TWI528958B - 調配物 - Google Patents

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Description

調配物
本發明係關於包含選自呈游離形式、其醫藥學上可接受之鹽形式(芬戈莫德(fingolimod)，FTY720)及磷酸酯衍生物(FTY720-磷酸酯)形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之S1P受體調節劑的醫藥組合物，以及其製造方法，及該等醫藥組合物之用途。
2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽成為經批准用以在患有復發形式之多發性硬化(MS)之患者中減少復發且延緩失能發展的第一口服藥物。先前，市場上之MS藥物皆藉由靜脈內或肌肉內頻繁注射而傳遞，視藥物而定在每天一次至每週一次之間變化。
咸信，芬戈莫德藉由可逆地截留一定比例之淋巴細胞於淋巴結中而減少在血流中循環之淋巴細胞的數目。因此，到達腦部之活化淋巴細胞之數目減少，從而減小發炎性破壞。在人類中已展示芬戈莫德治療多發性硬化之功效(例如「FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis」MehlingM等人，Neurology.2008年10月14日；71(16)：1261-7；及「Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis」Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,Polman CH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW；FTY720 D2201 Study Group.N Engl J Med.2006年9月14日；355(11)：1124-40中 所述)。
包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式(芬戈莫德)或呈磷酸酯衍生物形式、尤其呈口服調配物形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的醫藥組合物在此項技術中為已知的，例如EP1613288A中所述，該文獻之內容以引用的方式併入本文中。EP1613288A描述包含1.4 mg 2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽之錠劑；及包含0.56 mg、1.0 mg或1.0 mg以上2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽之膠囊。
在此項技術中描述2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽之固態形式。舉例而言，IPCOM000204549D描述2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽之晶體，其係藉由在水中混合約30wt% 2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽與約75wt% α-環糊精或β-環糊精，隨後使水與乙醇一起蒸發至乾燥且乾燥固體來製備。關於如在本發明中使用少量2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽、甚而製備包含少量2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽之組合物尚無指示，該組合物符合現今以本發明組合物所獲得的對醫藥組合物之全部需求。
然而，仍需要製備含有呈游離形式、呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供經口投與之經改良醫藥組合物。詳言之，需要製備可用於以安全且長久之方式投與少量化 合物之醫藥組合物，亦即，在含有0.5 mg或0.5 mg以下2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇時為穩定、均質的且展示適當含量均勻性之組合物。
獲得穩定、均質的，例如展示適當摻合物含量均勻性及/或藥物含量均勻性之組合物對於含有少量活性物質之組合物尤其關鍵，因為在此種狀況下即使藥物量例如因降解或均勻性缺乏而發生之微小改變亦可能對患者所消耗之藥物的總含量產生顯著影響。在組合物中存在有限量之藥物時，即使其有限降解亦可能導致投與患者之藥物量過低以致無法提供所要治療效益。因此，首要的是，患者每次服用其藥物時接受足夠藥物劑量，以確保藥物之長期功效。藥物含量愈低，此等需求愈難以滿足。舉例而言，可顯示，包含芬戈莫德之固體組合物之穩定性視藥物濃度而定，且因此，化合物之濃度愈低，其對降解變得愈敏感。
