WO2014011083A2 - Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение Download PDF

Info

Publication number
WO2014011083A2
WO2014011083A2 PCT/RU2013/000572 RU2013000572W WO2014011083A2 WO 2014011083 A2 WO2014011083 A2 WO 2014011083A2 RU 2013000572 W RU2013000572 W RU 2013000572W WO 2014011083 A2 WO2014011083 A2 WO 2014011083A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
octylphenyl
propane
ethyl
diol
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000572
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2014011083A3 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Александр Викторович ДЕМИН
Original Assignee
Алла Хем, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49446598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2014011083(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to UAA201500892A priority Critical patent/UA113216C2/uk
Priority to AP2014008171A priority patent/AP2014008171A0/xx
Priority to SG11201500178QA priority patent/SG11201500178QA/en
Priority to US14/410,584 priority patent/US9370576B2/en
Priority to EP13817392.7A priority patent/EP2873416B1/en
Priority to EA201500096A priority patent/EA027712B1/ru
Priority to CN201380036592.6A priority patent/CN104487063B/zh
Priority to MX2015000467A priority patent/MX2015000467A/es
Priority to BR112015000544A priority patent/BR112015000544A2/pt
Application filed by Алла Хем, Ллс filed Critical Алла Хем, Ллс
Priority to JP2015521577A priority patent/JP6093015B2/ja
Priority to KR1020157002215A priority patent/KR20150036228A/ko
Publication of WO2014011083A2 publication Critical patent/WO2014011083A2/ru
Publication of WO2014011083A3 publication Critical patent/WO2014011083A3/ru
Priority to ZA2014/09481A priority patent/ZA201409481B/en
Priority to MA37693A priority patent/MA37693B1/fr
Priority to IL236562A priority patent/IL236562A0/en
Priority to IN130DEN2015 priority patent/IN2015DN00130A/en
Priority to TNP2015000006A priority patent/TN2015000006A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
    • A61J3/074—Filling capsules; Related operations

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceuticals, in particular to solid pharmaceutical compositions containing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol or a pharmaceutically acceptable salt, stabilizer, lubricant and filler thereof; to methods for producing a pharmaceutical composition, to drugs for suppressing the immune system and treating multiple sclerosis.
  • the present invention provides a uniform distribution of the active component in the solid composition, high stability and improved flowability of the solid pharmaceutical composition. Due to the improved flowability, the compositions proposed in the invention can be used on automatic equipment.
  • S1P Sphingosine-1 phosphate
  • S1P Sphingosine-1 phosphate
  • 8 new S1P receptors are known, namely from Lysophospholipid edgl to edg8 [http://integrity.thomson-pharma.com].
  • S1P modulators or agonists are typical sphingosine analogs, such as 2-substituted 2-amino-propane-1,3-diols or 2-amino-propanol derivatives, for example, a compound selected from the group of general formula A [WO 2007/021166] ,
  • Z represents H, C 1-6 alkyl, Ci ⁇ alkenyl, C2- 6 alkynyl, phenyl; phenyl substituted with OH; C 1-6 alkyl substituted with 1-3 substituents selected from the group containing halogen, C3-cycloalkyl, phenyl and phenyl substituted with OH, or CH 2 -R4z, in which Rj z represents OH, acyloxy or a residue of formula A1,
  • each of R 5z and R 6 Z independently represent H, C alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen atoms;
  • Riz represents OH, acyloxy or a residue of formula A, and each of R 2z and R 3z independently represents H, C 1-4 alkyl or acyl.
  • Modulators of the S1P receptor are compounds that manifest themselves as agonists of one or more sphingosine-1 phosphate receptors, for example, from S1P1 to S1P8.
  • An agonist that binds to the S1P receptor can, for example, lead to the dissociation of intracellular heterotrimeric G-proteins into G a -GTP and Gp y -GTP, and / or increase the phosphorylation of the receptor captured by the agonist and directed activation of signaling pathways / kinases.
  • S1P receptors are compounds of general formula B [EP 627406A1],
  • Ri is a straight or branched C ⁇ -hydroxy chain which may have a bond or heteroatom selected from a double bond, a triple bond, O, S, NR $, where R6 is H, C alkyl, aryl-C ⁇ alkyl, acyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, and carbonyl, and / or
  • alkyl is a straight or branched (C b- 2o) carbon chain
  • alkyl is a straight or branched (C1. zo) carbon chain in which said phenylalkyl is substituted by
  • alkyl part may have:
  • each of R 2 , R 3 , R and R 5 independently represents H, Syalkyl or acyl, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol of formula 1 (fingolimod) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrochloride, is an immunomodulator that causes redistribution of lymphocytes from the bloodstream into the secondary lymphatic tissue, which leads to immunosuppression.
