RU2358716C2 - Органические соединения - Google Patents

Органические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2358716C2
RU2358716C2 RU2005134173/15A RU2005134173A RU2358716C2 RU 2358716 C2 RU2358716 C2 RU 2358716C2 RU 2005134173/15 A RU2005134173/15 A RU 2005134173/15A RU 2005134173 A RU2005134173 A RU 2005134173A RU 2358716 C2 RU2358716 C2 RU 2358716C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
composition according
group
halogen
substituted
Prior art date
Application number
RU2005134173/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005134173A (ru
Inventor
Томоюки ООМУРА (JP)
Томоюки ООМУРА
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ (US)
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ
Алан Эдуард РОЙС (US)
Алан Эдуард РОЙС
Коллин РЮГГЕР (US)
Коллин РЮГГЕР
Масаки САСАКИ (JP)
Масаки САСАКИ
Токухиро ТАМУРА (JP)
Токухиро ТАМУРА
Original Assignee
Новартис Аг
Митсубиши Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32326722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2358716(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг, Митсубиши Фарма Корпорейшн filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005134173A publication Critical patent/RU2005134173A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2358716C2 publication Critical patent/RU2358716C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касается твердой фармацевтической композиции, пригодной для орального введения, которая содержит: (а) агонист рецептора S1P и (б) сахарный спирт. Изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции и ее высокую стабильность. 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонист сфингозин-1 -фосфатного рецептора. Сфингозин-1-фосфат (ниже в настоящем описании обозначен как «S1P») представляет собой встречающийся в естественных условиях сывороточный липид. В настоящее время известно 8 рецепторов S1P, а именно S1P1 - S1P8. Агонисты рецептора S1P обладают способностями ускорять хоминг лимфоцитов.
Агонисты рецептора S1P представляют собой иммуномодуляторы, которые вызывают лимфопению, обусловленную перераспределением, предпочтительно обратимым, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к генерализованной иммуносупрессии. Нестимулированные клетки подвергаются разрушению, происходит стимуляция миграции CD4- и CD8-T-клеток и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (БП), в результате чего ингибируется инфильтрация клеток в трансплантированные органы.
Различные известные агонисты рецептора S1P обладают структурным сходством, что вызывает связанные с этим проблемы при создании требуемого препарата. Прежде всего существует необходимость в создании содержащего агонист рецептора S1P препарата, хорошо приспособленного для орального введения в твердой форме, например в форме таблетки или капсулы.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предложена твердая фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая агонист рецептора S1P и сахарный спирт.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что твердые композиции, содержащие сахарный спирт, позволяют создавать препараты, наиболее хорошо приспособленные для орального введения агонистов рецептора S1P. Композиции представляют собой удобное средство для системного введения агонистов рецептора S1P, не имеют недостатков, присущих жидким препаратам для инъекции или для орального применения, и обладают хорошими физико-химическими свойствами и способностью к хранению. Прежде всего, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут характеризоваться высоким уровнем однородности распределения агониста рецептора S1P в композиции, а также высокой стабильностью. Композиции, предлагаемые в изобретении, можно приготавливать на высокоскоростном автоматическом оборудовании и тем самым не требуется осуществлять капсуляцию вручную.
Агонисты рецептора S1P как правило представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные. Примерами пригодных агонистов рецептора S1P являются, например, соединения, описанные в ЕР 627406 А1, например соединение формулы I
Figure 00000001
в которой R1 обозначает прямую или разветвленную (С12-С22)-углеродную цепь,
- причем указанная цепь может нести связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR6, где R6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонила, и/или
- может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; или
R1 обозначает
- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С6-С20)-углеродную цепь; или
- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С1-С30)-углеродную цепь, где фенилалкил замещен
- прямой или разветвленной (С6-С20)-углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном,
- С6-С20алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном,
- С6-С20алкенилоксигруппой с прямой или разветвленной цепью,
- фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом,
- циклоалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
- гетероарилалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
- гетероциклическим С6-С20алкилом, или
- гетероциклическим алкилом, замещенным С6-С20алкилом,
и где
алкильная группа может нести
- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи. О, S, сульфинила, сульфонила или NR6, где R6 имеет указанные выше значения, и
- в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; и
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С1-С4алкил или ацил,
или его фармацевтически приемлемая соль;
- соединения, описанные в ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II
Figure 00000002
в которой m обозначает 1-9 и R'2, R'3, R'4 и R'5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, алкил или ацил,
или его фармацевтически приемлемая соль;
- соединения, описанные в ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III
Figure 00000003
в которой W обозначает Н; C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил; незамещенный или замещенный ОН-группой фенил; R''4O(CH2)n; или С1-С6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН;
Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, несущий р атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, несущую (р-1) атомов углерода, например замещенную 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоC1-С6алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС1-С6алкил и галоген; Y обозначает Н, C1-С6алкил, ОН, С1-С6алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС1-С6алкил или галоген; Z2 обозначат простую связь или алкилен с прямой цепью, несущий q атомов углерода,
где р и q каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20 при условии, что 6≤p+q≤23, m' обозначает 1, 2 или 3, n обозначает 2 или 3, R''1, R''2, R''3 и R''4 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С1-С4алкил или ацил,
или его фармацевтически приемлемая соль;
- соединения, описанные в WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb
Figure 00000004
или
Figure 00000005
в котором Ха обозначает О, S, NRis или группу -(СН2)na-, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; nа обозначает 1 или 2, R1s обозначает Н или С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R1a обозначает Н, ОН, С1-С4алкил или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 атомами галогена; R1b обозначает Н, ОН или (С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном;
R2a каждый независимо друг от друга выбран из Н или С1-С4алкила, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R3a обозначает Н, ОН, галоген или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; и R3b обозначает Н, ОН, галоген, С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или замещен гидроксигруппой, или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; Ya обозначает -CH2-, -C(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R4a обозначает С4-С14алкил или С4-С14алкенил;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;
- соединения, описанные в WO 02/076995, например соединение формулы V
Figure 00000006
в которой
mc обозначает 1, 2 или 3;
Ха обозначает О или прямую связь;
R1c обозначает Н, C1-С6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, С3-С10циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С3-С6алкенил; С2-С6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН;
R2c обозначает
Figure 00000007
в которой R5c обозначает Н, С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R6c обозначает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R3c и R4c каждый независимо друг от друга обозначает Н, С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и
Rc обозначает С13-С20алкил, который необязательно может нести в цепи атом кислорода и который необязательно может быть замещен нитрогруппой,
галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; или группу формулы (а)
Figure 00000008
в которой R7c обозначает Н, C1-C4алкил или С1-С4алкоксигруппу, и R8c обозначает замещенный C1-С20алканоил, фенилС1-С14алкил, где С1-С14алкил необязательно замещен галогеном или ОН, циклоалкилС1-С14алкоксигруппу или фенилС1-С14алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С1-С4алкилом и/или С1-С4алкоксигруппой, фенилС1-С14алкоксиС1-С14алкил,
феноксиС1-С14алкоксигруппу или феноксиС1-С14алкил,
Rc обозначает также группу формулы (а), в котором R8c обозначает C1-С14алкоксигруппу, когда R1c обозначает С1-С4алкил, С2-С6алкенил или C2-С6алкинил,
или соединение формулы VI
Figure 00000009
в которой
nx обозначает 2, 3 или 4
R1x обозначает Н, C1-С6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С2-С6алкенил; С2-С6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН;
R2x обозначает Н; С1-С4алкил или ацил
R3x и R4x каждый независимо друг от друга обозначает Н, С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом,
R5x обозначает Н, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу, и
R6x обозначает С1-С20алканоил, замещенный циклоалкилом; циклоалкилС1-С14алкоксигруппу, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, С1-С4алкилом и/или С1-С4алкоксигруппой; фенилС1-С14алкоксигруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С1-С4алкилом и/или С1-С4алкоксигруппой,
R6x может обозначать также С4-С14алкоксигруппу, когда R1x обозначает С2-С4алкил, замещенный ОН, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R1x обозначает С1-С4алкил,
при условии, что R6x не обозначает фенилбутиленоксигруппу, когда либо R5x обозначает Н, либо R1x обозначает метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- соединения, описанные в WO 02/06268 A1, например соединение формулы VII
Figure 00000010
в которой R1d и R2d каждый независимо друг от друга обозначает Н или аминозащитную группу;
R3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или группу формулы
Figure 00000011
R4d обозначает (низш.)алкил;
nd обозначает целое число от 1 до 6;
Xd обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (в которой D обозначает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из указанной ниже группы а;
Yd обозначает простую связь, C1-С10алкилен, C1-С10алкилен, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, C1-С10алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, или C1-С10алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, который имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б;
R5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероцикл, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б;
R6d и R7d каждый независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, выбранный из группы а;
R6d и R9d каждый независимо друг от друга обозначает Н или
C1-C4алкил, необязательно замещенный галогеном;
«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкилтиогруппу, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппу, алифатический (низш.)ацил, аминогруппу, моно(низш.)алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, алифатическую (низш.)ациламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу; и «группа б» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а; при условии, что когда R5d обозначает водород, Yd не обозначает простую связь и линейный C1-С10алкилен, или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир;
- соединения, описанные в JP-14316985 (JP 2002316985), например соединение формулы VIII
Figure 00000012
в котором R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Хе И Ye имеют значения, указанные в JP-14316985;
или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир;
- соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX
Figure 00000013
в которой
Xf обозначает О или S и R1f, R2f, R3f и nf имеют значения, указанные в WO 03/29184 и WO 03/29205,
R4f и R5f каждый независимо друг от друга обозначает Н или группу формулы
Figure 00000014
в которой R8f и R9f каждый независимо друг от друга обозначает Н или C1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном; например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или его фармакологическая соль.
- соединения, описанные в WO 03/062252 А1, например соединение формулы Х
Figure 00000015
в которой
Ar обозначает фенил или нафтил; mg и ng каждый независимо друг от друга обозначают 0 или 1; А выбран из СООН, РО3Н2, РО2Н, SO3Н, РО(С1-С3алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ила; R1g и R2g каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, СООН или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном; R3g обозначает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН; R4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенные галогеном С1-С4алкил или C1-С3алкоксигруппу; и Rg и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062252 A1;
- соединения, описанные в WO 03/062248 A2, например соединение формулы XI
Figure 00000016
в которой
Ar обозначает фенил или нафтил; n обозначает 2, 3 или 4; А обозначает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, PO2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбран из C1-С4алкила, гидроксиС1-С4алкила, фенила, -СО-С1-С3алкоксигруппы и -СН(ОН)фенила, где фенил или фенильная группа необязательно являются замещенными; R1h и R2h каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C1-С6алкил или фенил; R3h обозначает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН; R4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, ОН, СООН, С1-С4алкил,
S(O)(С1-С3)0,2 или 3алкил, C1-С3алкоксигруппу, С3-С6циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где арильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; и Rg и М каждый имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062248 A2.
Согласно следующему варианту осуществления изобретения агонист рецептора S1P, который применяют в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может представлять собой также соединение, обладающее избирательным действием в отношении рецептора S1P1, например соединение, действие которого в отношении рецептора S1P1 превосходит его действие в отношении рецептора S1P3 по меньшей мере в 20 раз, например в 100, 500, 1000 или 2000 раз, что оценивали на основе соотношения значения ЕС50 для рецептора S1P1 и значения ЕС50 для рецептора S1P3, полученных с помощью анализа связывания 358-ГТФγS, при этом значение ЕС50 указанного соединения при связывании с рецептором S1P1 составляло примерно 100нМ или менее по данным анализа связывания 358-ГТФγS. Репрезентативными агонистами рецептора S1P1 являются, например соединения, перечисленные в WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например соединение формулы
Figure 00000017
или
Figure 00000018
В каждом случае, когда даны ссылки на заявки на патент, подразумевается, что тем самым их сущность, касающаяся соединений, включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Ацил может представлять собой группу Ry-CO-, в которой Ry обозначает C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил или фенилС1-С4алкил. Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь.
Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, представляющая собой R1, является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Когда углеродная цепь несет необязательно замещенный фенилен, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовая группа является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает С13-С20алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно соединения, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный С6-С14алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильная группа обозначает C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенилС1-С6алкил, замещенный на фенильной группе прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С6-С14алкильной цепью. С6-С14алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно R2-R5 каждый обозначают Н.
Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Наиболее предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как соединение А), например в форме гидрохлорида приведенной ниже формулы
Figure 00000019
Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R'2-R'5 каждый обозначают Н и m обозначает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение Б), например в форме гидрохлорида.
Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает СН3, R''1-R''3 каждый обозначают Н, Z2 обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение В), например в форме гидрохлорида. Наиболее предпочтительным является R-энантиомер.