此外，當調配含有呈游離形式、呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之口服組合物時，熟習此項技術者因該化合物之性質及特徵而面臨若干難題。芬戈莫德在許多賦形劑存在下、尤其在高溫或高濕度條件下不穩定：許多醫藥學上可接受之賦形劑與芬戈莫德不相容，亦即，當與芬戈莫德混合時誘生出含量超出根據衛生管理局(Regulatory Health Authority)為醫藥組合物可接受之含量的雜質或降解產物。芬戈莫德(尤其當經微粉化時)本質上亦帶靜電且具有附著於金屬表面之傾向，從而導致在調配物製造期間 發生不可忽略之藥物分離。當製備大規模之含芬戈莫德組合物、尤其包含低劑量(例如0.5 mg或0.5 mg以下)之藥物之組合物時，此可能造成問題。
現已發現，藉由使用穩定劑(例如環糊精)，有可能製備包含少量呈游離形式、呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供經口投與之醫藥組合物，其展示適當含量均勻性且即使在較長時段期間亦為物理穩定的。詳言之，已可能製備包含0.5 mg以下(例如0.25 mg或0.25 mg以下)之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之穩定組合物。
出乎意料的是，儘管存在少量2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇，但現使芬戈莫德與製備供經口投與之固體組合物所需之其他賦形劑的相互作用降至最低。
此外，在製造製程期間以其他方式發生且導致原料藥之部分損失的分離得以減少。因此，包含少量(例如0.5 mg或0.5 mg以下)之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之組合物可大規模製備，不同批次中之藥物含量變化有限。
詳言之，在調配製程中使用穩定劑(例如環糊精或其衍生物)使得可依獲得均勻粒度之混合物且因此確保最終組合物中藥物含量之均勻分佈的方式摻合不同成分(活性物質及賦形劑)。
本發明提供適合於經口投與且包含以下之固體醫藥組合 物：a)選自2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其醫藥學上可接受之鹽及其磷酸酯衍生物之化合物，b)填充劑，c)穩定劑，及視情況d)黏合劑及/或潤滑劑。
本發明化合物係選自呈游離形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其醫藥學上可接受之鹽及其磷酸酯衍生物，例如呈游離形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽。
2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇(FTY720)之結構展示如下：
其磷酸酯衍生物之結構展示如下：
根據本發明，化合物可為選自以下之鹽：抗壞血酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、杏仁酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、天冬胺酸鹽(例如L-天冬胺酸鹽)、苯甲酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、(+)樟腦酸鹽、(+)樟腦-10-磺酸鹽、癸酸鹽、己酸 鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽(例如DL-乳酸鹽)、1-羥基-2-萘甲酸鹽、月桂酸鹽、水楊酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽及其混合物。鹽視情況為結晶。
在本發明之一個特定實施例中，鹽為鹽酸鹽。
本發明組合物可含有以組合物之總重量計0.01重量%至20重量%之本發明化合物，例如0.1重量%至10重量%，例如0.05重量%至10重量%，例如0.05重量%至5重量%，例如0.05重量%至2重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至2重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至2重量%，例如0.5重量%至5重量%，例如0.5重量%至2重量%，例如0.8重量%至1.3重量%，例如0.9重量%至1.2重量%，或以組合物之總重量計例如0.1重量%至0.5重量%，例如0.15重量%至0.5重量%，例如0.2重量%至0.3重量%。舉例而言，本發明組合物包含以組合物之總重量計約1重量%之S1P受體調節劑，例如以組合物之總重量計1重量%加上或減去0.15重量%之S1P受體調節劑。以組合物之總重量計，例如約0.6重量%，例如約0.5重量%，例如約0.4重量%，例如約0.3重量%，例如約0.25重量%，例如約0.2重量%，例如約0.15重量%。在另一實例中，本發明組合物包含以組合物之總重量計小於2重量%、小於1.5重量%、小於1重量%之S1P受體調節劑，例如小於0.5重量%， 例如小於0.4重量%，例如小於0.3重量%，例如小於0.2重量%。