  • transplants for example, for the treatment of recipients of the heart (transplanted heart), lungs, heart-lungs together, liver, kidneys, pancreatic, skin or corneal transplants, and for prevention “graft versus host” diseases, such as sometimes occur after bone marrow transplantation; for the treatment and prevention of autoimmune diseases, or inflammatory conditions, such as multiple sclerosis, arthritis (for example, rheumatoid arthritis), inflammatory bowel disease, hepatitis, etc .; for the treatment and prevention of viral myocarditis and viral diseases caused by viral myocarditis, including hepatitis and HIV [as indicated, for example, in US 5604229, WO 1997/024112, WO 2001/001978, US 6004565, US 6274629, and JP-14316985].
  • liquid concentrates containing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol [WO 2007/021666 or RU 2402324], containing mainly propylene glycol and optionally glycerol.
  • 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol WO 2007/021666 or RU 2402324
  • suitable inert fillers i.e. such a composition should preferably be alcohol free.
  • compositions containing 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol are more preferred.
  • 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol in solid pharmaceutical compositions, for example, in RU 2358716, where a pharmaceutical composition suitable for oral administration contains 2-amino -2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol in the form of hydrochloride (FTY-720), sugar alcohol, which is mannitol, a lubricant, which is magnesium stearate, is intended for use in the manufacture of medicines to prevent or treat organ or tissue transplant rejection, reaction and a transplant against the host, autoimmune disease, inflammatory conditions, viral myocarditis and viral diseases associated with viral myocarditis, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of multiple sclerosis.
  • substances When using automatic filling machines, substances must have certain physicochemical and technological properties, such as:
  • An object of the present invention is to provide a new highly effective solid pharmaceutical composition based on an S1P receptor modulator, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, which is stable during storage and does not cause irritation , non-toxic, and at the same time have improved flowability, to suppress the immune system and treat multiple sclerosis.
  • S1P receptor modulator which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol
  • the problem is solved by a new solid pharmaceutical composition based on the S1P receptor modulator, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or its pharmaceutically acceptable salt, additionally containing lactulose, polyethylene glycol -6000, and polyvinylpyrrolidone.
  • S1P receptor modulator which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or its pharmaceutically acceptable salt, additionally containing lactulose, polyethylene glycol -6000, and polyvinylpyrrolidone.
  • the authors of the present invention found that the advantages of a new solid pharmaceutical composition with this composition are the absence of toxicity, the absence of allergic reactions, the approved use of components for children and adults, as well as the uniform distribution of the active component in the solid composition, high stability.
  • the technical result of the present invention is a significantly improved flowability of a new solid pharmaceutical composition based on an S1P receptor modulator, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, due to which the composition of the invention , can be used more efficiently on automatic equipment, in particular, increase the encapsulation rate while preserving all the pharmacological properties of the pharmaceutical composition, for example, such as binding to S1P receptors.
  • the flowability of the new solid pharmaceutical composition of the present invention is on average 4 times higher than the flowability of the selected prototype based on FTY-720 Gylenia, a known treatment for multiple sclerosis (RU 2358716).
  • Medical product (preparation) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations designed to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Glidant” is a glidant, lubricant and anti-stick agent.
  • glidants can be divided into two groups: a) fats and fat-like substances; b) powdery substances. Powdered substances find greater use than fatty substances, since the latter affect the solubility and chemical resistance of the tablets. Powdered glidants are added by dusting the granulate. They ensure uniform flow of tableted masses from the hopper into the matrix, which guarantees the accuracy and consistency of the dosage of the drug substance.
  • Lubricating agents contribute to the easier ejection of tablets from the matrix, preventing the formation of scratches on their faces.
  • Anti-stick substances prevent the mass from sticking to the walls of punches and dies, as well as particles sticking together.
  • Preferred glidants are polyethylene glycol (PEG) -400, polyethylene glycol-6000.
  • a “stabilizer” is a component of a pharmaceutical composition that reduces changes in physical, chemical, pharmacological and other properties substances during storage or use.
  • stabilizers are lactulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • “Friability (fluidity)” the ability of a powder system to fall out of a funnel or flow under its own gravity and to ensure uniform filling of capsules (or matrix channel). Material having poor flowability in the funnel adheres to its walls, which violates the rhythm of its entry into the capsule. This leads to the fact that the specified mass of capsules during automated production will fluctuate.
  • the flowability of powders is a complex characteristic determined by the dispersion and shape of the particles, the moisture content of the masses, the particle size distribution and the state of the surface of the particles. This technological characteristic can be used in the choice of encapsulation technology. Powdered mixtures containing 80-100% fine fraction (particle size less than 0.2 mm) are poorly dosed, so it is necessary to carry out directed enlargement of particles of such masses, i.e. granulation.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising the active substance (2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol according to this invention), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and, according to at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, the value of which is determined this time barely, fillers, disintegrators, moisteners, emulsifiers, suspending agents, thickening agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, antioxidants, glidants, the meaning of which are defined in this section.
  • suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • excipients used as carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures as well as oils.
  • suitable excipients for the preparation of combinations are glycerol monolinoleate, propylene glycol caprylate, etoksidietilenglikol, glycerol trioleate, macrogol, paraffin, macrogol glitserilritsinoleat, oleic acid, glyceryl monocaprylate, macrogol glitserilgidroksistearat, macrogol glitserillinoleat, propylene glycol caprylate, lanolin, linoleoyl, poloxamer propilenkarbona glycerides fatty acids.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • a more preferred form is a tablet or gelatin capsule.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients (excipients), the meaning of which is defined in this section.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • a more preferred pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients (excipients)" by pharmaceutically acceptable excipients refers to pharmaceutical diluents, excipients and / or carriers. Excipient - a substance that is added to the drug in order to make the latter suitable for oral use (for example, in the form of tablets). By themselves, excipients should not have any pharmacological effect on the human body. As fillers, sucrose, lactose, glucose, sodium chloride, starch, sodium bicarbonate, polyvinylpyrrolidone, etc. are used.
  • the subject of the present invention is a new solid pharmaceutical composition with improved desiccation, suitable for oral administration, containing a S1P receptor modulator, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or a pharmaceutically acceptable salt, lactulose, polyethylene glycol-6000, and polyvinylpyrrolidone.
  • S1P receptor modulator which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or a pharmaceutically acceptable salt, lactulose, polyethylene glycol-6000, and polyvinylpyrrolidone.
  • More preferred is a solid pharmaceutical composition with improved flowability, in which the pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride.
  • More preferred is a solid pharmaceutical composition with improved toughness in which the content of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride is from 0.01 to 20% by weight, based on weight of the composition.
  • More preferred is a solid pharmaceutical composition with improved toughness in which the content of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol hydrochloride is from 0.5 to 5% by weight.
  • More preferred is a solid pharmaceutical composition with improved cohesion in which the lactulose content is 75 to 99.99 wt.%.
  • the improved flowability pharmaceutical composition of the present invention can be used to produce a medicament for treating organ or tissue graft rejection, inflammatory conditions, autoimmune and viral diseases, for treating ra multiple sclerosis.
  • An object of the present invention is a tablet or capsule drug containing a pharmaceutical composition with improved flowability in a pharmaceutically acceptable package, preferably gelatin capsules.
  • More preferred is a medicament for the prevention or treatment of organ or tissue graft rejection, graft versus host disease, inflammatory conditions, autoimmune and viral diseases.
  • More preferred is a medicament for treating multiple sclerosis.
  • a subject of the present invention is a method for preparing a medicament of the present invention suitable for oral administration, wherein a S1P receptor modulator is mixed, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or its pharmaceutically acceptable salt, lactulose, polyethylene glycol-6000, and polyvinylpyrrolidone, and are placed in gelatin capsules, preferably in a capsule filling machine.
  • a S1P receptor modulator is mixed, which is 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, or its pharmaceutically acceptable salt, lactulose, polyethylene glycol-6000, and polyvinylpyrrolidone, and are placed in gelatin capsules, preferably in a capsule filling machine.
  • More preferred is a process for the preparation of a medicament of the present invention, wherein the pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride.
  • More preferred is a method for producing a medicament of the present invention, according to which the content of 2-amino-2- [2- (4- octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol is from 0.01 to 20 wt.% based on the weight of the composition.
  • More preferred is a method for producing a medicament of the present invention, according to which the content of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propan-1,3-diol hydrochloride is from 0.5 to 5% by weight.
  • More preferred is a method for producing a medicament of the present invention, according to which the lactulose content is 75 to 99.99 wt.%.
  • More preferred is a method for producing a medicament of the present invention, according to which the lactulose content is from 90 to 99.5 wt.%.
  • the pharmaceutical composition or drug of the present invention is administered orally.
  • the clinical dosage of the pharmaceutical composition or drug of the present invention in patients can be adjusted depending on: the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as the age, sex and stage of the patient’s disease while the daily dose in adults is usually 1 ⁇ 300 mg, preferably 5 ⁇ 100 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 A method of obtaining a solid pharmaceutical composition with improved flowability.
  • Lactulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol-6000 (PEG-6000) are sieved on a laboratory sieve with a nominal hole diameter of 0.5 mm and weighed on a balance in a container for raw materials in the amount of:
  • the mixing time is set to (15 ⁇ 1) min and the mixing speed is (10 ⁇ 1) rpm.
  • Example 2 According to the method for producing a solid pharmaceutical composition with improved flowability described in Example 1, pharmaceutical compositions are obtained in which
  • the content of lactulose is 75 to 99.99 wt.%
  • the content of lactulose is from 90 to 99.5 wt.%.
