CN1767819A - 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物 - Google Patents

包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1767819A
CN1767819A CNA2004800092370A CN200480009237A CN1767819A CN 1767819 A CN1767819 A CN 1767819A CN A2004800092370 A CNA2004800092370 A CN A2004800092370A CN 200480009237 A CN200480009237 A CN 200480009237A CN 1767819 A CN1767819 A CN 1767819A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compositions
halogen
chemical compound
mannitol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800092370A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1767819B (zh
Inventor
大村朋幸
M·普迪派迪
A·E·罗伊斯
C·吕埃格尔
佐佐木正喜
田村德裕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Novartis AG
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32326722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1767819(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Novartis AG
Publication of CN1767819A publication Critical patent/CN1767819A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1767819B publication Critical patent/CN1767819B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种适于口服施用的固体药物组合物，其包含：(a)S1P受体激动剂；和(b)糖醇。

Description

包含S1P受体激动剂和糖醇的固体药物组合物
本发明涉及包含鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的药物组合物。鞘氨醇-1-磷酸(在下文中称为″S1P″)是一种天然的血清类脂。目前有8种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体激动剂具有促进淋巴细胞归巢的性质。
S1P受体激动剂是免疫调节化合物，其引起由淋巴细胞从循环系统向二级淋巴组织的再分布、优选可逆的再分布导致的淋巴细胞减少，引发全身性免疫抑制。原初细胞消退(sequestered)，来自血液的CD4和CD8 T-细胞和B-细胞受激迁移进入淋巴结(LN)和派尔淋巴集结(PP)内，从而细胞向移植器官内的浸润被抑制。
各种已知的S1P受体激动剂具有结构相似性，这就在提供合适的制剂方面产生了相关的问题。具体而言，需要一种非常适于以固体形式例如以片剂或胶囊剂形式口服施用的含S1P受体激动剂的制剂。
因此，本发明提供了一种包含S1P受体激动剂和糖醇的适于口服施用的固体药物组合物。
已经令人惊奇地发现：包含糖醇的固体组合物提供了特别适合于口服施用S1P受体激动剂的制剂。该组合物提供了一种方便的全身性施用S1P受体激动剂的手段，不具有用于注射或口服使用的液体制剂的缺点，且具有良好的物理化学性质和贮存性质。特别地，本发明的组合物显示出S1P受体激动剂在整个组合物中分布的高水平的均一性以及高稳定性。本发明的组合物可以在高速自动化设备上制备，因此不需要手工封装。
S1P受体激动剂通常为鞘氨醇类似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物。合适的S1P受体激动剂的例子有例如：-EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物：
Figure A20048000923700041
其中R1为直链或支链的(C12-22)碳链
-其可以在链中含有选自双键、三键、O、S、其中R6为H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基的NR6和羰基的键或杂原子，和/或
-其可以含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟亚氨基、羟基或羧基；或
R1为
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被以下基团取代：
-任选地被卤素取代的直链或支链的(C6-20)碳链，
-任选地被卤素取代的直链或支链的(C6-20)烷氧基链，
-直链或支链的(C6-20)链烯氧基，
-苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环基C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的杂环基烷基，
且其中
烷基部分可以
-在碳链中含有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如以上所定义，和
-含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且
R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基，
或其药学上可接受的盐；
-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物：
Figure A20048000923700051
其中m为1-9且R′2、R′3、R′4和R′5各自独立地为H、烷基或酰基，或其药学上可接受的盐；
-EP0778263A1中公开的化合物，例如式III化合物：
Figure A20048000923700052
其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代的或被OH取代的苯基；R″4O(CH2)n；或被1-3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；
X为H或未取代的或取代的碳原子数为p的直链烷基或者未取代的或取代的碳原子数为(p-1)的直链烷氧基，例如被1-3个选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、氧、卤代C1-6烷基、卤素的取代基取代，未取代的苯基和被1-3个选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素的取代基取代的苯基；
Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，
Z2为单键或碳原子数为q的直链亚烷基，
p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m′为1、2或3，n为2或3，
R″1、R″2、R″3和R″4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基，
或其药学上可接受的盐，
-WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物：
或
其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团是未取代的或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；每个R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被羟基取代，或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；
或其药学上可接受的盐或水合物；
-WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物：
Figure A20048000923700063
其中
mc为1、2或3；
Xc为O或直连键；
R1c为H；任选地被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；
R2c为
Figure A20048000923700071
其中R5c为H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c为H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
R3c和R4c各自独立地为H、任选地被卤素取代的C1-4烷基或酰基，且
Rc为可以任选地在链中含有氧原子且可以任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基；或式(a)的残基
其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R8c为取代的C1-20烷酰基、其中C1-14烷基任选地被卤素或OH取代的苯基C1-14烷基、其中环烷基或苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基、苯基C1-14烷氧基C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基，
Rc也可以为式(a)的残基，其中当R1c为C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时R8c为C1-14烷氧基，