根據本發明，穩定劑可選自環糊精或其衍生物、甘胺酸鹽酸鹽、碳酸氫鈉及其混合物。在本發明之一個實施例中，穩定劑包含例如如下文所定義之環糊精或其衍生物，或由環糊精或其衍生物組成。
環糊精及其衍生物意謂例如天然環糊精、分支鏈環糊精、烷基-環糊精或羥烷基-環糊精。舉例而言，環糊精或/及其衍生物可為α-環糊精；β-環糊精；γ-環糊精；羥丙基-環糊精，諸如羥丙基-α-環糊精或羥丙基-β-環糊精；磺基丁基醚β-環糊精；十二-2,6,O-甲基-α-環糊精；十四-2,6,O-甲基-β-環糊精；十六-2,6,O-甲基-γ-環糊精；十四-2,6,O-乙基-β-環糊精；經2-羥丙基部分醚化之α-環糊精；經2-羥丙基部分醚化之β-環糊精；已經由α-1,6葡糖苷鍵結合葡萄糖或麥芽糖之分支鏈α-環糊精及分支鏈β-環糊精。
在本發明之一特定實施例中，環糊精或其衍生物為羥丙基-α-環糊精或羥丙基-β-環糊精，例如羥丙基-β-環糊精(在本文中亦稱為HP-β CD)。
在本發明之另一實施例中，環糊精及其衍生物不為α-環糊精，亦不為β-環糊精。
本發明組合物(例如供經口投與之最終產物或其中間形式)可含有以組合物之總重量計0.1重量%至30重量%，例如0.2重量%至15重量%之穩定劑(例如環糊精或其衍生物)，例如0.4重量%至10重量%，例如0.5重量%至10重量%，例 如0.6重量%至10重量%，例如1.5重量%至8重量%或1.5重量%至3.5重量%，例如1.0重量%至5重量%或1.0重量%至3重量%，例如0.1重量%至10重量%，例如0.1重量%至8重量%，例如0.1重量%至5重量%，例如0.1重量%至3重量%，例如0.1重量%至1重量%，例如0.5重量%至1重量%之穩定劑(例如環糊精)。舉例而言，本發明組合物可含有以組合物(例如供經口投與之最終產物或其中間形式)之總重量計約5重量%，例如約4重量%，例如約3重量%，例如約2.5重量%，例如約2重量%，例如約1.5重量%，例如約1重量%，例如約0.5重量%之穩定劑(例如環糊精)。
根據本發明，以重量：重量之比率，所存在之穩定劑(例如環糊精)之量可為本發明S1P受體調節劑之量(例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽之量)的約7倍，例如約6倍，例如約5倍，例如約4倍(重量比)。舉例而言，以重量：重量之比率，穩定劑(例如環糊精)之量可為本發明S1P受體調節劑之量，例如呈游離形式或呈其醫藥學上可接受之鹽(例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽)形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之量的約5倍，例如4倍，例如3倍。
根據本發明，以莫耳：莫耳之比率，所存在之穩定劑(例如環糊精)之量可為本發明S1P受體調節劑之量，例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽之量的約0至4倍，例如約0.2至3倍，例如約0.4至3 倍，例如約0.4倍，例如約1倍，例如約1.5倍，例如約2倍，例如約2.5倍，例如約3倍，例如約3.5倍(莫耳比)。舉例而言，以莫耳：莫耳之比率，穩定劑(例如環糊精)之量可為本發明S1P受體調節劑之量，例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽之量的約3倍或2倍。在一個實施例中，環糊精與呈游離形式或呈其醫藥學上可接受之鹽形式(例如呈鹽酸鹽形式)之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之莫耳比為約0.6至1.2，例如約0.7，例如約0.8，例如約0.9，例如約1.0，例如約1.1，例如約1.2。
根據本發明，填充劑可選自糖醇、微晶纖維素(例如Avicel®)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、澱粉(例如玉米澱粉、預糊化澱粉)、磷酸氫鈣及其混合物。
在本發明之一特定實施例中，填充劑係選自糖醇、微晶纖維素(例如Avicel®)及其混合物，例如填充劑由一或多種糖醇或一種糖醇與微晶纖維素之混合物，例如甘露糖醇與微晶纖維素(例如甘露糖醇與Avicel®)之混合物組成。
