CN106794159A - 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法 - Google Patents

一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法。所述固体组合物包含芬戈莫德或其药学上可接受的盐和稀释剂，其中稀释剂为复合淀粉。本发明提供的固体组合物，辅料相容性好，稳定性好，溶出速率快，能够有效提高用药安全性和增加药物的溶出及在体内的吸收。本发明提供的制备固体组合物的方法简单易行，成本低，适于工业化生产。

Description

一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法，所述组合物辅料相容性好，属于药物制剂领域。
背景技术
芬戈莫德(Fingolimod)，化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇，其结构如下式：
芬戈莫德是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂。芬戈莫德胶囊制剂由诺华公司于2010年在美国上市，商品名为GILENYA，用于治疗复发型多发性硬化症(MS)。
PCT申请WO2004089341公开了一种包含SIP受体激动剂和糖醇的固体药物组合物，其中糖醇优选甘露醇。专利申请CN201310110456.9公开了一种盐酸芬戈莫德的口服固体组合物，包含稀释剂，黏合剂和润滑剂，其中稀释剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素或其组合，其采用湿法制粒工艺制备。
发明内容
发明概述
根据本发明广义的第一方面的实施例，本发明提供了一种芬戈莫德固体组合物，该固体组合物辅料相容性好、质量稳定、溶出快。
根据本发明广义的第二方面的实施例，本发明提供了一种芬戈莫德固体组合物的制备方法，该方法工艺简单易行，成本较低，适合工业化生产。
术语定义
术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％，例如“D90不大于100μm”表示“不大于100μm的颗粒占90％”。D10指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径；D50是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
发明详述
发明人在研究中发现，芬戈莫德和不同的稀释剂相容性不同，芬戈莫德与作为稀释剂的复合淀粉的相容性最佳，制备的固体组合物不仅稳定性好，而且溶出快。
一方面，本发明提供了一种固体组合物，其包含芬戈莫德或其药学上可接受的盐和稀释剂，其中稀释剂是复合淀粉。
所述固体组合物，包含芬戈莫德或其药学上可接受的盐，其中，药学上可接受的盐可以为芬戈莫德与无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；或与有机酸的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或为金属的盐，如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐；或铵盐，如三乙胺盐；或与二元氨基酸如赖氨酸的盐。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为芬戈莫德盐酸盐。
在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含85份-98份复合淀粉。
在一些实施方案中，所述固体组合物包含芬戈莫德盐酸盐，还包含润滑剂。
在一些实施方案中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯，和其组合。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述固体组合物含有0.5份-10份润滑剂，相对于总重量为100份的所述固体组合物。
在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含盐酸芬戈莫德0.5份-5份，稀释剂85份-98份，润滑剂0.5份-10份。在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含盐酸芬戈莫德0.5份-1.0份，复合淀粉95份-98份，润滑剂1.0份-2.5份。
在一些实施方案中，每单位剂量的所述固体组合物中含有芬戈莫德0.5mg至1.0mg。
在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含：盐酸芬戈莫德0.62份、复合淀粉97.38份、硬脂酸镁2份。