或式VI化合物：
Figure A20048000923700073
其中
nx为2、3或4；
R1x为H；任选地被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；
R2x为H、C1-4烷基或酰基；
R3x和R4x各自独立地为H、任选地被卤素取代的C1-4烷基或酰基，
R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且
R6x为被环烷基取代的C1-20烷酰基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，
R6x也可以为C4-14烷氧基(当R1x为被OH取代的C2-4烷基时)或者戊氧基或己氧基(当R1x为C1-4烷基时)，
条件是当R5x为H或者R1x为甲基时R6x不是苯基-亚丁基氧基，
或其药学上可接受的盐；
-WO02/06268A1中公开的化合物，例如式VII化合物：
Figure A20048000923700081
其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基；
R3d为氢、羟基保护基或下式的残基：
Figure A20048000923700082
R4d为低级烷基；
nd为1至6的整数；
Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)的基团、芳基或被至多3个选自下文所定义的基团a的取代基取代的芳基；
Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自基团a和b的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链的中间或末端含有O或S的C1-10亚烷基或被至多3个选自基团a和b的取代基取代的在碳链的中间或末端含有O或S的C1-10亚烷基；
R5d为氢、环烷基、芳基、杂环、被至多3个选自基团a和b的取代基取代的环烷基、被至多3个选自基团a和b的取代基取代的芳基或被至多3个选自基团a和b的取代基取代的杂环；
R6d和R7d各自独立地为H或选自基团a的取代基；
R8d和R9d各自独立地为H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
<基团a>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级脂肪族酰基氨基、氰基或硝基；和
<基团b>为环烷基、芳基、杂环，其各自任选地被至多3个选自基团a的取代基取代；
条件是当R5d为氢时，Yd为除单键和直链C1-10亚烷基以外的基团，
或其药理学上可接受的盐或酯；
-JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物：
Figure A20048000923700091
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公开；
或其药理学上可接受的盐或酯；
-WO 03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物：
其中Xf为O或S，且R1f、R2f、R3f和nf如WO 03/29184和03/29205中所公开，R4f和R5f各自独立地为H或下式的残基：
Figure A20048000923700101
其中R8f和R9f各自独立地为H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇，
或其药理学上的盐。
-WO03/062252A1中公开的化合物，例如式X化合物：
Figure A20048000923700102
其中
Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选地被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选地被卤素或OH取代的C1-4烷基；每个R4g独立地为卤素或任选地被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自分别具有WO03/062252A1中对B和C所给出的含义之一；
-WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物：
Figure A20048000923700103
其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分任选地被取代；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选地被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选地被卤素和/OH取代的C1-4烷基；每个R4h独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2个C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素取代；且Rg和M各自分别具有WO03/062248A2中对B和C所给出的含义之一。
根据本发明的另一个实施方案，用于本发明的组合的S1P受体激动剂也可以是选择性S1P1受体，例如对S1P1受体的选择性超过对S1P3受体的选择性至少20倍例如100、500、1000或2000倍的化合物，这可以通过在35S-GTPγS结合分析中所得的对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50之比来测量，所述化合物通过35S-GTPγS结合分析中所得的与S1P1受体结合的EC50为100nM或更小。代表性的S1P1受体激动剂有例如WO 03/061567中所列举的化合物，将其内容引入本文作为参考，例如下式的化合物：
Figure A20048000923700111
                                                               或
在给出专利申请引用的各种情况下，与该化合物有关的主题内容在此引入本申请作为参考。
酰基可以为残基Ry-CO-，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另有说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链的或支链的。
当式I化合物中的碳链如R1被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未取代的。当亚苯基部分被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物为其中R1为任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的那些化合物，更优选地为其中R1为被C6-14-烷基链(其任选地被卤素取代)取代的苯基烷基且烷基部分为任选地被羟基取代的C1-6烷基的那些化合物。更优选地，R1为在苯基上被直链或支链的、优选直链的C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。所述的C6-14烷基链可以在邻位、间位或对位，优选在对位。
优选地，R2至R5各自为H。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I的S1P受体激动剂为FTY720，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(在下文中称为化合物A)，例如如下所示的其盐酸盐：
Figure A20048000923700121
优选的式II化合物为其中R′2至R′5各自为H且m为4的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(在下文中称为化合物B)，例如其盐酸盐。
优选的式III化合物为其中W为CH3、R″1至R″3为H、Z2为亚乙基、X为庚氧基且Y为H的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(在下文中称为化合物C)，例如其盐酸盐。尤其优选其R-对映体。
优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H，R3a为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH，Ya为O且R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。
优选的式V化合物为磷酸单[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
当式I至XIII化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，则包括其各种旋光异构体以及外消旋物、非对映异构体及其混合物。
式I至XIII化合物的药学上可接受的盐的例子包括与无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或者适当时与金属的盐，如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐；与胺如三乙胺的盐；以及与二元氨基酸如赖氨酸的盐。本发明的化合物及其盐包括水合物和溶剂合物形式。
与S1P受体的结合可以按照以下分析法测定。
A.S1P受体激动剂与各个人S1P受体的结合亲和力
人S1P受体瞬时转染入HEK293细胞