Предпочтительным соединением формулы IVa является PTY720-фосфат (R2a обозначает Н, R3а обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVб является фосфат соединения В (R2a обозначает Н, R3b обозначает ОН, Ха обозначает О, R1a и R1b обозначают ОН, Ya обозначает О и R4a обозначает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения Б.
Предпочтительным соединением формулы V является моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.
Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
Когда соединения формул I-XIII имеют один или несколько асимметричных центров в молекуле, то под объем изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XIII включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими как лизин. Под объем соединений и солей, предлагаемых в настоящем изобретении, подпадают формы в виде гидратов и сольватов.
Связывание с рецепторами S1P можно оценивать с помощью следующих методов анализа.
А. Аффинность к связыванию агонистов рецептора S1P с индивидуальными человеческими рецепторами S1P.
Кратковременная трансфекция человеческими рецепторами S1P клеток линии НЕК293
Клонировали рецепторы S1P и протеины G1, смешивали равные количества четырех кДНК, кодирующих рецептор EDG, Gi-α, Gi-β и Gi-γ, и использовали для трансфекции монослоев клеток линии НЕК293 с помощью осаждения фосфатом кальция (М.Wigler и др., Cell., 11, 1977, с.223 и D.S. Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753). В целом метод состоял в следующем. Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0.25М CACL2, добавляли к HEPES, забуференному 2 мМ Na2HPO4. В субконфлюентные монослои клеток линии НЕК293 вносили 25 мМ хлорохин и затем к клеткам добавляли осадок ДНК. Через 4 ч монослои промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и подпитывали средами (90% смеси (1:1) модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM):F-12+10% фетальной бычьей сыворотки). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК путем соскабливания в буфер НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, рН 7,4), содержащий 10% охлажденной на льду сахарозы, и разрушали с использованием гомогенизатора Dounce, После центрифугирования при 800×g, супернатант разбавляли НМЕ без добавления сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Образовавшийся дебрис повторно гомогенизировали и центрифугировали при 100000×g в течение еще одного часа. Полученный неочищенный дебрис мембран ресуспендировали в НМЕ с добавлением сахарозы, разделяли на аликвоты и мгновенно замораживали путем погружения в жидкий азот. Мембраны хранили при -70°С. Концентрацию протеина определяли спектроскопическим путем с помощью анализа протеина по методу Брэдфорда.
Анализ связывания ГТФγS с использованием препаратов мембран рецептор S1P/HEK293
Эксперименты по оценке связывания ГТФγS осуществляли согласно методу, описанному у D.S.Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753. Опосредуемое лигандом связывание ГТФγS с G-протеинами оценивали в буфере для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, рН 7,5) с использованием 25 мкг препарата мембран, полученных из подвергнутых кратковременной трансфекции клеток линии НЕК293. Лиганд добавляли к мембранам в присутствии 10 мкМ ГДФ и
0,1 нМ [35S] ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Связанный ГТФγS отделяли от несвязанного с использованием харвестера Брандела (Гейтерсберг, шт.Мэриленд) и подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит от 0,01 до 20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на массу всей композиции.
Сахарный спирт может действовать в качестве разбавителя, носителя, наполнителя или агента для увеличения объема и в качестве него удобно применять маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно практически негигроскопический сахарный спирт, например маннит (D-маннит). Можно применять сахарный спирт индивидуально или использовать смесь двух или большего количества сахарных спиртов, например смесь маннита и ксилита, например в соотношении от 1:1 до 4:1.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения сахарный спирт приготавливают из высушенной распылением композиции, например композиции маннита, которая обладает большой удельной площадью поверхности. Применение композиции маннита такого типа может способствовать обеспечению однородного распределения агониста рецептора S1P в манните в композиции. Большую площадь поверхности можно получать путем создания препарата сахарного спирта, например маннита, состоящего из частиц, которые имеют меньший средний размер и/или более шероховатую поверхность каждой частицы. Было установлено также, что применение высушенного распылением сахарного спирта, например маннита, со средним размером частиц 300 мкм или менее позволяет улучшать сжимаемость и твердость таблеток, изготовленных из композиции.
Предпочтительно удельная площадь поверхности одной частицы препарата сахарного спирта, например маннита, составляет от 1 до 7, например от 2 до 6 или от 3 до 5 м2/г. Пригодный препарат маннита может иметь средний размер частиц от 100 до 300, например от 150 до 250 мкм, и насыпную плотность от 0,4 до 0,6, например от 0,45 до 0,55 г/мл. Пригодным маннитом с большой площадью поверхности является Parteck M200, поступающий в продажу от фирмы E.Merck.
Композиция предпочтительно содержит от 75 до 99,99 мас.% сахарного спирта, более предпочтительно от 85 до 99,9, например от 90 до 99,5 мас.% в пересчете на массу всей композиции.
Композиция предпочтительно содержит также замасливатель. Пригодными замасливателями являются стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилпальмитостеарат, натрийстеарилфумарат, масло канолы, гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное касторовое масло (например, Cutina® или Lubriwax® 101), минеральное масло, натрийлаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, кремнийорганическая жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, тальк, полоксамер или смесь любых из указанных выше веществ. Предпочтительно замасливатель представляет собой стеарат магния, гидрогенизированное касторовое масло или минеральное масло. Менее предпочтительными в качестве замасливателя являются коллоидный диоксид кремния и полиэтиленгликоль.
Композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 5 мас.% замасливателя, более предпочтительно от 1 до 3, например примерно 2 мас.% в пересчете на массу всей композиции.
Композиция может содержать один или несколько других эксципиентов, таких как носители, связующие вещества или разбавители. В частности, композиция может содержать микрокристаллическую целлюлозу (например Avicel®), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал (например, кукурузный крахмал) или дикальцийфосфат, предпочтительно в количестве от 0,1 до 90, например от 1 до 30 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Если применяют связующее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ее предпочтительно включают в количестве от 1 до 8, например от 3 до 6 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Применение связующего вещества повышает прочность гранул препарата, что очень важно для тонких гранулятов. Микрокристаллическую целлюлозу и метилцеллюлозу наиболее предпочтительно применяют в том случае, когда требуется высокая твердость таблеток и/или более длительное время дезинтеграции. Гидроксипропилцеллюлозу предпочтительно применяют в том случае, когда требуется более быстрая дезинтеграция. При необходимости можно добавлять также ксилит в качестве дополнительного связующего вещества, например в дополнение к микрокристаллической целлюлозе, например в количестве вплоть до 20 мас.% в пересчете на сахарный спирт, например ксилит.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стабилизатор, предпочтительно глицин-HCl или бикарбонат натрия. Стабилизатор может присутствовать в количестве, например от 0,1 до 30, предпочтительно от 1 до 20 мас.%.