根據本發明，糖醇(例如甘露糖醇或甘露糖醇與另一糖醇之混合物)與微晶纖維素之重量比可為約5：95，例如約10：90，例如約15：85，例如約20：80，例如約25：75，例如約30：70，例如約35：65，例如約40：60，例如約45：55，例如約50：50，例如約55：45，例如約60：50，例如約65：45。在一特定實施例中，甘露糖醇：Avicel之重量比為約 10：90，例如約15：85，例如約20：80，例如約25：75，例如約30：70，例如約35：65。
在另一實施例中，填充劑包含一或多種糖醇與如上所述之另一填充劑之混合物。舉例而言，填充劑為一或多種糖醇與選自甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素之第二組分之混合物；例如，填充劑為一或多種糖醇與羥丙基纖維素之混合物。在一個特定實例中，填充劑包含甘露糖醇與羥丙基纖維素之混合物。
在本發明之另一實施例中，填充劑為澱粉或包含澱粉，例如玉米澱粉或預糊化澱粉或其混合物。舉例而言，糖醇(例如甘露糖醇或甘露糖醇與另一糖醇之混合物)與澱粉(例如玉米澱粉或預糊化澱粉或其混合物)之重量比為約50：50，例如約55：45，例如約60：40，例如約65：35，例如約70：30，例如約75：25，例如約80：20，例如約85：15，例如約90：10。在一特定實施例中，甘露糖醇：澱粉(例如甘露糖醇：玉米澱粉或預糊化澱粉)之重量比為約55：45，例如約60：40，例如約65：35，例如約70：30，例如約75：25，例如約80：20，例如約85：15。
填充劑之含量可佔組合物(例如最終產物或其中間形式)總重量計約0.1重量%至約90重量%，例如約1重量%至約30重量%，例如約10重量%至約30重量%，例如約15重量%至約30重量%，例如約20重量%至約30重量%，例如約10重量%，例如約15重量%，例如約20重量%，例如約25重量%，例如約30重量%，例如約35重量%，例如約40重量%， 例如約45重量%，例如約50重量%，例如約55重量%，例如約60重量%，例如約65重量%。
根據本發明，崩解劑可選自交聯普維酮(crosspovidone)、澱粉(例如玉米澱粉、預糊化澱粉或其混合物)、交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmellose sodium)及其混合物。在一個實例中，崩解劑可包含約1重量%至6重量%，例如2重量%至5重量%，例如3重量%至4重量%之交聯普維酮。崩解劑可包含約4重量%至12重量%，例如約5重量%至10重量%，例如約6重量%至8重量%之澱粉(例如玉米澱粉、預糊化澱粉或其混合物)。在一個實施例中，崩解劑可包含交聯普維酮、預糊化澱粉及交聯羧甲基纖維素鈉之混合物。舉例而言，崩解劑可包含約5重量%至30重量%，例如約10重量%至25重量%，例如約15重量%至20重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
根據本發明，糖醇可選自甘露糖醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇、乳糖醇及其混合物。舉例而言，糖醇為實質上不吸濕之糖醇，例如甘露糖醇，例如D-甘露糖醇。
可使用單一糖醇或兩種或兩種以上糖醇之混合物，例如甘露糖醇與木糖醇之混合物，例如比率為1：1至4：1。
在一特定實施例中，糖醇係自具有高比表面積之噴霧乾燥組合物(例如甘露糖醇組合物)製備。使用此類型之甘露糖醇組合物可幫助促進S1P受體調節劑均勻分佈在組合物中之甘露糖醇中。可藉由提供由具有較小平均尺寸及/或在各粒子上具有較粗糙表面之粒子組成之糖醇(例如甘露 糖醇)製劑來達成較高表面積。亦已發現，使用例如平均粒度為300 μm或300 μm以下之噴霧乾燥糖醇(例如甘露糖醇)會改良由組合物形成之錠劑的可壓縮性及硬度。
在本發明之一個實施例中，糖醇製劑(例如甘露糖醇)之單點表面積為1 m2/g至7 m2/g，例如2 m2/g至6 m2/g或3 m2/g至5 m2/g。甘露糖醇製劑宜具有10 μm至400 μm，例如10 μm至300 μm，例如150 μm至250 μm之平均粒度。舉例而言，本發明甘露糖醇可具有60 μm、120 μm、180 μm、200 μm、300 μm或400 μm之平均粒度。
舉例而言，甘露糖醇可具有平均60 μm之粒子，或甘露糖醇可為Parteck M200。在一特定實施例中，可使用甘露糖醇之混合物，例如甘露糖醇(60 μm)與甘露糖醇(180 μm)或甘露糖醇(60 μm)與甘露糖醇(120 μm)之混合物。舉例而言，甘露糖醇可為甘露糖醇(200 μm)與另一甘露糖醇，例如與甘露糖醇(180 μm)、甘露糖醇(60 μm)、甘露糖醇(120 μm)或其混合物之混合物。
甘露糖醇(60 μm)：甘露糖醇(180 μm)之比率可自例如1：0至2：0，例如自1：2至1：5之間變化。舉例而言，比率可為約20%甘露糖醇(60 μm)：70%甘露糖醇(180 μm)，例如約30%甘露糖醇(60 μm)：60%甘露糖醇(180 μm)，例如約40%甘露糖醇(60 μm)：50%甘露糖醇(180 μm)。