在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含：盐酸芬戈莫德0.59份、复合淀粉97.41份、硬脂酸镁2份。
在一些实施方案中，相对于总重量为100份的所述固体组合物，所述固体组合物包含：盐酸芬戈莫德0.66份、复合淀粉97.34份、硬脂酸镁2份。
在一些实施方案中，本发明所述的固体组合物可以是颗粒的形态，并最终制备成胶囊的制剂，所述的固体组合物除上述组合物成分外，还包含胶囊外壳、遮光剂及色素。
所述胶囊外壳材料选自明胶。所述的遮光剂选自二氧化钛。所述的色素选自FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄，和其组合。
在一些实施方案中，所述固体组合物包含盐酸芬戈莫德，其中的盐酸芬戈莫德的粒径D90不大于100μm。发明人通过研究发现，在一些实施方案中，粒径范围D90不大于65μm的芬戈莫德，能够使得所述固体组合物含量均匀且溶出速率快。
本发明另一方面还提供了一种制备所述的芬戈莫德的固体组合物的方法。一种制备所述的芬戈莫德的固体组合物的方法包含以下步骤：
1)形成物料1：将复合淀粉采用干法整粒机过筛，将约三分之二的所得复合淀粉过20目筛进行第一次筛分，再将第一次筛分所得物料装在混合桶中，得到物料1；
2)形成物料2：将处方量的芬戈莫德或其药学上可接受的盐和其5倍重量的用干法整粒机过筛后的复合淀粉混合并过40目筛以进行第二次筛分，剩余的复合淀粉过40目筛以进行第三次筛分，然后将第二次筛分和第三次筛分所得物料置于装有物料1的混合桶中，得到物料2；
3)形成物料3：上述物料2于混合料斗中混合，转速约5rpm-20 rpm，混合约5min-60min，得到物料3；
4)形成物料4：将处方量的硬脂酸镁和其3倍重量的物料3混合后过40目筛以进行第四次筛分，然后将第四次筛分所得物料加入到混合料斗中混合，转速约5rpm-20rpm，混合约5min-60min，得到物料4。
在一些实施方式中，制备所述的芬戈莫德的固体组合物的方法还包括步骤5)形成成品：将物料4制备成合适的剂型以得到成品。
在一些实施方式中，将物料4填充至胶囊中，得到成品。
在一些实施方式中，将物料4制备成片剂或颗粒剂，得到成品。
本发明提供的芬戈莫德固体组合物，辅料相容性好，质量稳定，含量均匀性好，能够有效提高用药安全性，增加药物的溶出及在体内的吸收。
本发明提供的制备所述的芬戈莫德的固体组合物的方法，简单易行，成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
备注：rpm指转/分钟；RRT指相对保留时间；min指分钟；ND即未检出；API为盐酸芬戈莫德；DCPA指无水磷酸氢钙；MCC PH200为微晶纤维素PH200；SDS指十二烷基硫酸钠；SD表示标准差。其中杂质E、F、G、或H是已知杂质；RRT为1.58、1.66、1.71或1.84分钟的峰为辅料峰，不计入总杂。
实施例1：辅料相容性考察
1)API与稀释剂相容性
称取适量API和辅料混合物置于西林瓶，加适量纯化水(w/w)后密封(模拟高温高湿环境)后置于60℃烘箱中，于第10天取样，检测其有关物质(单杂与总杂)的含量(％)，其结果见表1。
表1：API与稀释剂10天相容性结果
从表1中可以看出，经过高温10天后，单杂和总杂量均有增加，其中符合总杂标准的稀释剂辅料有微晶纤维素PH200、预胶化淀粉、复合淀粉和甘露醇。从总杂含量可以看出，复合淀粉与原料药的相容性最佳。
实施例2：处方及工艺
制备工艺：
I)形成物料1：将复合淀粉采用U5干法整粒机过筛(转速：1440rpm)，先取出约1/3处方量的复合淀粉另用，将剩余量的复合淀粉过20目筛网，将所得物料装在混合桶中，得到物料1；
II)形成物料2：将处方量的盐酸芬戈莫德和其5倍重量的复合淀粉混合，然后过40目筛，然后置于装有物料1的混合桶中；所有剩余的复合淀粉过40目筛，然后置于装有物料1的混合桶中，得到物料2；
III)形成物料3：上述物料2于混合料斗中混合，混合5分钟至60分钟，转速约5rpm至20 rpm，得到物料3；
IV)形成物料4：将处方量的硬脂酸镁和其3倍重量的物料3手工混合后过40目筛，然后加入到混合料斗中，混合约5分钟至60min，转速约5rpm至20rpm，得到物料4；
V)填充至胶囊：采用NJP-500全自动胶囊填充机将物料4填充至3号明胶空心胶囊中，每一个胶囊内容物重约90mg。
实施例3：处方及工艺
制备工艺同实施例2。
实施例4：处方及工艺
制备工艺同实施例2。
实施例5：处方及工艺
制备工艺同实施例2。
实施例6：处方及工艺
制备工艺同实施例2。
实施例7：处方及工艺
制备工艺同实施例2。
实施例8：稳定性考察
1)加速稳定性实验考察有关物质及含量