Композиция может находиться в форме порошка, гранулы или пеллетов или в форме стандартной дозы, например в виде таблетки или капсулы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо приспособлены для инкапсуляции в оболочку, предназначенную для орального введения капсулы, прежде всего в твердую желатиновую оболочку.
В альтернативном варианте композиции можно спрессовывать в таблетки. На таблетки необязательно можно наносить покрытие, например из талька или полисахарида (например, целлюлозы), или покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы.
Если фармацевтическая капсула представляет собой стандартную дозу, то удобно, чтобы каждая стандартная доза содержала от 0,5 до 10 мг агониста рецептора S1P.
Композиции, предлагаемые в изобретении, могут иметь хорошие характеристики стабильности, что продемонстрировано в стандартных опытах по оценке стабильности, например они сохраняют стабильность при хранении в течение периода времени вплоть до одного, двух или трех лет и даже дольше. Характеристики стабильности можно определять, например, путем оценки продуктов разложения с помощью ЖХВР-анализа после хранения в течение конкретных периодов времени при конкретных температурах, например при 20, 40 или 60°С.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать стандартными методами, например с использованием общепринятых методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Процедуры, которые можно использовать для этого, являются известными в данной области техники, например они описаны у L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technology, изд-во Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., изд-во Springer, 1971 и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., изд-во Mack Publ. Co., 1970 или в более поздних изданиях.
Одним из объектов настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что
(а) смешивают агонист рецептора S1P с сахарным спиртом;
(б) размалывают и/или гранулируют смесь, полученную на стадии (а); и
(в) смешивают размолотую и/или гранулированную смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем.
С использованием этого способа получают препараты, имеющие высокий уровень содержания и однородности смеси (т.е. практически однородное распределение агониста рецептора S1P в композиции), требуемое время растворения и стабильность.
Перед осуществлением стадии (а) агонист рецептора S1P, т.е. гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, необязательно можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. Стадию смешения (а) можно осуществлять путем смешения агониста рецептора S1P и сахарного спирта, например маннита, в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов.
Способ можно осуществлять путем сухого смешения компонентов. В этом варианте осуществления изобретения на стадии смешения (б) можно пропускать полученную на стадии (а) смесь через сито, предпочтительно имеющее размер отверстий от 400 до 500 мкм. На стадии (а) способа можно осуществлять стадию смешения всего количества агониста рецептора S1P сначала с небольшим количеством сахарного спирта, составляющего, например, от 5 до 25 мас.% от общей массы сахарного спирта, для приготовления премикса. Затем к премиксу добавляют остальную часть сахарного спирта. Стадия (а) может включать также стадию добавления к смеси раствора связующего вещества, например метилцеллюлозы и/или ксилита, например в виде водного раствора. В альтернативном варианте связующее вещество добавляют к смеси в сухом виде и на стадии грануляции добавляют воду.
Размолотую смесь, полученную на стадии (б), необязательно можно еще раз перемешивать перед смешением с замасливателем. Перед смешением замасливатель, например стеарат магния, предпочтительно просеивают, например, через сито с размером отверстий от 800 до 900 мкм.
В альтернативном варианте применяют метод мокрой грануляции. В этом варианте осуществления изобретения агонист рецептора S1P предпочтительно сначала смешивают в сухом состоянии с требуемым сахарным спиртом, например маннитом, и затем полученную смесь сахарный спирт/агонист рецептора S1P смешивают в сухом состоянии со связующим веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем добавляют воду и смесь гранулируют, например с использованием автоматического гранулятора. Затем гранулят сушат и размалывают.
При необходимости на стадии (в) к смеси, полученной на стадии (б), можно добавлять дополнительное количество связующего вещества.
Способ может включать дополнительную стадию таблетирования или капсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать для придания индивидуального внешнего вида и для быстрого распознавания. Применение красителей может служить как для улучшения внешнего вида, так и для идентификации капсул. Красители, пригодные для применения в фармацевтике, как правило включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Предпочтительно капсулы, предлагаемые в изобретении, маркируют с использованием кода.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять либо индивидуально, либо в сочетании с другими действующими веществами для лечения и предупреждения состояний, например описанных в US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Фармацевтические композиции можно применять прежде всего для
а) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например, для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комбинированных трансплантатов сердце-легкое, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предупреждения реакции трансплантат против хозяина, которая иногда возникает после трансплантации костного мозга; прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантата или при трансплантации инсулинпродуцирующих клеток, например островковых клеток поджелудочной железы;
б) лечения и предупреждения аутоиммунного заболевания или воспалительных состояний, например рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания кишечника, гепатита и т.д.
в) лечения и предупреждения вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, включая гепатит и СПИД.
Следовательно, следующими объектами настоящего изобретения являются следующие
1. Указанная выше композиция, предназначенная для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.
2. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в иммуномодуляции, заключающийся в том, что индивидууму вводят эффективное количество указанной выше композиции.
3. Способ лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния, заключающийся в том, что индивидууму вводят указанную выше композицию.
4. Применение указанной выше фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения указанного выше заболевания или состояния.
Ниже изобретение описано со ссылкой на следующие конкретные варианты осуществления изобретения.
Пример 1
Просеивают через сито тонкоизмельченное соединение А, например гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) и 116,7 г просеянного соединения смешивают с 9683,3 г маннита (Parteck M200, фирма Е.Merck). Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI (фирма Key International Inc. USA) с использованием сита с номером 30 меш. Стеарат магния просеивают через сито с номером 20 меш. и 200 г просеянного соединения смешивают со смесью FTY720/маннит, получая композицию продукта.
Затем композицию продукта спрессовывают с помощью таблеточного пресса с использованием пуансона размером 7 мм с получением таблеток массой по 120 мг, каждая из которых содержит:
Соединение А, например FTY720* 1,4 мг
Маннит M200 116,2 мг
Стеарат магния 2,4 мг
Всего 120 мг
* 1 мг соединения А в свободной форме эквивалентен 1,12 мг FTY720
Пример 2
В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 1, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).
Пример 3
Соединение А, например FTY720, и маннит (Parteck M200, фирма Е. Merck) каждое по отдельности просеивают через сито с номером 18 меш. 1,9 г просеянного FTY720 смешивают с 40 г просеянного маннита в смесителе при 32 об/мин в течение 120 оборотов. Затем смесь PTY720/маннит просеивают через сито с номером 35 меш.