克隆S1P受体和Gi蛋白，将等量的EDG受体、Gi-α、Gi-β和Gi-γ的4种cDNA混合并用于采用磷酸钙沉淀法转染单层HEK293细胞(M.Wigler等，Cell.1977；11；223和DS.Im等，Mol.Pharmacol.2000；57；753)。简言之，将含有25μg DNA和0.25M CaCl2的DNA混合物加入到HEPES-缓冲的2mM Na2HPO4中。用25mM氯喹毒化分会合的单层HEK293细胞，然后将DNA沉淀应用于细胞。4小时后，用磷酸盐缓冲的盐水和补料的(refed)培养基(90％1∶1 Dulbecco氏改良的必需培养基(DMEM)：F-12+10％胎牛血清)洗涤单层细胞。加入DNA后48至72小时在冰上通过在含10％蔗糖的HME缓冲液(单位为mM：20HEPES，5MgCl2，1EDTA，pH7.4)中刮擦收集细胞，用Dounce匀浆器使其破裂。在800×g下离心后，将上清液用不含蔗糖的HME稀释并在100,000×g下离心1小时。将所得沉淀重新匀化并在100,000×g下再离心1小时。将该粗制膜沉淀重新悬浮于含蔗糖的HME中，等分试样并通过浸入液氮中将其迅速冷冻。将该膜于70℃下贮存。通过Bradford蛋白分析对蛋白质浓度进行光谱测定。
用S1P受体/HEK293膜制品进行的GTPγS结合分析
如DS.Im等，Mol.Pharmacol.2000；57：753中所述进行GTPγS结合实验。使用25μg来自瞬时转染的HEK293细胞的膜制品在GTP结合缓冲液(以mM表示：50HEPES，100NaCl，10MgCl2，pH7.5)中测量配体介导的GTPγS与G-蛋白的结合。在10μM GDP和0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下将配体加入到膜中并在30℃下孵育30分钟。使用Brandel收集器(Gaithersburg，MD)将结合的GTPγS与未结合的GTPγS分离并用液体闪烁计数器计数。
以组合物的总重为基础，本发明的组合物优选含有0.01至20％重量的S1P受体激动剂，更优选含有0.1至10％、例如0.5至5％重量的S1P受体激动剂。
糖醇可以用作稀释剂、载体、填充剂或膨胀剂(bulking agent)，其可以适当地为甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，优选基本上不吸湿的糖醇，例如甘露醇(D-甘露醇)。可以使用单一的糖醇或者两种或多种糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如1∶1至4∶1比例的甘露醇和木糖醇混合物。
在一个特别优选的实施方案中，糖醇由喷雾干燥的组合物例如具有高比表面积的甘露醇组合物制备。使用这类甘露醇组合物可有助于促进S1P受体激动剂在整个组合物的甘露醇中均匀分布。通过提供由具有较小平均粒径和/或在每个颗粒上具有更粗糙的表面的颗粒组成的糖醇例如甘露醇制品可以达到较高的表面积。还已经发现：使用例如平均粒径为300μm或更小的喷雾干燥的糖醇例如甘露醇可改善由该组合物形成的片剂的可压性和硬度。
优选地，糖醇制品例如甘露醇的单点表面积为1-7m2/g，例如2-6m2/g或3-5m2/g。甘露醇制品可以适当地具有100-300μm、例如150-250μm的平均粒径和0.4-0.6g/mL、例如0.45-0.55g/mL的堆密度。合适的高表面积的甘露醇为Parteck M200，其可由E.Merck商购获得。
以组合物的总重为基础，组合物优选含有75至99.99％重量的糖醇，更优选含有85至99.9％、例如90至99.5％重量的糖醇。
优选地，该组合物还包含润滑剂。适宜的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油如氢化蓖麻油(例如Cutina或Lubriwax101)、矿物油、十二烷基硫酸钠、氧化镁、胶态二氧化硅、硅酮液、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石粉、泊洛沙姆或上述物质的任何混合物。优选地，润滑剂包括硬脂酸镁、氢化蓖麻油或矿物油。作为润滑剂，胶态二氧化硅和聚乙二醇是次优选的。
以组合物的总重为基础，组合物优选含有0.01至5％重量的润滑剂，更优选含有1至3％重量、例如约2％重量的润滑剂。
组合物可以包含一种或多种其它赋形剂如载体、粘合剂或稀释剂。特别地，组合物可以包含微晶纤维素(例如Avicel)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二钙，优选地，以组合物的总重为基础，含量为0.1至90％重量，例如1至30％重量。在使用粘合剂例如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素的情况下，优选地，以组合物的总重为基础，其含量为1至8％，例如3至6％重量。使用粘合剂可增加制剂的颗粒强度，这对于细颗粒特别重要。在需要高片剂硬度和/或较长崩解时间的情况下，特别优选微晶纤维素和甲基纤维素。在需要较快崩解的情况下，优选羟丙基纤维素。适当时，例如除微晶纤维素之外还可加入木糖醇作为附加的粘合剂，例如高达20％重量的糖醇例如木糖醇。
在一个实施方案中，组合物还包含稳定剂，优选甘氨酸HCl或碳酸氢钠。稳定剂可以以例如0.1至30％、优选1至20％重量的量存在。
组合物可以为粉末、颗粒或小丸形式或单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂。本发明的组合物非常适于封装入可口服施用的胶囊壳、特别是硬明胶壳中。
或者，可以将组合物压成片剂。所述片剂可以任选地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素包衣。
在药物胶囊为单位剂量形式的情况下，每个单位剂量将适当地含有0.5至10mg的S1P受体激动剂。
如标准稳定性试验所表明的那样，本发明的组合物可显示出良好的稳定性特征，例如具有长达1年、2年或3年甚至更长的贮存期限的稳定性。稳定性特征可以例如通过在特定温度如20℃、40℃或60℃下贮存一定时间后用HPLC分析测量分解产物来测定。
本发明的药物组合物可以通过标准方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制备。可使用的方法是本领域已知的方法，例如在L.Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986、H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第13版(Mack Publ.，Co.，1970)或更新版本中所述的方法。
一方面，本发明涉及制备药物组合物的方法，其包括：
(a)将S1P受体激动剂与糖醇混合；
(b)将(a)中获得的混合物粉碎和/或制粒；和
(c)将(b)中获得的粉碎的和/或制粒的混合物与润滑剂混合。
通过使用该方法，获得了一种具有良好水平的含量和混合均匀性(即S1P受体激动剂在整个组合物中基本上均匀分布)、溶出时间和稳定性的制剂。
S1P受体激动剂例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐在步骤(a)之前可以任选地被微粉化和/或预先过筛，例如用400-500μm的筛网预先过筛，以便除去团块。混合步骤(a)可以适当地包括在任何合适的搅拌器或混合器中将S1P受体激动剂和糖醇如甘露醇混合，例如混合100至400转。
该方法可通过将各组分干混合来进行。在该实施方案中，粉碎步骤(b)可适当地包括使(a)中获得的混合物通过筛网，所述的筛网优选具有400至500μm的网目尺寸。方法步骤(a)可包括这样的步骤：首先将全部量的S1P受体激动剂与少量的糖醇例如糖醇总重的5至25％重量混合，以便形成预混合物。随后将剩余量的糖醇加入到预混合物中。步骤(a)还可以包括向混合物中加入粘合剂溶液例如甲基纤维素和/或木糖醇例如水溶液的步骤。或者，将粘合剂以干形式加入到混合物中并在制粒步骤中加入水。
(b)中获得的粉碎的混合物可以任选地在与润滑剂混合之前再混合一次。润滑剂例如硬脂酸镁优选在混合前进行预先过筛，例如用800至900μm的筛网预先过筛。
或者，采用湿法制粒方法。在该实施方案中，优选将S1P受体激动剂首先与所需的糖醇例如甘露醇干混合，然后将获得的糖醇/S1P受体激动剂混合物与粘合剂如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素干混合。然后加入水并将该混合物制粒，例如使用自动化制粒机制粒。然后将颗粒干燥并粉碎。
如果需要，在步骤(c)中可以将另外量的粘合剂加入到步骤(b)获得的混合物中。
该方法可以包括将步骤(c)中获得的混合物进行压片或包封入胶囊的其它步骤，例如使用自动化封装装置包封入硬明胶胶囊内。可以将胶囊进行着色或标记以便使其具有独特的外观和使它们可立即被识别。使用染料可以用来改善外观以及用来识别胶囊。适于在药学中使用的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。优选地，本发明的胶囊使用代码标记。
本发明的药物组合物单独或与其它活性剂组合可用于治疗或预防病症，例如US 5,604,229、WO 97/24112、WO 01/01978、US 6,004,565、US6,274,629和JP-14316985中公开的病症，将其内容引入本文作为参考。
特别地，该药物组合物可用于：
a)治疗和预防器官或组织移植物排斥反应，例如用于治疗接受者的心、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物以及预防移植物抗宿主病，如有时在骨髓移植后发生的移植物抗宿主病；特别是治疗急性或慢性同种异体-和异种移植物排斥反应或用于产胰岛素细胞例如胰岛细胞的移植；
b)治疗和预防自身免疫性疾病或炎性疾病，例如多发性硬化、关节炎(例如类风湿性关节炎)、炎性肠病、肝炎等；
c)治疗和预防病毒性心肌炎和由病毒性心肌炎引起的病毒性疾病，包括肝炎和AIDS。
因此，另一方面，本发明提供了：
1.以上所定义的组合物，其是用于治疗或预防以上所定义的疾病或病症的组合物。
2.治疗需要免疫调节的个体的方法，其包括对个体施用有效量的以上所定义的组合物。
3.治疗或预防以上所定义的疾病或病症的方法，其包括对个体施用以上所定义的组合物。
4.以上所定义的药物组合物在制备预防或治疗以上所定义的疾病或病症的药物中的用途。
现在将参考下面的具体实施方案描述本发明。
实施例1
