY720을 물에 용해시켜 대략 20% (용액 A)를 형성하였다. HP-β CD를 물에 용해시켜 대략 15% (용액 B)를 형성하였다. 만니톨을 낮은 전단 과립화기에 첨가하고 용액 A 및 B를 분무하였다. 이렇게 하여 수득된 입상 물질을 60℃에서 트레이 건조기 세트(tray dryer set)에서 건조시켰다. 그 다음, 건조된 과립을 18 메시 스크린이 부착된 프레위트 밀(Frewitt mill)을 통해 밀링하였다. 밀링된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 빈 블렌더(bin blender)에서 블렌딩하였다.
윤활 과립을 압축하여 목적 용량 0.04 mg의 정제를 형성한 다음, 캡슐화하여 다음을 함유하는 목적 용량 0.125 mg을 달성하였다:
Figure 112013087263622-pct00003
실시예 2
실시예 1에서의 히드록시-베타 시클로덱스트린 사용 조성물을 이용하여 미니 정제 및 캡슐을 위한 벌크 분말을 가공하였다.
Figure 112013087263622-pct00004
표 2는 최종 블렌딩 후 분리 문제를 나타내지 않는 2.3%의 RSD를 갖는 최종 블렌드에 관한 블렌드 균일성 결과를 나타낸다. 그 다음 최종 블렌드를 미니 정제 로 압축하고 캡슐화하였다.
압축 정제의 중량은 약물 40 ㎍의 용량을 전달하는 4 mg이었다.
Figure 112013087263622-pct00005
데이터는 HP-β CD 사용 제제에서 4주 동안 50℃/75% RH에서 1.4%의 총 분해 생성물을 나타낸다.
캡슐을 각각 125 ㎍의 용량을 전달하는 충전 중량 14 mg으로 캡슐화하였다. 표 4는 50℃/75% RH (상대 습도)의 응력 조건을 비롯한 상이한 조건에서의 안정성에 관한 데이터를 요약한다.
Figure 112013087263622-pct00006
데이터는 HP-β CD 사용 제제에서 2.5%의 총 분해 생성물을 나타낸다.
정제 및 캡슐 둘 다에서의 안정성 결과는 약물 생성물에서 FTY720의 안정성이 증가되었음을 나타내는 것이다.
실시예 3
FTY720 함유 경질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다: HP-CD 및 FTY720을 물에 용해시켜 대략 20% (용액 A)를 형성하였다. HPC를 물에 용해시켜 대략 7% (용액 B)를 형성하였다. 만니톨을 유동층 건조기에 첨가하고 용액 A 및 B로 분무하였다. 그 다음, 입상 물질을 유동층 건조기에서 설정 유입 온도 65℃에서 건조시켰다. 그 다음, 건조된 과립을 18 메시 스크린이 부착된 프레위트 밀을 통해 밀링하였다. 밀링된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 빈 블렌더에서 블렌딩하였다. 윤활 과립을 캡슐화하여 목적 용량 0.03 mg을 수득하였다.
동일한 과정을 사용하여 성분이 하기에 열거된 다른 캡슐들을 제조하였다:
Figure 112013087263622-pct00007

Claims (14)

  1. a) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 포스페이트 유도체로부터 선택된, 0.5 mg 이하의 제1 화합물,
    b) 충전제, 및
    c) 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 포함하는 안정화제
    를 포함하는, 경구 투여에 적합한 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 1.5 중량% 미만의 제1 화합물을 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 충전제가 당 알콜을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 충전제가 만니톨을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 결합제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 윤활제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 안정화제가 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 화합물이 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 제1 화합물이 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환을 치료하기 위한 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 자가면역 질환을 치료하기 위한 조성물.
  14. 삭제
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