实验方法参考《中国药典》(2010年版二部)附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。
检测方法：选取根据本发明实施例2制备的样品分别在40℃和75％RH(相对湿度)条件下放置6个月，于第1、3、6个月月末取样检测含量和有关物质(单杂与总杂)。有关物质(单杂与总杂)检测方法为HPLC法，含量及有关物质检测结果见表2。
所述HPLC检测条件及参数如下：
色谱柱：Waters XterraTM MS C8；4.6×50mm，2.5μm；
流速：1.5mL/min；
柱温：30℃；
样品盘温度：8℃；
检测波长：215nm；
进样体积：10μL；
运行时间：35min；
流动相：流动相A相(pH 2.6缓冲液:甲醇＝93:7)与流动相B相(乙腈)；梯度洗脱，洗脱程序见下表：
时间(min) A相(％) B相(％)
0→1 70 30
1→15 70→58 30→42
15→28 58→5 42→95
28→30 5 95
30→30.1 5→70 95→30
30.1→35 70 30
表2：含量及有关物质检测结果
2)溶出实验
取实施例2中的样品6粒，按照《中国药典》(2010版)附录XC溶出度测定法第一法，分别测定样品放置0天、1月、3月、6月后的溶出，检测结果见表3。
表3：溶出速率结果(0.1mol/L盐酸+0.2％十二烷基硫酸钠，500mL，篮法，100rpm)
根据表2和表3的结果，可以看出，加速条件6个月，制剂的有关物质无增加趋势，总杂为0；放置6个月后的体外溶出速率和0天的相比无明显变化。本发明所述固体组合物具有较好的稳定性和溶出速率。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (14)

1.一种固体组合物，包含芬戈莫德或其药学上可接受的盐和稀释剂，其中稀释剂是复合淀粉。
2.根据权利要求1的固体组合物，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，含有85份-98份复合淀粉。
4.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，还包括润滑剂0.5份-10份。
5.根据权利要求4的固体组合物，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯和其组合。
6.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，包含盐酸芬戈莫德0.5份-5份，稀释剂85份-98份，润滑剂0.5份-10份。
7.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，包含盐酸芬戈莫德0.5份-1.0份，复合淀粉95份-98份，润滑剂1.0-2.5份。
8.根据权利要求1的固体组合物，每单位剂量固体组合物中含有芬戈莫德0.5mg-1.0mg。
9.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，包含盐酸芬戈莫德0.62份、复合淀粉97.38份、硬脂酸镁2份。
10.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，包含盐酸芬戈莫德0.66份、复合淀粉97.34份、硬脂酸镁2份。
11.根据权利要求1的固体组合物，相对于总重量为100份的固体组合物，包含盐酸芬戈莫德0.59份、复合淀粉97.41份、硬脂酸镁2份。
12.根据权利要求2-11任一所述的固体组合物，所述的盐酸芬戈莫德的粒径D90不大于100μm。
13.根据权利要求1-11任一所述的固体组合物，其制剂形式是颗粒剂或胶囊剂。
14.一种制备权利要求1所述的固体组合物的方法，包含以下步骤：
(1)形成物料1：将复合淀粉采用干法整粒机过筛，将约三分之二的所得复合淀粉过20目筛以进行第一次筛分，然后将第一次筛分所得物料置于混合桶中，得到物料1；
(2)形成物料2：将芬戈莫德或其药学上可接受的盐和其5倍重量的用干法整粒机过筛后的复合淀粉混合，然后过40目筛以进行第二次筛分，剩余量的复合淀粉过40目筛以进行第三次筛分，然后将第二次筛分和第三次筛分所得物料置于装有物料1的混合桶中，得到物料2；
(3)形成物料3：上述物料2于混合料斗中混合，混合约5min-60min，转速约5rpm-20rpm，得到物料3；
(4)形成物料4：将硬脂酸镁和其3倍重量的物料3混合，然后过40目筛以进行第四次筛分，然后将第四次筛分所得物料加入至混合料斗中混合，混合5min-60min，转速5rpm-20rpm，得到物料4。
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