将微粉化的化合物A例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐(FTY720)过筛并将116.7g过筛的化合物与9683.3g甘露醇(来自E.Merck的Parteck M200)混合。然后将该混合物使用30目筛在FrewittMGI装置(Key International Inc.USA)中粉碎。用20目筛将硬脂酸镁过筛并将200g过筛的化合物与FTY720/甘露醇混合物混合，得到产物组合物。
然后，将该产物组合物在压片机上用7mm的模具进行压制，形成120mg的片剂，每片含有：
化合物A，例如FTY720*               1.4mg
甘露醇M200                          116.2mg
硬脂酸镁                            2.4mg
共计                                120mg
*1mg游离形式的化合物A相当于1.12mg的FTY720。
实施例2
在另一个实施例中，重复实施例1的方法，不同的是用Cutina(氢化蓖麻油)替代硬脂酸镁。
实施例3
将化合物A例如FTY720和甘露醇(来自E.Merck的Parteck M200)各自分别用18目筛过筛。将1.9g过筛的FTY720与40g过筛的甘露醇在混合器中于32rpm下混合120转。然后将FTY720/甘露醇混合物通过35目筛过筛。
将过筛的FTY720/甘露醇混合物与另外的340.1g甘露醇和12g羟丙基纤维素一起加入到制粒机中。将该混合物混合3分钟。然后以100ml/分钟的速度加入水并将该混合物制粒2分钟。将颗粒转移到盘式干燥器中并在50℃下干燥150分钟。
然后将混合物在Frewitt MGI装置中用35目筛粉碎。将硬脂酸镁过筛并将6g过筛的化合物与FTY720/甘露醇混合物在32rpm下混合90转，得到产物组合物，该组合物显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布于混合物的整个甘露醇中。
然后，在Hoflinger & Karg 400封装装置上将该产物组合物填充到3号硬明胶壳内。每粒胶囊中被加入120mg该产物组合物。因此，每粒胶囊含有：
FTY720*                         0.56mg
甘露醇M200                      114.04mg
羟丙基纤维素                    3.6mg
硬脂酸镁                        1.8mg
共计                            120mg
实施例4
在另一个实施例中，重复实施例3的方法，不同的是用Cutina(氢化蓖麻油)替代硬脂酸镁。
实施例5
在另一个实施例中，重复实施例3的方法，不同的是用羟丙基甲基纤维素替代羟丙基纤维素。
实施例6a
将微粉化的化合物A例如FTY720用400μm(40目)的筛网过筛。将58.35g过筛的化合物与4841.65g甘露醇(来自E.Merck的Parteck M200)在25L Bohle bin混合器中混合240混合转。然后将该混合物在FrewittMGI装置中用400μm的筛网粉碎，并将粉碎的混合物再混合一次。将硬脂酸镁过筛并将100g过筛的化合物与FTY720/甘露醇混合物混合，得到产物组合物，所述组合物显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布于混合物的整个甘露醇中。
然后在Hoflinger & Karg 400封装装置上将该产物组合物填充到3号硬明胶壳内。每粒胶囊中被加入120mg该产物组合物。因此，每粒胶囊含有：
FTY720*                             1.4mg
甘露醇M200                          116.2mg
硬脂酸镁                            2.4mg
共计                                120mg
实施例6b
在一个供选择的实施方案中，用实施例6a中所述的组分和用量制备胶囊剂，但是(在过筛前)首先将FTY720与14mg甘露醇混合。然后将该混合物如上所述进行过筛。然后将过筛的混合物与剩余的甘露醇混合并加入硬脂酸镁，然后再混合并填充入胶囊中。
实施例7和8
在另外的实施例中，如实施例6中所述制备胶囊，不同的是每粒胶囊含有以下量的各组分：
                     实施例7     实施例8
FTY720*             2.8mg      5.6mg
甘露醇M200          114.8mg    112mg
硬脂酸镁            2.4mg      2.4mg
共计                120mg      120mg
实施例9-11
在另外的实施例中，如实施例6-8中所述制备胶囊，不同的是在每种情况下用Cutina(氢化蓖麻油)替代硬脂酸镁。
实施例12-22
在另外的实施例中，如实施例1-11中所述制备胶囊或片剂，不同的是在每种情况下用2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇盐酸盐替代FTY720。
实施例23和24
制备含有下列成分的胶囊，方法是称取各成分并在研钵中混合，然后填充入胶囊中：
                           实施例23    实施例24
FTY720                    5mg        1mg
D-甘露醇                  83.7mg     117mg
玉米淀粉                  24mg       -
AvicelPH 101            12mg       -
羟丙基纤维素              0.3mg      7mg
滑石粉                    3mg        3mg
Lubri wax101            2mg        2mg
共计                      130mg      130mg
实施例25-27
制备含有以下成分的药物组合物：
                           实施例25   实施例26   实施例27
FTY720                    5g        10g       100g
D-甘露醇                  991g      986g      897g
甲基纤维素SM-25           4g        4g        3g
共计                      1000g     1000g     1000g
将FTY720和等于FTY720重量2倍比例的D-甘露醇在MS-5型Microspeed混合器(Palmer，美国)中于1200rpm下混合2分钟。将剩余的D-甘露醇加入到混合物中并再混合2分钟。由饲料斗提供80或60毫升5％的甲基纤维素SM-25溶液并在相同条件下制粒。将该混合物使用RG-5型挤出机通过0.4mm孔径的筛网挤出。将挤出的物质通过流化床制粒机STREA I型(Patheon，加拿大)在65℃下干燥，然后通过24目筛进行筛分。取出通过60目筛的细微粒。将获得的细颗粒用Zuma胶囊填充机填充入胶囊中(每粒胶囊100mg)。
实施例28-31
制备含有以下成分(单位为mg)的片剂：
  实施例28   实施例29   实施例30   实施例31
  FTY720   1   1   1   1
  D-甘露醇   62.3   62.3   62.0   62.0
  木糖醇*   26.7(5.4)   26.7(5.4)   26.6   26.6
  甲基纤维素   -   -   0.4   0.4
  微晶纤维素   24.0   -   24.0   -
  低取代的羟丙基纤维素   -   24.0   -   24.0
  氢化油   6.0   6.0   6.0   6.0
  共计   120.0   120.0   120.0   120.0
*括号内给出的量的木糖醇用作粘合剂。
将FTY720、D-甘露醇和木糖醇置于流化床制粒机(MP-01型，Powrex)中，混合5分钟，在粘合剂溶液的喷雾下制粒，然后干燥，直到排气温度达到40℃。制粒条件如下所示。使干燥的粉末通过24目筛，加入到规定量的填充剂和润滑剂中，在混合机(Tubular Mixer，WAB)中混合3分钟，得到用于压片的粉末。
将所得粉末用压片机(Cleanpress correct 12 HUK，KikushuiSeisakusho)以7mm i.d.×7.5mm R的冲在9800N的压片力下压制。
制粒条件：
项目                         设置
进料量                      1170g
进入空气体积                50m3/分钟
进入空气温度                75℃
喷雾溶液流速                15ml/分钟
喷雾空气压力                15N/cm2
喷雾空气体积                30L/分钟
粘合剂溶液的体积            351mL
实施例32-39
制备含有以下成分(单位为mg)的片剂：
  实施例32   实施例33   实施例34   实施例35   实施例36   实施例37   实施例38   实施例39
  FTY720   1   1   1   1   1   1   1   1
  D-甘露醇   116.6   114.2   104.6   114.2   104.6   116.6   115.4   113
  硬脂酸镁   2.4   2.4   2.4   2.4   2.4   -   -   -
  甘氨酸HCl   -   2.4   12   -   -   -   -   -
  碳酸氢钠   -   -   -   2.4   12   -   -   -
  硬脂酸锌   -   -   -   -   -   2.4   -   -
  硅酮液   -   -   -   -   -   -   3.6   -
  矿物油   -   -   -   -   -   -   -   6
  共计   120.0   120.0   120.0   120.0   120.0   120.0   120.0   120.0