甘露糖醇(200 μm)：其他甘露糖醇(例如甘露糖醇180 μm)之比率可自例如1：0至2：0之間變化。舉例而言，比率可為約20%甘露糖醇(200 μm)：80%其他形式之甘露糖醇，例如 約30%甘露糖醇(200 μm)：70%其他形式之甘露糖醇，例如約40%甘露糖醇(60 μm)：60%其他形式之甘露糖醇。
甘露糖醇可具有0.4 g/mL至0.6 g/mL，例如0.45 g/mL至0.55 g/mL之容積密度。
組合物可包含以組合物(例如適合於經口投與之最終產物或其中間形式)之總重量計20重量%至99.99重量%，例如30重量%至99.99重量%，例如40重量%至99.99重量%，例如50重量%至99.99重量%，例如60重量%至99.99重量%，例如70重量%至99.99重量%，例如75重量%至99.99重量%，例如20重量%至60重量%，例如25重量%至55重量%，例如30重量%至50重量%，例如約20重量%，例如85重量%至99.9重量%，例如90重量%至99.5重量%，例如92重量%至97重量%，例如93重量%至96重量%之糖醇(例如甘露糖醇)。舉例而言，組合物可約包含例如約25重量%，例如約30重量%，例如約35重量%，例如約40重量%，例如約45重量%，例如約50重量%，例如約55重量%，例如約60重量%，例如約70重量%，例如約80重量%，例如約90重量%，例如約92重量%，例如約94重量%，例如約95重量%，例如約96重量%之糖醇(例如甘露糖醇)。
組合物較佳另外包含潤滑劑。適合潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚基硬脂酸甘油酯、硬脂基反丁烯二酸鈉、菜籽油、氫化植物油(諸如氫化蓖麻油)(例如Cutina®或Lubriwax® 101)、礦物油、月桂基硫酸鈉、氧化鎂、膠態二氧化矽、聚矽氧流體、聚乙二醇、 聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石、泊洛沙姆(poloxamer)或任何上述者之混合物。舉例而言，潤滑劑包含硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、礦物油、膠態二氧化矽、聚乙二醇或其混合物，例如硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、礦物油或其混合物。在一特定實施例中，潤滑劑由硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、礦物油或其混合物組成，例如由硬脂酸鎂或硬脂酸鎂與另一潤滑劑之混合物組成。
組合物較佳包含以組合物之總重量計0.01重量%至5重量%之潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，例如0.5重量%至3重量%、1重量%至2重量%，例如約3重量%，例如約2重量%、約1重量%、約0.5重量%、約0.05重量%。
組合物可包含一或多種其他賦形劑，諸如黏合劑。黏合劑可選自聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。在使用時，所包括之黏合劑的量可為以組合物之總重量計1重量%至8重量%，例如3重量%至6重量%。
使用黏合劑會增加調配物之顆粒強度，此對於精細粒化尤其重要。在需要高錠劑硬度及/或較長崩解時間時，微晶纖維素及甲基纖維素尤其較佳。在需要較快崩解時，羥丙基纖維素可較佳。適當時，例如除微晶纖維素以外，亦可例如以至多30重量%，例如至多20重量%，例如至多10重量%之糖醇(例如甘露糖醇或木糖醇或其混合物)之量添加木糖醇作為另一黏合劑。
本發明組合物係指適合於經口投與之固體組合物，或其 中間形式，例如調配物可用於製備適合於經口投與之固體組合物。組合物可呈軟凝膠、散劑、顆粒或丸粒或單位劑型之形式，例如呈錠劑或膠囊形式，例如冷凍乾燥錠劑。本發明組合物極適於囊封於可經口投與之膠囊外殼、尤其硬明膠外殼或HPMC(羥丙甲纖維素)膠囊中。舉例而言，其可為使用硬明膠膠囊之液體分配技術填充之組合物。可將含有本發明化合物之溶液分配於以如上文所定義之糖醇(例如甘露糖醇)預填充之膠囊中。
或者，組合物可壓成錠劑。錠劑可視情況經例如滑石或多醣(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣包覆。
本發明組合物不指代注射液或另一非經腸組合物。