Просеянную смесь FTY720/маннит вносят в гранулятор вместе с еще 340,1 г маннита и 12 г гидроксипропилцеллюлозы. Смесь перемешивают в течение 3 мин. Затем добавляют воду со скоростью 100 мл/мин и смесь гранулируют в течение 2 мин. Гранулят переносят в лотковую сушилку и сушат при 50°С в течение 150 мин.
Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером 35 меш. Просеивают стеарат магния и 6 г просеянного соединения смешивают в течение 90 оборотов при 32 об/мин со смесью FTY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси.
Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта.
Таким образом, каждая капсула содержит:
FTY720* 0,56 мг
Маннит M200 114,04 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 3,6 мг
Стеарат магния 1,8 мг
Всего 120 мг
Пример 4
В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).
Пример 5
В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо гидроксипропилцеллюлозы используют гидроксипропилметилцеллюлозу.
Пример 6а
Тонкоизмельченное соединение А, например FTY720, просеивают с использованием сита с размером ячеек 400 мкм (40 меш.). 58,35 г просеянного соединения смешивают с 4841,65 г маннита (Parteck M200, фирма Е.Merck) в бункерном смесителе типа Bohle объемом 25 л в течение 240 оборотов. Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером отверстий 400 мкм и размолотую смесь перемешивают еще один раз. Просеивают стеарат магния и 100 г просеянного продукта смешивают со смесью PTY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси.
Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта. Таким образом, каждая капсула содержит:
FTY720* 1,4 мг
Маннит M200 116,2 мг
Стеарат магния 2,4 мг
Всего 120 мг
Пример 6б
В альтернативном варианте осуществления изобретения капсулы изготавливают с использованием компонентов и их количеств, указанных в примере 6а, но сначала FTY720 смешивают с 14 мг маннита (до просеивания). Затем смесь просеивают как описано выше. После этого просеянную смесь смешивают с оставшейся частью маннита и добавляют стеарат магния, после чего осуществляют дополнительное смешение и заполнение капсул.
Примеры 7 и 8
В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примере 6, за исключением того, что каждая капсула содержит следующие количества каждого компонента:
  Пример 7 Пример 8
FTY720* 2,8 мг 5,6 мг
Маннит М200 114,8 мг 112 мг
Стеарат магния 2,4 мг 2,4 мг
Всего 120 мг 120 мг
Примеры 9-11
В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примерах 6-8, за исключением того, что в каждом случае стеарат магния заменяют на Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).
Примеры 12-22
В следующих примерах капсулы или таблетки получают согласно методу, описанному в примерах 1-11, за исключением того, что в каждом случае вместо FTY720 используют гидрохлорид 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диола.
Примеры 23 и 24
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, получают путем взвешивания каждого компонента и смешения в ступке, после чего смесью заполняют капсулы:
  Пример 23 Пример 24
FTY720 5 мг 1 мг
D-маннит 83,7 мг 117 мг
Кукурузный крахмал 24 мг -
Avicel® PPH101 12 мг -
Гидроксипропилцеллюлоза 0,3 мг 7 мг
Тальк 3 мг 3 мг
Lubri wax® 101 2 мг 2 мг
Всего 130 мг 130 мг
Примеры 25-27
Получают фармацевтические композиции, содержащие следующие ингредиенты:
  Пример 25 Пример 26 Пример 27
FTY720 5 г 10 г 100 г
D-маннит 991 г 986 г 897 г
Метилцеллюлоза SM-25 4 г 4 г 3 г
Всего 1000 г 1000 г 1000 г
FTY720 и часть D-маннита, масса которой равна двум массам FTY720, смешивают в смесителе типа Microspeed Mixer MS-5 (фирма Palmer, США) в течение 2 мин при 1200 об/мин. К смеси добавляют оставшуюся часть D-маннита и смешивают в течение еще 2 мин. Из бункера добавляют 80 или 60 мл 5%-ного раствора метилцеллюлозы SM-25 и гранулируют в тех же самых условиях. Смесь экструдируют через сито с размером отверстий 0,4 мм с использованием экструдера типа RG-5. Экструдированный продукт сушат при 65°С в грануляторе с псевдоожиженным слоем типа STREA I (фирма Patheon, Канада) и затем просеивают через сито с номером 24 меш. Удаляют мелкие частицы, прошедшие через сито с номером 60 меш. Полученными мелкими гранулами заполняют капсулы с помощью машины для заполнения капсул типа Zuma (100 мг на капсулу).
Примеры 28-31
Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг):
  Пример 28 Пример 29 Пример 30 Пример 31
FTY720 1 1 1 1
D-маннит 62,3 62,3 62,0 62,0
Ксилит* 26,7 (5,4) 26,7 (5,4) 26,6 26,6
Метилцеллюлоза - - 0,4 0,4
Микрокристаллическая целлюлоза 24,0 - 24,0 -
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 24,0 - 24,0
Гидрогенизированное мас ло 6,0 6,0 6,0 6,0
Всего 120,0 120,0 120,0 120,0
* указанное в скобках количество ксилита используют в качестве связующего вещества
FTY720, D-маннит и ксилит вносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем (модель МР-01, фирма Powrex), смешивают в течение 5 мин и гранулируют в распыляемом растворе связующего вещества, после чего сушат до тех пор, пока температура на выходе не достигнет 40°С. Условия грануляции приведены ниже. Высушенный порошок пропускают через сито 24 меш., добавляют к определенному количеству наполнителя и замасливателя и смешивают в смесителе (Tubular Mixer, фирма WAB) в течение трех минут с получением порошка, предназначенного для прессования.
Полученный порошок спрессовывают с помощью таблетировочной машины (типа Cleanpress correct 12 HUK, фирма Kikushui Seasakusho) с использованием пуансона размером 7 мм (внутренний диаметр) ×7,5 мм R при силе сжатия 9800 Н.
Условия грануляции:
Параметр регулировочный параметр
Загружаемое количество 1170 г
Объем всасываемого воздуха 50 м3/мин
Температура всасываемого воздуха 75°С
Скорость потока распыляемого раствора 15 мл/мин
Давление распыляемого воздуха 15 Н/см2
Объем распыляемого воздуха 30 л/мин
Объем раствора связывающего вещества 351 мл
Примеры 32-39
Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг):
Figure 00000020

Claims (18)

1. Твердая фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, которая содержит
(а) агонист рецептора S1P; и
(б) сахарный спирт,
в которой агонист рецептора S1P выбран из
соединения формулы I
Figure 00000021

в которой R1 обозначает прямую или разветвленную (С12-С22)-углеродную цепь,
причем указанная цепь может нести связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR6, где R6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонила, и/или
может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; или R1 обозначает
фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (С6-С20)-углеродную цепь; или
фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (C1-С30)-углеродную цепь, где фенилалкил замещен
прямой или разветвленной (С6-С20)-углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном,
С6-С20алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном,
С6-С20алкенилоксигруппой с прямой или разветвленной цепью,
фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом, циклоалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
гетероарилалкилом, замещенным С6-С20алкилом,
гетероциклическим С6-С20алкилом, или
гетероциклическим алкилом, замещенным С6-С20алкилом, и где алкильная группа может нести
в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR6, где R6 имеет указанные выше значения, и
в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С1-C4алкил или ацил, или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Композиция по п.1, в которой агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Композиция по п.2, в которой соль представлена гидрохлоридом.