Claims (10)

1.一种适于口服施用的固体药物组合物，其包含：
(a)S1P受体激动剂；和
(b)糖醇。
2.权利要求1的组合物，其中S1P受体激动剂包括2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)-苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇或它们药学上可接受的盐。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中糖醇包括甘露醇。
4.前述任一项权利要求的组合物，其还包含润滑剂。
5.权利要求4的组合物，其中润滑剂包括硬脂酸镁。
6.前述任一项权利要求的组合物，其包含0.5至5％重量的S1P受体激动剂。
7.前述任一项权利要求的组合物，其包含90至99.5％重量的糖醇。
8.权利要求4至7中任一项的组合物，其包含1.5至2.5％重量的润滑剂。
9.前述任一项权利要求的组合物，其为片剂形式。
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其为胶囊剂形式。
CN2004800092370A 2003-04-08 2004-04-06 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物 Expired - Lifetime CN1767819B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46121503P 2003-04-08 2003-04-08
US60/461,215 2003-04-08
PCT/EP2004/003656 WO2004089341A1 (en) 2003-04-08 2004-04-06 Organic compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101213007A Division CN101797241B (zh) 2003-04-08 2004-04-06 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1767819A true CN1767819A (zh) 2006-05-03
CN1767819B CN1767819B (zh) 2010-07-28