在醫藥組合物呈單位劑型之情況下，各單位劑量可含有0.01 mg至5 mg S1P受體調節劑，例如0.01 mg至1 mg，例如0.01 mg至0.7 mg，例如0.03 mg至0.50 mg，例如0.05 mg至0.50 mg，例如0.06 mg至0.50 mg，例如0.10 mg至0.50 mg，例如0.12 mg至0.50 mg，例如0.13 mg至0.50 mg，例如0.14 mg至0.50 mg，例如0.15 mg至0.50 mg，例如0.16 mg至0.50 mg，例如0.17 mg至0.50 mg，例如0.18 mg至0.50 mg，例如0.19 mg至0.50 mg，例如0.20 mg至0.50 mg，例如0.21 mg至0.50 mg，例如0.22 mg至0.50 mg，例如0.23 mg至0.50 mg，例如0.24 mg至0.50 mg，例如0.25 mg至0.50 mg，例如0.26 mg至0.50 mg，例如0.27 mg至0.50 mg，例如0.28 mg至0.50 mg，例如0.29 mg至0.50 mg，例如0.30 mg至0.50 mg，例如0.32 mg至0.50 mg，例 如0.34 mg至0.50 mg。
在另一實施例中，各單位劑量可含有0.01 mg至0.40 mg，例如0.02 mg至0.40 mg，例如0.03 mg至0.40 mg，例如0.06 mg至0.40 mg，例如0.10 mg至0.40 mg，例如0.12 mg至0.40 mg，例如0.13 mg至0.40 mg，例如0.14 mg至0.40 mg，例如0.15 mg至0.40 mg，例如0.16 mg至0.40 mg，例如0.17 mg至0.40 mg，例如0.18 mg至0.40 mg，例如0.20 mg至0.40 mg，例如0.22 mg至0.40 mg，例如0.25 mg至0.40 mg，例如0.30 mg至0.40 mg，例如0.35 mg至0.40 mg。
在另一實施例中，各單位劑量可含有0.050 mg至0.350 mg，例如0.050 mg至0.325 mg，例如0.060 mg至0.350 mg，例如0.060 mg至0.325 mg，例如0.125 mg至0.350 mg，例如0.125 mg至0.325 mg。
在一特定實施例中，各單位劑量含有約0.125 mg、約0.250 mg或約0.500 mg。
在另一特定實施例中，各單位劑量含有約0.03 mg、約0.06 mg、約0.125 mg、約0.250 mg、約0.325 mg或約0.500 mg。
舉例而言，當呈單位劑型時，本發明組合物之各單位劑量可含有約0.50 mg，例如約0.40 mg，例如約0.30 mg，例如約0.25 mg，例如約0.20 mg，例如約0.15 mg，例如約0.14 mg，例如約0.13 mg，例如約0.12 mg，例如約0.11 mg，例如約0.10 mg，例如約0.06 mg，例如約0.05 mg，例 如約0.04 mg，例如約0.03 mg，例如約0.02 mg，例如約0.01 mg，例如約0.375 mg，例如0.325 mg，例如0.175 mg，例如約0.135 mg，例如約0.125 mg，例如約0.115 mg，例如約0.105 mg。
舉例而言，本發明醫藥組合物呈單位劑量形式(例如膠囊或錠劑)且包含約0.06 mg或約0.125 mg或約0.250 mg或約0.325 mg或約0.375 mg之本發明S1P受體調節劑，例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽。
如標準穩定性試驗所指示，本發明組合物可展示良好穩定性特徵，例如具有高達一年、二年或三年及甚至更長時間之存放期穩定性。如本文所定義，穩定醫藥組合物係指不含有雜質或含有以例如在室溫下儲存時可接受之量(尤其鑒於衛生管理局規定及要求)存在之雜質的醫藥組合物。可例如在特定溫度(例如20℃、40℃或60℃)下及/或在高濕度條件下儲存特定時間之後進行HPLC分析來量測分解產物，從而測定穩定性特徵。
本發明醫藥組合物可藉由標準製程，例如藉由習知混合、粒化、糖塗佈、溶解或凍乾製程來製備。可使用之程序在此項技術中為已知的，例如L.Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986；H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie,Thieme,1991,Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag,1971)；及Remington's Pharmaceutical Sciences，第13版(Mack Publ.,Co.,1970)或後續版本中所 述之程序。
在一個態樣中，本發明係關於一種製備醫藥組合物之方法，該方法包含：(a)使穩定劑(例如環糊精)與S1P受體調節劑混合；且視情況研磨及/或粒化所得混合物；(b)混合填充劑，例如糖醇，例如甘露糖醇；視情況研磨及/或粒化所得混合物；(c)視情況研磨及/或粒化(b)中所得之混合物；及(d)使(b)或(c)中所得之經研磨及/或粒化之混合物與潤滑劑混合。
在步驟(b)中，填充劑(例如糖醇，例如甘露糖醇)在與步驟(a)中所得之混合物混合之前可視情況經研磨及/或粒化。