  • Example 3 A method of obtaining a medicinal product containing a pharmaceutical composition with improved flowability. Obtained in example 1, the mass is used for encapsulation in a capsule-filling machine of intermittent movement such as Zanasi 25/40 E / F according to the instructions for the manual.
  • the average mass of the filled capsule is (50 + 1.0) mg.
  • Example 4 The measurement of flowability to study the properties obtained in examples 1 and 2 of the pharmaceutical composition.
  • the measurement of flowability is carried out on a vibrating device to measure the characteristics of bulk materials VP-12A. A portion of the pharmaceutical composition of 30.0 g is poured into the funnel with the shutter closed, the stopwatch is turned on. After 20 sec. open the shutter and measure the time of expiration of the capsule mass. The angle of repose is also measured. Friability is calculated by the formulas
  • V c - flowability g / s
  • M is the mass of the substance, g;
  • t is the time, s.
  • composition of the composition flowability, the angle of the natural according to the present invention g / s slope, 0 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) hydrochloride
  • composition of the composition of the prototype (Gylenia) 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) hydrochloride
  • the invention can be used for medical or pharmaceutical purposes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям, содержащим 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор, скользящее вещество и наполнитель; к способам получения фармацевтической композиции, к лекарственным средствам для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. 2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол представляет собой иммуномодулятор, который вызывает перераспределение лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к иммуносупрессии. Изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести, предлагаемые в изобретении композиции, можно использовать на автоматическом оборудовании.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С УЛУЧШЕННОЙ
СЫПУЧЕСТЬЮ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И
ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твёрдым фармацевтическим композициям, содержащим 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан- 1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор, скользящее вещество и наполнитель; к способам получения фармацевтической композиции, к лекарственным средствам для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести, предлагаемые в изобретении композиции, можно использовать на автоматическом оборудовании.
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, представляет собой модулятор S1P рецепторов. Сфингозин-1 -фосфат ("S1P") - это натуральный липид сыворотки крови. В настоящее время известно 8 новых S1P рецепторов, а именно от Lysophospholipid edgl до edg8 [http://integrity.thomson-pharma.com]. Модуляторы или агонисты S1P - это типичные аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-амино- пропан-1,3-диолы или 2-амино-пропанол производные, например, соединение, выбранное из группы общей формулы A [WO 2007/021166],
Figure imgf000002_0001
А где Z представляет собой Н, С1-6алкил, Сг^алкенил, С2-6алкинил, фенил; фенил, замещенный ОН; С1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоид, Сз-вциклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН, или CH2-R4z, в которой Rjz представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А1,
Figure imgf000003_0001
А1
в которой Zi - это простая связь или О, преимущественно О; каждый из R5z и R6Z независимо друг от друга представляют Н, С алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галоида;
Riz представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А, а каждый из R2z и R3z независимо представляет собой Н, С1-4 алкил или ацил.
Модуляторы S1P рецептора - это соединения, которые проявляют себя как агонисты одного или более сфингозин-1 -фосфатного рецептора, например от S1P1 до S1P8. Агонист, связывающийся с S1P рецептором, может, например, приводить к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-протеинов в Ga-GTP и Gpy-GTP, и/или увеличивать фосфорилирование «захваченного» агонистом рецептора и направленную активацию сигнальных путей/киназ.
Как показывают обзоры, более предпочтительными модуляторами или агонистами S1P рецепторов, являются соединения общей формулы В [ЕР 627406А1],
Figure imgf000003_0002
в
где:
Ri - это прямая или разветвленная С^-ггДепь, которая может иметь в цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR$, где R6 - это Н, С алкил, арил-С^алкил, ацил, С1-4алкоксикарбонил, и карбонил, и/или
которая может иметь в качестве заместителя С алкокси, С2-4алкенилокси, С2-4алкинилокси, арил-С алкокси, ацил, Сыалкиламино, С алкилтио, ациламино (С!-4алкокси)карбонил, (С1.4алкокси)-карбониламино, ацилокси, (С1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси; или Ri представляет собой
- фенилалкил, в котором алкил - это прямая или разветвленная (Сб-2о)углеродная цепь; или
- фенилалкил, в котором алкил - это прямая или разветвленная (С1.зо)углеродная цепь, в которой сказанный фенилалкил замещен на
- прямую или разветвленную (Сб-гоЭуглеродную цепь, необязательно замещенную галогеном,
- прямую или разветвленную (С6-2о)алкокси цепь, необязательно замещенную галогеном,
- прямую или разветвленную (Сб-2о)алкенилокси,
- фенил-С 14алкокси, галогенфенил-С^налкокси, фенил-Синалкокси-Сьналкил, фенокси- С1-4алкокси или феноки- Сьналкил,
-циклоалкилалкил, замещенный Сб-гоалкилом,
-гетероаралкил, замещенный С6-2оалкилом,
-гетероциклический Сб-гоалкил или гетероциклический алкил(?), замещенный С2-2оалкилом,
и в котором алкильная часть может иметь:
-в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, из тройной связи, О, сульфинил, сульфонил или NR6, где б принимает вьппеуказанные значения, и
- в качестве заместителя - С алкокси, Сг^алкенилокси, С2-4алкинилокси, арил-Сь 4алкокси, ацил, С алкиламино, С алкилтио, ациламино (Смалкокси)карбонил, (Сь 4алкокси)-карбониламино, ацилокси, (С алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси; и
каждый из R2, R3, R и R5 независимо представляют собой Н, Сыалкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
В частности, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол формулы 1 (финголимод) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, является иммуномодулятором, который вызывает перераспределение лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к иммуносупрессии. Он широко используется для лечения и профилактики отторжения органов или тканей трансплантатов, например, для лечения риципиентов сердца (пересаженное сердце), легких, совместно сердце-легкие, печень, почки, панкреатические, кожные или трансплантаты роговицы, и для профилактики заболеваний «трансплантат против хозяина», таких, какие иногда имеют место быть после трасплантации костного мозга; для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний, или воспалительных состояний, таких как, рассеянный склероз, артриты (например, ревматоидный артрит), воспалительные заболевания кишечника, гепатит и т.д.; для лечения и профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатиты и ВИЧ [как указано, например, в US 5604229, WO 1997/024112, WO 2001/001978, US 6004565, US 6274629, и JP-14316985].