4. Композиция по одному из пп.1-3, в которой сахарный спирт представляет собой негигроскопический сахарный спирт или их смеси.
5. Композиция по п.4, в которой сахарный спирт представляет собой маннит.
6. Композиция по одному из пп.1-5, дополнительно содержащая замасливатель.
7. Композиция по п.6, в которой замасливатель представляет собой стеарат магния.
8. Композиция по одному из пп.1-7, которая содержит от 0,01 до 20 мас.% агониста рецептора S1P.
9. Композиция по одному из пп.1-8, содержащая от 0,5 до 5 мас.% агониста рецептора S1P.
10. Композиция по одному из пп.1-9, которая содержит от 75 до 99,99 мас.% сахарного спирта.
11. Композиция по одному из пп.1-10, содержащая от 90 до 99,5 мас.% сахарного спирта.
12. Композиция по одному из пп.6-11, которая содержит от 0,01 до 5 мас.% замасливателя.
13. Композиция по одному из пп.6-9, содержащая от 1,5 до 2,5 мас.% замасливателя.
14. Композиция по одному из пп.1-13, в которой агонист рецептора S1P является измельченным.
15. Композиция по одному из пп.1-14, в которой агонист рецептора S1P является предварительно просеянным через сито с размерами ячеек от 400 до 500 мкм.
16. Композиция по одному из пп.1-15, находящаяся в форме таблетки или капсулы.
17. Композиция по одному из пп.1-16, предназначенная для использования при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом.
18. Композиция по одному из пп.1-16, предназначенная для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
RU2005134173/15A 2003-04-08 2004-04-06 Органические соединения RU2358716C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46121503P 2003-04-08 2003-04-08
US60/461,215 2003-04-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105403/15A Division RU2009105403A (ru) 2003-04-08 2009-02-17 Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения (варианты)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005134173A RU2005134173A (ru) 2006-09-10
RU2358716C2 true RU2358716C2 (ru) 2009-06-20

Family

ID=32326722

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005134173/15A RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2004-04-06 Органические соединения
RU2009105403/15A RU2009105403A (ru) 2003-04-08 2009-02-17 Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения (варианты)
RU2010146697/15A RU2475236C2 (ru) 2003-04-08 2010-11-17 Способ получения фармацевтической композиции
RU2010147000/15A RU2475237C2 (ru) 2003-04-08 2010-11-18 Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция
RU2012148593/15A RU2012148593A (ru) 2003-04-08 2012-11-15 Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105403/15A RU2009105403A (ru) 2003-04-08 2009-02-17 Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения (варианты)
RU2010146697/15A RU2475236C2 (ru) 2003-04-08 2010-11-17 Способ получения фармацевтической композиции
RU2010147000/15A RU2475237C2 (ru) 2003-04-08 2010-11-18 Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция
RU2012148593/15A RU2012148593A (ru) 2003-04-08 2012-11-15 Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция

Country Status (42)

Country Link
US (11) US20060275357A1 (ru)
EP (5) EP2769713A1 (ru)
JP (3) JP5495467B2 (ru)
KR (3) KR20110005320A (ru)
CN (2) CN101797241B (ru)
AR (3) AR043987A1 (ru)
AT (3) ATE414508T1 (ru)
AU (1) AU2004228929B2 (ru)
BE (2) BE1015972A5 (ru)
BR (1) BRPI0409250B8 (ru)
CA (2) CA2521325C (ru)
CL (2) CL2004000745A1 (ru)
CY (3) CY1110260T1 (ru)
DE (4) DE602004017847D1 (ru)
DK (2) DK1613288T3 (ru)
EC (1) ECSP056090A (ru)
ES (3) ES2228282B1 (ru)
FR (2) FR2854073B1 (ru)
GB (1) GB2400318B (ru)
GR (1) GR1005052B (ru)
HK (3) HK1071685A1 (ru)
HR (3) HRP20050886B1 (ru)
HU (2) HUE028247T2 (ru)
IL (3) IL170888A (ru)
IS (2) IS2682B (ru)
IT (1) ITMI20040682A1 (ru)
LU (1) LU91867I2 (ru)
MA (1) MA27729A1 (ru)
MX (1) MXPA05010860A (ru)
MY (1) MY141249A (ru)
NO (4) NO329332B1 (ru)
NZ (3) NZ592339A (ru)
PE (5) PE20090743A1 (ru)
PL (2) PL1613288T3 (ru)
PT (1) PT1613288E (ru)
RU (5) RU2358716C2 (ru)
SG (1) SG175449A1 (ru)
SI (2) SI2316431T1 (ru)
TN (1) TNSN05256A1 (ru)
TW (1) TWI332847B (ru)
WO (1) WO2004089341A1 (ru)
ZA (1) ZA200507394B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187795A1 (ru) * 2012-06-13 2013-12-19 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
WO2014011083A2 (ru) 2012-07-11 2014-01-16 Алла Хем, Ллс Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1773307E (pt) * 2004-07-30 2015-01-14 Novartis Ag Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol
CN1891212B (zh) * 2005-07-07 2010-10-13 马启明 一种口服制剂及其制备方法
SG165364A1 (en) * 2005-09-09 2010-10-28 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
NZ573759A (en) 2006-06-19 2012-03-30 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
AU2007302296A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1905434A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-02 Novartis AG Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use
WO2008124210A1 (en) * 2007-02-14 2008-10-16 Emory University Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents
SI2140867T2 (sl) 2007-03-29 2023-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Farmacevtski sestavek
MY166950A (en) 2007-10-04 2018-07-25 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
AU2012216630B2 (en) * 2007-10-12 2015-01-22 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
CN101820916A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 诺瓦提斯公司 包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受体调节剂的组合物
JP5534645B2 (ja) * 2008-01-11 2014-07-02 日医工株式会社 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤
JP5452237B2 (ja) 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
JP4846063B2 (ja) 2008-03-17 2011-12-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法
CN104800196A (zh) 2008-06-20 2015-07-29 诺华股份有限公司 用于治疗多发性硬化的儿科组合物