Family

ID=32326722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101213007A Expired - Lifetime CN101797241B (zh) 2003-04-08 2004-04-06 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物
CN2004800092370A Expired - Lifetime CN1767819B (zh) 2003-04-08 2004-04-06 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101213007A Expired - Lifetime CN101797241B (zh) 2003-04-08 2004-04-06 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物

Country Status (42)

Country Link
US (11) US20060275357A1 (zh)
EP (5) EP2316431B1 (zh)
JP (3) JP5495467B2 (zh)
KR (3) KR20050121712A (zh)
CN (2) CN101797241B (zh)
AR (3) AR043987A1 (zh)
AT (3) AT501681B1 (zh)
AU (1) AU2004228929B2 (zh)
BE (2) BE1015972A5 (zh)
BR (1) BRPI0409250B8 (zh)
CA (2) CA2707750A1 (zh)
CL (2) CL2004000745A1 (zh)
CY (3) CY1110260T1 (zh)
DE (4) DE602004017847D1 (zh)
DK (2) DK2316431T3 (zh)
EC (1) ECSP056090A (zh)
ES (3) ES2228282B1 (zh)
FR (2) FR2854073B1 (zh)
GB (1) GB2400318B (zh)
GR (1) GR1005052B (zh)
HK (3) HK1071685A1 (zh)
HR (3) HRP20050886B1 (zh)
HU (2) HUE028247T2 (zh)
IL (3) IL170888A (zh)
IS (2) IS2682B (zh)
IT (1) ITMI20040682A1 (zh)
LU (1) LU91867I2 (zh)
MA (1) MA27729A1 (zh)
MX (1) MXPA05010860A (zh)
MY (1) MY141249A (zh)
NO (4) NO329332B1 (zh)
NZ (3) NZ586280A (zh)
PE (5) PE20130200A1 (zh)
PL (2) PL1613288T3 (zh)
PT (1) PT1613288E (zh)
RU (5) RU2358716C2 (zh)
SG (1) SG175449A1 (zh)
SI (2) SI1613288T1 (zh)
TN (1) TNSN05256A1 (zh)
TW (1) TWI332847B (zh)
WO (1) WO2004089341A1 (zh)
ZA (1) ZA200507394B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579387A (zh) * 2006-09-26 2012-07-18 诺瓦提斯公司 包含s1p调节剂的药物组合物
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
CN110548011A (zh) * 2006-09-26 2019-12-10 诺华股份有限公司 包含s1p调节剂的药物组合物