Figure imgf000005_0001
Несмотря на то, что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, прежде всего в форме соли, растворим в воде, наблюдается образование кристаллического осадка этого соединения непосредственно после приготовления раствора или при его хранении. Таким образом, фармацевтический раствор может быть преимущественно использован немедленно или в пределах короткого времени после приготовления, например, в пределах 4 часов.
Установлено, что добавление циклодекстринов в водные растворы [US 6476004] эффективно снижает образование кристаллического осадка соединения, однако, использование циклодекстринов ограничено высокой стоимостью и нормативами. Полуводная композиция соединения, которая содержит этанол и полиэтиленгликоль, описана в ЕР 0627406. Несмотря на то, что кристаллический осадок не образуется в полуводных растворах, при внутривенном введении композиции возникают проблемы, например, случаи местного раздражения и гемолиза в связи с высокой концентрацией этанола и полиэтил енгликоля, содержащихся в композиции. Известны различные вариации жидких концентратов, содержащих 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан- 1,3-диол [WO 2007/021666 или RU 2402324], содержащих приемущественно пропиленгликоль и необязательно глицерин. Кроме того, при приготовлении лекарства для орального введения педиатрическим пациентам, имеется ограничение, в смысле меньшего числа подходящих инертаых наполнителей, т.е. такая композиция предпочтительно должна быть без спирта.
Таким образом более предпочтительными являются твердые фармацевтические композиции, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в WO 2009/048993, где наполнители выбраны из моногидрата лактозы, безводной лактозы, кукурузного крахмала, маннита, ксилита, сорбита, сукрозы, микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel РН 101, вторичного кислого фосфата кальция, мальтодекстрина, желатина; связующие вещества выбраны из ГПМЦ, L-ГПЦ, повидона, ГПЦ; разрыхлители выбраны из кукурузного крахмала, кросповидона, натрийкроскармеллозы, карбоксиметилкрахмала натрия, предварительно желированного крахмала, силиката кальция; замасливатели выбраны из гидрированного касторового масла, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, L-лейцина, стеарилфумарата натрия и т.д.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в WO 2008/037421, где в состав входят полимерные смолы и один или более оксидов металла.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в RU 2426555, где в составах используются полиэтиленгликоль 300 и полисорбат 80, для лечения ракового заболевания.
Известно также использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3- диола в твердых фармацевтических композициях, например, в RU 2358716, где фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, содержит 2-амино-2- [2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в виде гидрохлорида (FTY-720), сахарный спирт, который представляет собой маннит, замасливатель, который представляет собой стеарат магния, предназначена для использования при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как:
определенная величина и форма частиц;
однородность размера частиц;
гомогенность смешивания;
сыпучесть (текучесть);
содержание влаги;
способность к компактному формированию под давлением (Промышленная технология лекарств, т. 2 под ред. В. И. Чуешова, 2002, с. 407-408).