在本發明之另一實施例中，本發明組合物可藉由如下方法製備，其包含：(a)使穩定劑(例如環糊精)與S1P受體調節劑混合；且視情況研磨及/或粒化所得混合物；(a1)使本發明黏合劑(例如羥丙基纖維素)與糖醇(例如甘露糖醇)混合；且視情況研磨及/或粒化所得混合物；(b)混合步驟(a)及(a1)中所得之混合物；(c)視情況研磨及/或粒化(b)中所得之混合物；及(d)使(b)或(c)中所得之經研磨及/或粒化之混合物與潤滑劑混合。
藉由使用此方法，獲得具有良好等級之含量及摻合物均 勻性(亦即S1P受體調節劑在整個組合物中實質上均勻分佈)、溶解時間及穩定性之製劑。
S1P受體調節劑(例如2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽)在步驟(a)之前可視情況經微粉化及/或例如以400 μm至500 μm網篩預篩分以移除結塊。混合步驟(a)宜包含在任何適合摻合器或混合器(例如100至400轉數)中摻合S1P受體調節劑與填充劑(例如糖醇，例如甘露糖醇)。
該方法可藉由乾式混合該等組分來進行。在此實施例中，研磨步驟(a)、(a1)或(c)宜包含使(a)或(a1)中所得之混合物通過較佳具有400 μm至500 μm之篩孔尺寸之篩。方法步驟(a)可包含首先混合總量之S1P受體調節劑與環糊精以形成預混合物之步驟。隨後，將所需量之糖醇添加至預混合物中。
步驟(a)、(a1)或(c)亦可包含將黏合劑溶液(例如甲基纖維素及/或木糖醇，例如水溶液)添加至混合物中之步驟。或者，將黏合劑添加至乾燥混合物中且在粒化步驟中添加水。
(a)或(a1)中所得之經研磨混合物在與潤滑劑混合之前可視情況再次摻合。潤滑劑(例如硬脂酸鎂)在混合之前較佳例如以800 μm至900 μm篩預篩分。
或者，可採用濕式粒化製程。在此實施例中，較佳將S1P受體調節劑與穩定劑(例如環糊精)一起溶解於溶劑中且噴灑於所要填充劑(例如糖醇，例如甘露糖醇)之乾燥混 合物上。可隨後使所得填充劑/S1P受體調節劑混合物(例如糖醇/S1P受體調節劑混合物，例如甘露糖醇/S1P受體調節劑混合物)與另一黏合劑(諸如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)乾式混合。隨後添加溶劑且例如使用自動粒化機將混合物粒化。隨後乾燥且研磨顆粒。溶劑可為水。
或者，可採用噴塗製程。在此實施例中，將DS溶液(DS+CD)噴灑於糖珠粒或甘露糖醇珠粒上，蒸發溶劑且隨後將經乾燥珠粒囊封於硬明膠或HPMC膠囊中。用於製備DS溶液之溶劑可為水(水溶液)或乙醇(非水溶液)。
若需要，則可在步驟(d)中將額外量之黏合劑添加至(b)中所得之混合物中。
該方法可包含將(d)中所得之混合物製錠或使用自動囊封裝置將(d)中所得之混合物囊封於例如硬明膠膠囊中之另一步驟。膠囊可經著色或標記以便賦予個別外觀且使其可即時辨別。使用染料可用以強化外觀以及鑑別膠囊。適用於製藥之染料通常包括類胡蘿蔔素、氧化鐵及葉綠素。較佳使用編碼對本發明膠囊作標記。
根據本發明，提供一種製備呈游離形式、呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈磷酸酯衍生物形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇之供經口投與之固體組合物的方法，其包含以下步驟：(i)使選自2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其醫藥學上可接受之鹽及其磷酸酯衍生物之化合物與穩定劑(例如環糊精)在溶劑中混合；(ii)將填充劑(例如糖醇)混入步驟(i)中所得之混合物中；(iii)添 加溶劑；(iv)粒化；(v)乾燥、研磨、摻合；及(vi)視情況製錠或囊封。
可視情況將黏合劑混入(例如乾式混入)步驟(ii)及/或步驟(iii)中所得之混合物中。在一特定實施例中，在步驟(ii)中，所用填充劑(例如糖醇，例如甘露糖醇)經噴霧乾燥。
藉由使用此方法，獲得具有良好等級之含量及摻合物均勻性(亦即藥物在整個組合物中實質上均勻分佈)及穩定性之製劑。
本發明醫藥組合物單獨或與其他活性劑組合，適用於治療及預防例如US 5,604,229、WO 97/24112、WO 01/01978、US 6,004,565、US 6,274,629及JP-14316985中所揭示之病況，該等文獻之內容以引用的方式併入本文中。
詳言之，醫藥組合物適用於：a)治療及預防器官或組織移植排斥反應，例如用於治療心、肺、聯合心肺、肝、腎、胰臟、皮膚或角膜移植物之接受者，及預防移植物抗宿主疾病，諸如有時在骨髓移植後出現之疾病；尤其治療急性或慢性同種異體移植及異種移植排斥反應或用於胰島素產生細胞(例如胰島細胞)之移植；b)治療及預防自體免疫疾病或發炎性病況，例如慢性長期疾病，例如多發性硬化、關節炎(例如類風濕性關節炎)、發炎性腸病、肝炎等。