RU2519768C2 (ru) * 2008-06-20 2014-06-20 Мерк Патент Гмбх Поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки
CA2735037C (en) * 2008-09-04 2016-07-12 Cargill Incorporated Tabletting of erythritol
EP2349313A4 (en) 2008-10-21 2012-08-29 Onyx Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES
JP2012508216A (ja) * 2008-11-11 2012-04-05 ノバルティス アーゲー 有機化合物
AU2013100533B4 (en) * 2008-11-11 2013-12-12 Novartis Ag Crystalline forms of fingolimod HCL
JP2012508215A (ja) 2008-11-11 2012-04-05 ノバルティス アーゲー 有機化合物
KR101463653B1 (ko) 2008-12-17 2014-11-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디아민 유도체의 제조 방법
WO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
JP5666424B2 (ja) 2009-03-10 2015-02-12 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の製造方法
CN102348680B (zh) 2009-03-13 2014-11-05 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
CN102481296A (zh) * 2009-06-18 2012-05-30 第一三共株式会社 溶解性改善的药用组合物
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
CN102892417A (zh) 2010-03-01 2013-01-23 欧尼斯治疗公司 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物
WO2011115066A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
KR101792299B1 (ko) 2010-03-19 2017-10-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항응고제의 용출 개선 방법
CA2797029A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh A method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod
CA2804262C (en) 2010-07-02 2016-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of optically active diamine derivative salt
EP2646409A4 (en) 2010-11-25 2015-12-16 Shilpa Medicare Ltd FINGOLIMODE POLYMORPHS AND METHODS THEREOF
DK2665471T3 (en) 2011-01-19 2018-03-19 Pathologica Llc ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS WITH MANAGED RELEASE COMPREHENSIVE MGBG
AR085749A1 (es) * 2011-04-01 2013-10-23 Novartis Ag Formulaciones
US9186333B2 (en) * 2011-08-01 2015-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutical compositions of fingolimod
CN103732227B (zh) 2011-08-10 2017-04-12 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
WO2013091704A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising fingolimod
RU2482842C1 (ru) * 2012-04-26 2013-05-27 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
TW201414751A (zh) 2012-07-09 2014-04-16 歐尼克斯治療公司 肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物
US10085955B2 (en) * 2013-01-08 2018-10-02 Pathologica Llc Methods and compositions for treatment of demyelinating diseases
WO2014141298A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Astron Research Limited Stable pharmaceutical composition of fingolimod
EP2990055B1 (en) * 2013-04-26 2019-06-05 Kyoto University Composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or for shrinking it
ES2770500T3 (es) * 2013-05-13 2020-07-01 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende fingolimod
JP6316422B2 (ja) * 2013-07-29 2018-04-25 アイザント ドラッグ リサーチ ソリューションズ プライベート リミテッドＡｉｚａｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｐｖｔ Ｌｔｄ フィンゴリモドの医薬組成物
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
CN106794159A (zh) * 2014-08-22 2017-05-31 广东东阳光药业有限公司 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法
WO2016042493A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Aizant Drug Research Pvt. Ltd Pharmaceutical compositions of fingolimod
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
CA2974375A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
RU2577230C1 (ru) * 2015-04-09 2016-03-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" Способ получения капсул финголимода гидрохлорида
US9690975B2 (en) * 2015-05-28 2017-06-27 Axogen Corporation Quantitative structural assay of a nerve graft
WO2018178744A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Deva Holding Anonim Sirketi Stable formulations of fingolimod
GR1009654B (el) 2018-08-31 2019-11-18 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
DE102018217334A1 (de) * 2018-10-10 2020-04-16 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel
WO2022015348A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Harbins Ruhr Bioscience, Inc. Sphingoid compounds for use in prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
US4110332A (en) * 1977-05-05 1978-08-29 Chevron Research Company 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones
US4559153A (en) 1983-10-25 1985-12-17 Phillips Petroleum Company Metal working lubricant
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
DK0778263T3 (da) 1994-08-22 2002-04-22 Mitsubishi Pharma Corp Benzenforbindelser og farmaceutisk anvendelse af disse
EP0812588B1 (en) 1995-12-28 2004-10-13 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical external preparations for topical administration comprising 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol for the treatment of diseases induced from immune disorder
JP2002241272A (ja) 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DK0990440T3 (da) * 1997-02-27 2009-02-23 Novartis Ag Farmaceutisk sammensætning indeholdende 2-amino-2[2-(4-octylphenyl)-ethyl]-propan-1,3-diol, en lecithin og et saccharid
IL155066A (en) 1997-04-04 2004-06-20 Mitsubishi Pharma Corp History 2 - Amino - 2 - (2 - Ethyl (converted)) Propane - 1, 3 - Diol Efficacy in the preparation of 2 - Aminopropene - 1, 3 - Diol
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP3545595B2 (ja) 1998-04-01 2004-07-21 花王株式会社 スフィンゴ糖脂質の製造法
JP4627356B2 (ja) 1999-06-30 2011-02-09 松森　　昭 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
KR20020027463A (ko) * 1999-07-12 2002-04-13 우에노 도시오 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제
NZ523554A (en) 2000-07-13 2004-12-24 Sankyo Co Amino alcohol derivatives