При сохранение достаточно высоких параметров биодоступности активного компонента, недостатком указанных выше известных твердых фармацевтических композиций 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол а является недостаточно высокая сыпучесть, которая не позволяет эффективно использовать современное автоматическое оборудование.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новой высокоэффективной твердой фармацевтической композиции на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, которая стабильна при хранении, не вызывает раздражения, нетоксична, и в то же время обладают улучшенной сыпучестью, для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Поставленная задача решается новой твердой фармацевтической композицией на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан- 1,3-диол, или его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно содержащей лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что преимуществами новой твердой фармацевтической композиции с данным составом являются отсутствие токсичности, отсутствие аллергических реакций, одобренное применение компонентов для детей и взрослых, а также однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокая стабильность. Техническим результатом настоящего изобретения является значительно улучшенная сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, благодаря которой предлагаемую в изобретении композицию, можно более эффективно использовать на автоматическом оборудовании, в частности, увеличить скорость капсулирования с сохранением всех фармакологических свойств фармацевтической композиция, например, таких, как связывание с рецепторами S1P. Как будет показано ниже в примерах осуществления изобретения, сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция по настоящему изобретению в среднем в 4 раза выше сыпучести выбранного прототипа на основе FTY-720 Gylenia, известного средства для лечения рассеянного склероза (RU 2358716).
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Скользящее вещество» - вещество, способствующее скольжению, смазывающее и препятствующее прилипанию. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазьгоающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Предпочтительными скользящими веществами являются полиэтиленгликоль (ПЭГ) -400, полиэтиленгликоль-6000.
«Стабилизатор» - это компонент фармацевтической композиции, который уменьшает изменения физических, химических, фармакологических и иных свойств вещества при хранении или применении. Примерами стабилизаторов являют лактулоза, поливинилпирролидон и др.
«Сыпучесть (текучесть)» - способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или течь под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение капсул (или матричного канала). Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в капсулу. Это приводит к тому, что заданная масса капсул при автоматизированном производстве будет колебаться. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом и состоянием поверхности частиц. Эта технологическая характеристика может быть использована при выборе технологии капсулирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80-100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т.е. гранулирование.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активное вещество (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол по данному изобретению), или его фармацевтически приемлемую соль, и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, значение которых определено в данном разделе, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, антиоксиданты, скользящие вещества, значение которых определено в данном разделе. Их выбор и соотношение зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения.
Примерами подходящих вспомогательных веществ, используемых как носители, растворители, разбавители и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, их смеси, а также масла. Примерами подходящих вспомогательные вещества для составления комбинаций являются глицерола монолинолеат, пропиленгликоля каприлат, этоксидиэтиленгликоль, глицерола триолеат, макрогол, парафин, макрогола глицерилрицинолеат, олеиновая кислота, глицерил монокаприлат, макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогола глицериллинолеат, пропиленгликоля каприлат, ланолин, линолеоил, полоксамер, пропиленкарбона, глицериды жирных кислот.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться для изготовления различных форм, при этом может включать в свой состав традиционные фармацевтические носители. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Более предпочтительной формой является таблетка или желатиновая капсула.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители), значение которых определено в данном разделе.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. Более предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители)» под фармацевтически приемлимыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Наполнитель (Excipient) - вещество, которое добавляется к лекарственному средству для того, чтобы сделать последнее пригодным к употреблению внутрь (например, в виде таблеток). Сами по себе наполнители не должны оказывать на организм человека никакого фармакологического действия. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, поливинилпирролидон и др.
Предметом настоящего изобретения является новая твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сьшучестью, пригодная для орального введения, содержащая модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сьшучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сьшучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сьшучестью, в которой содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сьшучестью, в которой содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%. Обладая известными из указанных выше источников иммуномодулирующими свойствами 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, и свойствами модулятора S1P рецепторов, фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью по настоящему изобретению может использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний, для лечения рассеянного склероза.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, предпочтительно желатиновые капсулы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для лечения рассеянного склероза.
Используя свойство улучшенной сыпучести фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно эффективно получать лекарственное средство по настоящему изобретению, в том числе с применением автоматических наполняющих машин.
Предметом данного изобретения является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2- (4-октилфенил)этил] пропан- 1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон, и помещают в желатиновые капсулы, предпочтительно в капсулонаполняющей машине.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Фармацевтическая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению вводятся перорально. Кроме того, клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1 ~ 300 мг, предпочтительно - 5 ~ 100 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные варианты осуществления данного изобретения, примеры твёрдой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, способ её получения и применения, которые демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Способ получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью. Лактулозу, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль- 6000 (ПЭГ-6000) просеивают на лабораторном сите с номинальным диаметром отверстий 0,5 мм и отвешивают на весах в емкости для сырья в количестве:
финголимода гидрохлорид - 0,1235 кг;
лактулоза - 10,4627 кг; ΠΒΠ - 0,2293 кг;
ПЭГ-6000 - 0,2095 кг;
В смесительную установку СТД-12 осторожно, избегая пылеобразования, загружают подготовленное сырье в следующих количествах:
лактулозу - 5,4081 кг
финголимода гидрохлорид - 0,1223 кг;
ПВП - 0,2270 кг;
Устанавливают время перемешивания - (10±1) мин. и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
Затем, в смесительную установку загружают оставшееся количество лактулозы 4,9500 кг. Устанавливают время перемешивания - (15±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
В смесительную установку загружают 0,2074 кг ПЭГ-6000 и устанавливают время перемешивания - (3±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
Пример 2. Согласно способу получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, приведенному в примере 1, получают фармацевтические композиции, в которых
содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1 ,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%;
содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)зтил]пропан-1 ,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%;
содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%;
содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Пример 3. Способ получения лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью. Полученную в примере 1 массу используют для капсулирования в капсулонаполняющей машине прерьшистого движения типа Zanasi 25/40 E/F согласно инструкции по руководству.