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010630A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Novartis Ag Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds
CN1891212B (zh) * 2005-07-07 2010-10-13 马启明 一种口服制剂及其制备方法
EP1926483B1 (en) * 2005-09-09 2010-12-01 Novartis AG Treatment of autoimmune diseases
PT1948678E (pt) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
CN101652139A (zh) 2007-03-29 2010-02-17 第一三共株式会社 药物组合物
ES2578905T5 (es) 2007-10-04 2020-03-18 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos
BRPI0818161B8 (pt) * 2007-10-12 2021-05-25 Novartis Ag mistura estável compreendendo agonista de receptores de s1p, sua forma de dosagem final e seu uso
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤
WO2009099174A1 (ja) 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
CN102088959B (zh) * 2008-06-20 2016-05-25 默克专利股份有限公司 可直接压缩的且快速崩解的片剂基质
CA2728514C (en) 2008-06-20 2020-08-11 Novartis Ag Paediatric compositions for treating multiple sclerosis
DK2334202T3 (da) * 2008-09-04 2012-03-05 Cargill Inc Tablettering af erythritol
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
MX2011004924A (es) 2008-11-11 2011-05-30 Novartis Ag Sales de fingolimod.
AU2013100531B4 (en) * 2008-11-11 2013-11-28 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
BRPI0921826A2 (pt) 2008-11-11 2016-01-12 Novartis Ag compostos orgânicos
WO2010071121A1 (ja) 2008-12-17 2010-06-24 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の製造方法
JPWO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2012-07-05 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
JP5666424B2 (ja) 2009-03-10 2015-02-12 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の製造方法
EP2407450B1 (en) 2009-03-13 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing optically active diamine derivative
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
ES2605034T3 (es) * 2009-06-18 2017-03-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Composición farmacéutica con solubilidad mejorada
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
WO2011115067A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 抗凝固剤の溶出改善方法
JP5692873B2 (ja) 2010-03-19 2015-04-01 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
EP2560619A2 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod
CN103080078B (zh) 2010-07-02 2015-02-11 第一三共株式会社 光学活性二胺衍生物盐的制备方法
US9266816B2 (en) 2010-11-25 2016-02-23 Shilpa Medicare Limited Fingolimod polymorphs and their processes
NO2665471T3 (zh) 2011-01-19 2018-05-26
AR085749A1 (es) * 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag Formulaciones
EA028950B1 (ru) 2011-08-01 2018-01-31 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Способ получения фармацевтических композиций, содержащих финголимод
WO2013022059A1 (ja) 2011-08-10 2013-02-14 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2506949C1 (ru) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
RU2496486C1 (ru) * 2012-07-11 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
DK2943189T3 (da) 2013-01-08 2021-04-06 Pathologica Llc Mitoguazon til behandling af progressiv multipel sklerose
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
US9629834B2 (en) * 2013-04-26 2017-04-25 Kyoto University Medicinal composition for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or shrinking same
WO2013190151A1 (en) * 2013-05-13 2013-12-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising fingolimod
JP6316422B2 (ja) * 2013-07-29 2018-04-25 アイザント ドラッグ リサーチ ソリューションズ プライベート リミテッドＡｉｚａｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｐｖｔ Ｌｔｄ フィンゴリモドの医薬組成物
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
CN107530301A (zh) * 2015-01-20 2018-01-02 汉达医药有限责任公司 稳定的固体芬戈莫德剂型
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
CA2973540A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
RU2577230C1 (ru) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Способ получения капсул финголимода гидрохлорида
US9690975B2 (en) 2015-05-28 2017-06-27 Axogen Corporation Quantitative structural assay of a nerve graft
WO2018178744A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
DE102018217334A1 (de) * 2018-10-10 2020-04-16 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel
JP7503420B2 (ja) 2020-05-18 2024-06-20 東和薬品株式会社 フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法
US11298412B2 (en) 2020-07-16 2022-04-12 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid compounds for prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
US4110332A (en) * 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
ATE172711T1 (de) 1992-10-21 1998-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
AU705320B2 (en) 1995-12-28 1999-05-20 Welfide Corporation 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for use in the preparation of a non-oral medicament, and for treatment of diseases and disorders
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
AU735406B2 (en) * 1997-02-27 2001-07-05 Novartis Ag Pharmaceutical composition
DE69825056T2 (de) * 1997-04-04 2005-08-25 Mitsubishi Pharma Corp. 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP3545595B2 (ja) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 スフィンゴ糖脂質の製造法
JP4627356B2 (ja) * 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
KR20020027463A (ko) * 1999-07-12 2002-04-13 우에노 도시오 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제
PL359411A1 (en) 2000-07-13 2004-08-23 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivatives
EP1315735A4 (en) 2000-08-31 2005-04-06 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds
US6953332B1 (en) 2000-11-28 2005-10-11 St. Jude Medical, Inc. Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating
PL367348A1 (en) 2001-03-26 2005-02-21 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
WO2003020313A1 (fr) 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
DE60235900D1 (de) 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
DK1431284T3 (da) 2001-09-27 2008-02-18 Kyorin Seiyaku Kk Diarylsulfidderivat, additionssalt deraf samt immunundertrykkende middel
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
ATE448193T1 (de) 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
BRPI0513110A (pt) * 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102579387A (zh) * 2006-09-26 2012-07-18 诺瓦提斯公司 包含s1p调节剂的药物组合物