多發性硬化呈現數種形式，新症狀以個別侵襲形式(復 發形式)出現或隨著時間緩慢積累(進行性形式)。如本文所定義，多發性硬化係指(但不限於)復發緩解型多發性硬化(RRMS)或原發進行性多發性硬化(PPMS)，例如RRMS。
根據本發明，術語「處理/治療」係指預防性處理以及治癒性或疾病改善性治療，包括治療處於感染疾病或病症之風險下或疑似已感染疾病或病症之患者以及患病或已診斷為罹患疾病或病症之患者。
如本文所定義，治療多發性硬化係指(但不限於)減少臨床惡化之頻率、延緩與多發性硬化相關之症狀或病症的發展或延緩由多發性硬化誘發之身體失能的積累。
與多發性硬化相關之症狀或病症涵蓋神經症狀、身體及認知失能及神經精神異常。
因此，在其他態樣中，本發明提供：
1.如上文所定義之組合物，其用於治療或預防如上文所定義之疾病或病況。
2.治療需要免疫調節之個體之方法，其包含投與該個體有效量之如上文所定義之組合物。
3.治療或預防如上文所定義之疾病或病況之方法，其包含向投與個體如上文所定義之組合物。
4.如上文所定義之醫藥組合物之用途，其用於製備供預防或治療如上文所定義之疾病或病況用的藥劑。
現將參考以下特定實施例描述本發明。
實例1
將FTY720溶解於水中以形成約20%(溶液A)。將HP-β CD溶解於水中以形成約15%(溶液B)。在低剪切粒化機中添加甘露糖醇且噴灑溶液A及B。在設定於60℃下之盤式乾燥器中乾燥由此所得之粒化物質。隨後經附接有18網篩之粉瑞得研磨機(Frewitt mill)研磨經乾燥顆粒。在箱式摻合機中將經研磨顆粒與硬脂酸鎂摻合。
壓製經潤滑之顆粒以形成0.04 mg所要劑量之錠劑，且隨後囊封以達成0.125 mg之所要劑量，其含有：
實例2
使用實例1中具有羥基-β-環糊精之組合物來加工用於微型錠劑及膠囊之散裝粉末。
表2展示最終摻合物之摻合物均勻性結果之RSD為2.3%，指示在最終摻合後不存在分離問題。隨後將最終摻合物壓製成微型錠劑且囊封。
經壓製錠劑之重量為4 mg，其傳遞40微克劑量之藥物。
以下資料顯示具有HP-β-CD之調配物在50℃/75% RH下維持4週之總降解產物為1.4%。
膠囊係以14 mg之填充重量囊封以各自傳遞125微克之劑量。表4概述不同條件(包括50℃/75% RH(相對濕度)之應力條件)下之穩定性資料。
資料顯示具有HP-β-CD之調配物中之總降解產物為2.5%。
錠劑與膠囊之穩定性結果均指示藥品中FTY720之穩定性增強。
實例3
含有FTY720之硬明膠膠囊係如下製備：將HP-CD及FTY720溶解於水中以形成約20%(溶液A)。將HPC溶解於水中以形成約7%(溶液B)。將甘露糖醇添加至流化床乾燥器中且以溶液A及B噴灑。隨後在流化床乾燥器中在65℃之設定入口溫度下乾燥粒化物質。隨後經附接有18網篩之粉瑞得研磨機研磨經乾燥顆粒。在箱式摻合機中將經研磨顆粒與硬脂酸鎂摻合。囊封經潤滑之顆粒以獲得0.03 mg之所要劑量。
使用相同方法來製備組分如下所列之其他膠囊：

Claims (13)

  1. 一種適合於經口投與之固體醫藥組合物，其包含a)選自2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其醫藥學上可接受之鹽及其如下式(I)之磷酸酯衍生物之第一化合物， b)填充劑，及c)包含環糊精或其衍生物之抗降解產物誘生之穩定劑。
  2. 如請求項1之組合物，其包含以該組合物之總重量計小於1.5重量%之該第一化合物。
  3. 如請求項1之組合物，其包含0.5mg或0.5mg以下之該第一化合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該穩定劑包含羥丙基-β-環糊精。
  5. 如請求項4之組合物，其中該填充劑包含糖醇。
  6. 如請求項5之組合物，其中該填充劑包含甘露糖醇。
  7. 如請求項6之組合物，其另外包含黏合劑。
  8. 如請求項7之組合物，其中該黏合劑包含羥丙基纖維素。
  9. 如請求項8之組合物，其另外包含潤滑劑。
  10. 如請求項9之組合物，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  11. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該第一化合物為 2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種如請求項1至3中任一項之組合物之用途，其係用於製備治療自體免疫疾病之藥物。
  13. 一種治療有效量之選自2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇、其醫藥學上可接受之鹽及其磷酸酯衍生物的化合物，及如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係為有需要之患者製備治療自體免疫疾病藥物之用途。
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