Средняя масса заполненной капсулы - (50+1,0) мг.
Пример 4. Измерение сыпучести для изучения свойств полученной в примерах 1 и 2 фармацевтической композиции. Измерение сыпучести производят на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А. Навеску фармацевтической композиции 30,0 г засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор секундомер. Через 20 сек. открывают заслонку и измеряют время истечения капсульной массы. Также измеряют угол естественного откоса. Сыпучесть рассчитывают по формул
где Vc - сыпучесть, г/с;
М- масса вещества, г;
t - время, с.
Таблица 1. Экспериментальные данные измерения сьшучести.
Состав композиции сыпучесть, угол естественного по настоящему изобретению г/с откоса, 0 гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)
этил]пропан-1,3-диола - 1,1 мас.%,
лактулоза - 94,9 мас.%, 5,4±0,3 34
ПВП - 2,1 мас.%,
ПЭГ-6000 - 1,9 мас.%. гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)
этил]пропан-1,3-диола - 2,5 мае. %,
лактулоза - 93,5 мас.%, 5,1±0,3 36
ПВП - 2,1 мас.%,
ПЭГ-6000 - 1,9 мас.%. гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)
этил] пропан- 1,3-диола - 5,0 мас.%,
лактулоза - 91,0 мас.%, 4,8±0,3 37
ПВП - 2,1 мас.%,
ПЭГ-6000 - 1,9 мас.%.
Состав композиции прототипа (Gylenia) гидрохлорид 2-амино-2- [2-(4-октилфенил)
этил]пропан- 1,3-диола (FTY-720)- 1,2 мас.%, 1,4±0,3 45 маннит - 96,8 мас.%,
стеарат магния - 2,0 мас.%. Полученные результаты, приведенные в Таблице 1, однозначно свидетельствуют о том, что твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает значительно лучшей сыпучестью по сравнению с прототипом.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано для медицинских или фармацевтических целей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, содержащая модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4- октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2- амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2- амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
5. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
7. Лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью по любому из пп. 1-6.
8. Лекарственное средство по п. 7 для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
9. Лекарственное средство по п. 7 для лечения рассеянного склероза.
10. Способ получения лекарственного средства, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон, по любому из пп. 7-9.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино- 2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино- 2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
14. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
PCT/RU2013/000572 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение WO2014011083A2 (ru)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201500892A UA113216C2 (xx) 2012-07-11 2013-05-07 Фармацевтична композиція з поліпшеною сипучістю, лікарський засіб, спосіб одержання і застосування
KR1020157002215A KR20150036228A (ko) 2012-07-11 2013-07-05 향상된 분산성을 갖는 약학적 조성물, 약물 및 이의 제조 및 사용방법
JP2015521577A JP6093015B2 (ja) 2012-07-11 2013-07-05 改良された流動性を有する医薬組成物、薬剤、並びに同一物を製造及び使用するための方法
US14/410,584 US9370576B2 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
EP13817392.7A EP2873416B1 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Fingolimod pharmaceutical composition having improved flowability, a method for producing and its uses
EA201500096A EA027712B1 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения
CN201380036592.6A CN104487063B (zh) 2012-07-11 2013-07-05 具有改善的流动性的药物组合物、医学试剂以及制备和使用其的方法
MX2015000467A MX2015000467A (es) 2012-07-11 2013-07-05 Composicion farmaceutica que tiene fluidez mejorada, un agente medicinal y metodo para producir y usar la misma.