CN105012266A (zh) * 2006-09-26 2015-11-04 诺华股份有限公司 包含s1p调节剂的药物组合物
CN110548011A (zh) * 2006-09-26 2019-12-10 诺华股份有限公司 包含s1p调节剂的药物组合物
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1613288E (pt) 2009-02-25
MXPA05010860A (es) 2006-05-25
FR2854073B1 (fr) 2008-03-14
PE20050396A1 (es) 2005-07-05
GR1005052B (el) 2005-11-30
NO335120B1 (no) 2014-09-22
KR20120101148A (ko) 2012-09-12
KR20050121712A (ko) 2005-12-27
MY141249A (en) 2010-03-31
AT501681B1 (de) 2012-04-15
JP2004307506A (ja) 2004-11-04
RU2005134173A (ru) 2006-09-10
US20080311188A1 (en) 2008-12-18
ZA200507394B (en) 2007-03-28
PE20150676A1 (es) 2015-05-17
RU2358716C2 (ru) 2009-06-20
US20170290787A1 (en) 2017-10-12
SI1613288T1 (sl) 2009-04-30
JP5495467B2 (ja) 2014-05-21
EP2769713A1 (en) 2014-08-27
LU91867I9 (zh) 2019-01-03
JP2011006461A (ja) 2011-01-13
RU2475237C2 (ru) 2013-02-20
EP2008650A2 (en) 2008-12-31
US20060275357A1 (en) 2006-12-07
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
ES2228282A1 (es) 2005-04-01
CY1117071T1 (el) 2017-04-05
CY1110260T1 (el) 2014-04-09
NZ586280A (en) 2011-12-22
WO2004089341A1 (en) 2004-10-21
EP2008650A3 (en) 2011-04-27
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
IS2682B (is) 2010-10-15
TNSN05256A1 (en) 2007-07-10
RU2012148593A (ru) 2014-05-20
ECSP056090A (es) 2006-03-01
CL2004000745A1 (es) 2005-02-11
US20190175527A1 (en) 2019-06-13
IS8114A (is) 2005-11-01
JP2013177404A (ja) 2013-09-09
US20220031609A1 (en) 2022-02-03
AT504853A2 (de) 2008-08-15
CA2707750A1 (en) 2004-10-21
SG175449A1 (en) 2011-11-28
RU2009105403A (ru) 2010-08-27
HK1091114A1 (en) 2007-01-12
BRPI0409250B8 (pt) 2022-01-18
EP1613288B1 (en) 2008-11-19
KR101367574B1 (ko) 2014-02-25
DK2316431T3 (en) 2016-01-11
ATE414508T1 (de) 2008-12-15
IL170888A (en) 2010-06-16
US20140011885A1 (en) 2014-01-09
NO20100250L (no) 2006-01-09
CN1767819B (zh) 2010-07-28
PL1613288T3 (pl) 2009-07-31
TWI332847B (en) 2010-11-11
NO2011016I1 (no) 2011-09-19
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
AT501681A1 (de) 2006-10-15
AR078781A2 (es) 2011-11-30
KR20110005320A (ko) 2011-01-17
US20130108675A1 (en) 2013-05-02
CY2011013I2 (el) 2014-04-09
IE20040246A1 (en) 2004-12-15
HK1155647A1 (zh) 2012-05-25
NO20131287L (no) 2006-01-09
CA2521325C (en) 2010-09-14
IS8885A (is) 2010-02-25
DE122011100047I1 (de) 2011-12-15
RU2010147000A (ru) 2012-08-10
AU2004228929B2 (en) 2008-02-07
EP2316431B1 (en) 2015-09-30
CA2521325A1 (en) 2004-10-21
IL197578A (en) 2015-10-29
NO2011016I2 (no) 2012-08-27
SI2316431T1 (sl) 2016-04-29
AR043987A1 (es) 2005-08-17
ES2556947T3 (es) 2016-01-21
NO20055231L (no) 2006-01-09
PL2316431T3 (pl) 2016-09-30
ES2320767T3 (es) 2009-05-28
IL197578A0 (en) 2011-07-31
IL242037A0 (en) 2015-11-30
RU2010146697A (ru) 2012-05-27
FR11C0036I2 (fr) 2023-12-29
HRP20050886A2 (en) 2006-11-30
AR078782A2 (es) 2011-11-30
US20090203798A1 (en) 2009-08-13
BE1015972A5 (fr) 2005-12-06
CL2011000450A1 (es) 2011-11-25
NZ542622A (en) 2009-01-31
ITMI20040682A1 (it) 2004-07-06
EP2316431A1 (en) 2011-05-04
HRP20100600A2 (hr) 2011-03-31
HUS1100016I1 (hu) 2016-08-29
DE202004021680U1 (de) 2010-04-22
PE20090743A1 (es) 2009-07-17
NO20055231D0 (no) 2005-11-07
HK1071685A1 (en) 2005-07-29
GB2400318B (en) 2005-08-10
CN101797241B (zh) 2013-03-27
US20200237690A1 (en) 2020-07-30
GB0407819D0 (en) 2004-05-12
PE20130200A1 (es) 2013-03-09
DE602004017847D1 (de) 2009-01-02
FR11C0036I1 (fr) 2011-10-14
LU91867I2 (fr) 2011-11-08
MA27729A1 (fr) 2006-01-02
TW200503784A (en) 2005-02-01
NO334116B1 (no) 2013-12-16
DK1613288T3 (da) 2009-03-23
ES2228282B1 (es) 2006-02-16
FR2854073A1 (fr) 2004-10-29
CN101797241A (zh) 2010-08-11
US20110105620A1 (en) 2011-05-05
HRP20100601B1 (hr) 2016-12-02
NZ592339A (en) 2012-09-28
PE20131352A1 (es) 2013-11-14
US20140255497A1 (en) 2014-09-11
BE2011C030I2 (zh) 2023-03-07
HRP20100601A2 (hr) 2011-03-31
NO329332B1 (no) 2010-09-27
GR20040100121A (el) 2004-12-17
JP5543298B2 (ja) 2014-07-09
BRPI0409250A (pt) 2006-03-28
AU2004228929A1 (en) 2004-10-21
DE102004016947A1 (de) 2004-10-21
RU2475236C2 (ru) 2013-02-20
GB2400318A (en) 2004-10-13
BRPI0409250B1 (pt) 2017-07-11
US8324283B2 (en) 2012-12-04
CY2011013I1 (el) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1767819A (zh) 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物
CN1126536C (zh) 用于控制释放活性物质的药物组合物
CN1132632C (zh) 缓释药物组合物
CN1171587C (zh) 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1126543C (zh) 用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物
CN1155368C (zh) 鼻腔给药的粉剂组合物
CN100337687C (zh) 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1882346A (zh) 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
CN1450895A (zh) 雌激素药物药用组合物
CN1507347A (zh) 基于血管紧张素转化酶抑制剂的涂布颗粒
CN1633282A (zh) 可分散在口中的泡腾片剂
CN1615124A (zh) 配方
CN1301970C (zh) 2,4－取代吲哚和它们作为5－ht6调节剂的用途
CN1452497A (zh) Ssri和雌激素制剂的联合药物形式
CN1726028A (zh) 固体口服剂型药物
CN1635885A (zh) 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性
CN1931167A (zh) 非洛地平双层渗透泵控释药物组合物
CN1321084A (zh) 含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物
CN1861047A (zh) 同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂
CN1288385A (zh) 药物制剂及其制备方法
CN1960764A (zh) 包含s1p受体激动剂和jak3激酶抑制剂的组合产品
CN1883453A (zh) 一种同载血管抑制剂及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂
CN1927174A (zh) 一种同载四唑紫罗兰及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂
CN1850039A (zh) 复方铂类药物缓释剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: TANABE SEIYAKU CO. LTD.

Free format text: FORMER OWNER: MITSUBISHI PHARMACEUTICAL CO LTD

Effective date: 20130711

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: NOVARTIS AG

Patentee after: MITSUBISHI TANABE PHARMA Corp.

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Novartis AG

Patentee before: Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130711

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: NOVARTIS AG

Patentee after: Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Novartis AG

Patentee before: MITSUBISHI PHARMA Corp.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: NOVARTIS AG

Patentee after: MITSUBISHI TANABE PHARMA Corp.

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Novartis AG

Patentee before: MITSUBISHI TANABE PHARMA Corp.

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20100728

CX01 Expiry of patent term