CA2421893A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US6953332B1 (en) 2000-11-28 2005-10-11 St. Jude Medical, Inc. Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating
SK11942003A3 (sk) 2001-03-26 2004-03-02 Novartis Ag Deriváty 2-aminopropanolu, ich použitie a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US7521192B2 (en) 2001-04-18 2009-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. EDG: modulators of lymphocyte activation and migration
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
EP1424078A4 (en) 2001-09-04 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co RESPIRATORY DISEASE MEDICINES COMPRISING A SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR REGULATING AGENT
EP1431284B1 (en) 2001-09-27 2007-11-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
ATE463478T1 (de) 2001-09-27 2010-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Diaryletherderivat, dessen additionssalz und immunosuppressivum
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
DE602005027074D1 (de) * 2004-07-16 2011-05-05 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur effektiven anwendung eines medikaments und verfahren zur prävention von nebenwirkungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187795A1 (ru) * 2012-06-13 2013-12-19 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
RU2506949C1 (ru) * 2012-06-13 2014-02-20 Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
WO2014011083A2 (ru) 2012-07-11 2014-01-16 Алла Хем, Ллс Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
LU91867I2 (fr) 2011-11-08
DE122011100047I1 (de) 2011-12-15
SI1613288T1 (sl) 2009-04-30
BRPI0409250B8 (pt) 2022-01-18
CA2521325C (en) 2010-09-14
US20140011885A1 (en) 2014-01-09
ATE414508T1 (de) 2008-12-15
EP2008650A2 (en) 2008-12-31
US20080311188A1 (en) 2008-12-18
DK2316431T3 (en) 2016-01-11
HRP20100601A2 (hr) 2011-03-31
US20200237690A1 (en) 2020-07-30
DE202004021680U1 (de) 2010-04-22
RU2010147000A (ru) 2012-08-10
IS8114A (is) 2005-11-01
NO20055231D0 (no) 2005-11-07
EP2769713A1 (en) 2014-08-27
DK1613288T3 (da) 2009-03-23
WO2004089341A1 (en) 2004-10-21
PE20150676A1 (es) 2015-05-17
PE20050396A1 (es) 2005-07-05
GR1005052B (el) 2005-11-30
AR078781A2 (es) 2011-11-30
HRP20050886A2 (en) 2006-11-30
NO20055231L (no) 2006-01-09
PL2316431T3 (pl) 2016-09-30
US8324283B2 (en) 2012-12-04
NO335120B1 (no) 2014-09-22
US20060275357A1 (en) 2006-12-07
CN101797241A (zh) 2010-08-11
RU2475237C2 (ru) 2013-02-20
KR20050121712A (ko) 2005-12-27
RU2012148593A (ru) 2014-05-20
CY1110260T1 (el) 2014-04-09
NO334116B1 (no) 2013-12-16
HRP20100601B1 (hr) 2016-12-02
IL170888A (en) 2010-06-16
FR11C0036I2 (fr) 2023-12-29
RU2009105403A (ru) 2010-08-27
RU2005134173A (ru) 2006-09-10
FR11C0036I1 (fr) 2011-10-14
TWI332847B (en) 2010-11-11
EP1613288B1 (en) 2008-11-19
DE602004017847D1 (de) 2009-01-02
NO329332B1 (no) 2010-09-27
IE20040246A1 (en) 2004-12-15
MA27729A1 (fr) 2006-01-02
CY2011013I2 (el) 2014-04-09
JP5495467B2 (ja) 2014-05-21
US20110105620A1 (en) 2011-05-05
AT501681A1 (de) 2006-10-15
RU2010146697A (ru) 2012-05-27
AR078782A2 (es) 2011-11-30
ECSP056090A (es) 2006-03-01
ITMI20040682A1 (it) 2004-07-06
IS2682B (is) 2010-10-15
HRP20100600A2 (hr) 2011-03-31
MXPA05010860A (es) 2006-05-25
GB2400318A (en) 2004-10-13
US20190175527A1 (en) 2019-06-13
SI2316431T1 (sl) 2016-04-29
CY1117071T1 (el) 2017-04-05
HUS1100016I1 (hu) 2016-08-29
BRPI0409250B1 (pt) 2017-07-11
JP2004307506A (ja) 2004-11-04
EP2319502A1 (en) 2011-05-11
KR101367574B1 (ko) 2014-02-25
PE20090743A1 (es) 2009-07-17
EP2316431B1 (en) 2015-09-30
EP1613288A1 (en) 2006-01-11
NO2011016I2 (no) 2012-08-27
MY141249A (en) 2010-03-31
PE20131352A1 (es) 2013-11-14
GB0407819D0 (en) 2004-05-12
ZA200507394B (en) 2007-03-28
DE102004016947A1 (de) 2004-10-21
ES2320767T3 (es) 2009-05-28
PT1613288E (pt) 2009-02-25
AT501681B1 (de) 2012-04-15
JP2013177404A (ja) 2013-09-09
NZ586280A (en) 2011-12-22
CY2011013I1 (el) 2014-04-09
IS8885A (is) 2010-02-25
ES2228282A1 (es) 2005-04-01
FR2854073B1 (fr) 2008-03-14
HK1091114A1 (en) 2007-01-12
BE1015972A5 (fr) 2005-12-06
CL2011000450A1 (es) 2011-11-25
KR20120101148A (ko) 2012-09-12
AU2004228929B2 (en) 2008-02-07
PL1613288T3 (pl) 2009-07-31
CA2521325A1 (en) 2004-10-21
PE20130200A1 (es) 2013-03-09
US20130108675A1 (en) 2013-05-02
LU91867I9 (ru) 2019-01-03
IL197578A (en) 2015-10-29
US20090203798A1 (en) 2009-08-13
AU2004228929A1 (en) 2004-10-21
NZ542622A (en) 2009-01-31
HRP20050886B1 (en) 2011-01-31
CN101797241B (zh) 2013-03-27
EP2316431A1 (en) 2011-05-04
HK1071685A1 (en) 2005-07-29
GB2400318B (en) 2005-08-10
CL2004000745A1 (es) 2005-02-11
IL197578A0 (en) 2011-07-31
BE2011C030I2 (ru) 2023-03-07
TNSN05256A1 (en) 2007-07-10
JP2011006461A (ja) 2011-01-13
GR20040100121A (el) 2004-12-17
ES2228282B1 (es) 2006-02-16
CN1767819A (zh) 2006-05-03
ES2556947T3 (es) 2016-01-21
HUE028247T2 (en) 2016-12-28
CA2707750A1 (en) 2004-10-21
US20220031609A1 (en) 2022-02-03
AT504853A2 (de) 2008-08-15
HK1155647A1 (en) 2012-05-25
JP5543298B2 (ja) 2014-07-09
IL242037A0 (en) 2015-11-30
EP2008650A3 (en) 2011-04-27
KR20110005320A (ko) 2011-01-17
BRPI0409250A (pt) 2006-03-28
SG175449A1 (en) 2011-11-28
RU2475236C2 (ru) 2013-02-20
TW200503784A (en) 2005-02-01
NO20100250L (no) 2006-01-09
US20170290787A1 (en) 2017-10-12
AR043987A1 (es) 2005-08-17
NZ592339A (en) 2012-09-28
NO2011016I1 (no) 2011-09-19
NO20131287L (no) 2006-01-09
FR2854073A1 (fr) 2004-10-29
CN1767819B (zh) 2010-07-28
US20140255497A1 (en) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2358716C2 (ru) Органические соединения
IE85095B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist
AU2008200368A1 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-13, 16

Extension date: 20250818

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20110602

MF41 Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent)

Effective date: 20201210