BR112015000544A BR112015000544A2 (pt) 2012-07-11 2013-07-05 composição farmacêutica com capacidade de fluidez melhorada, agente de medicamento, e método para produção e uso dos mesmos
AP2014008171A AP2014008171A0 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
SG11201500178QA SG11201500178QA (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
ZA2014/09481A ZA201409481B (en) 2012-07-11 2014-12-22 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
MA37693A MA37693B1 (fr) 2012-07-11 2014-12-24 Composition pharmaceutique ayant une meilleure pulvérulence, agent médicamenteux, procédé de fabrication et application
IL236562A IL236562A0 (en) 2012-07-11 2015-01-01 A pharmaceutical preparation with an improved flow capacity, a medical agent, and a method for its production and use
IN130DEN2015 IN2015DN00130A (ru) 2012-07-11 2015-01-06
TNP2015000006A TN2015000006A1 (en) 2012-07-11 2015-01-07 Pharmaceutical composition having improved flowability. medicinal agent, and method for producing and using same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012129101 2012-07-11
RU2012129101/15A RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2014011083A2 true WO2014011083A2 (ru) 2014-01-16
WO2014011083A3 WO2014011083A3 (ru) 2014-03-06

Family

ID=49446598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000572 WO2014011083A2 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9370576B2 (ru)
EP (1) EP2873416B1 (ru)
JP (1) JP6093015B2 (ru)
KR (1) KR20150036228A (ru)
CN (1) CN104487063B (ru)
AP (1) AP2014008171A0 (ru)
BR (1) BR112015000544A2 (ru)
CL (1) CL2015000052A1 (ru)
CO (1) CO7310521A2 (ru)
EA (1) EA027712B1 (ru)
GE (1) GEP201606571B (ru)
IL (1) IL236562A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00130A (ru)
MA (1) MA37693B1 (ru)
MX (1) MX2015000467A (ru)
PE (1) PE20150632A1 (ru)
RU (1) RU2496486C1 (ru)
SG (1) SG11201500178QA (ru)
TN (1) TN2015000006A1 (ru)
UA (1) UA113216C2 (ru)
WO (1) WO2014011083A2 (ru)
ZA (1) ZA201409481B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9868044B2 (en) 2013-01-10 2018-01-16 Edh Us Llc Ball spin rate measurement

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
EP3813822A4 (en) * 2018-06-27 2022-03-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING TERIFLUNOMIDE

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627406A1 (en) 1992-10-21 1994-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
WO1997024112A1 (fr) 1995-12-28 1997-07-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation a usage externe
US6004565A (en) 1997-09-02 1999-12-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions and methods of using compositions with accelerated lymphocyte homing immunosuppressive properties
WO2001001978A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-11 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions de medicaments servant a prevenir ou a traiter la myocardite virale
US6274629B1 (en) 1996-11-19 2001-08-14 Novartis Ag Use for 1,3-propanediol derivatives
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
WO2007021166A1 (es) 2005-08-12 2007-02-22 World-Trade Import-Export, Wtie, A.G. COMPOSITION DE ISOFLAVONAS PARA T RATAMIENTO DE LOS SlNTOMAS Y TRASTORNOS FISIOLOGICOS DE LA MENOPAUSIA
WO2007021666A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Novartis Ag Liquid formulations
WO2008037421A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2009-06-20 Новартис Аг Органические соединения
RU2402324C2 (ru) 2004-07-30 2010-10-27 Новартис Аг Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
RU2426555C2 (ru) 2002-05-16 2011-08-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663188B1 (en) * 2003-09-12 2016-08-10 Newron Sweden AB Treatment of disorders of the nervous system
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EA201291097A1 (ru) * 2010-04-22 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Финголимод в форме гранулированного расплава
CA2797042A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh Fingolimod in the form of a solid solution

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
EP0627406A1 (en) 1992-10-21 1994-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
WO1997024112A1 (fr) 1995-12-28 1997-07-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation a usage externe
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
US6274629B1 (en) 1996-11-19 2001-08-14 Novartis Ag Use for 1,3-propanediol derivatives
US6004565A (en) 1997-09-02 1999-12-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions and methods of using compositions with accelerated lymphocyte homing immunosuppressive properties
WO2001001978A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-11 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions de medicaments servant a prevenir ou a traiter la myocardite virale
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
RU2426555C2 (ru) 2002-05-16 2011-08-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2009-06-20 Новартис Аг Органические соединения
RU2402324C2 (ru) 2004-07-30 2010-10-27 Новартис Аг Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
WO2007021666A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Novartis Ag Liquid formulations
WO2007021166A1 (es) 2005-08-12 2007-02-22 World-Trade Import-Export, Wtie, A.G. COMPOSITION DE ISOFLAVONAS PARA T RATAMIENTO DE LOS SlNTOMAS Y TRASTORNOS FISIOLOGICOS DE LA MENOPAUSIA
WO2008037421A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104
CHUESHOVA: "Industrial Technology of medicaments", vol. 2, 2002, pages: 407 - 408

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9868044B2 (en) 2013-01-10 2018-01-16 Edh Us Llc Ball spin rate measurement

Also Published As

Publication number Publication date
EA201500096A1 (ru) 2015-05-29
EP2873416A4 (en) 2016-03-16
JP6093015B2 (ja) 2017-03-08
TN2015000006A1 (en) 2016-06-29
MA37693A1 (fr) 2016-06-30
IL236562A0 (en) 2015-02-26
PE20150632A1 (es) 2015-05-20
MA37693B1 (fr) 2017-01-31
IN2015DN00130A (ru) 2015-05-29
MX2015000467A (es) 2015-06-05
CN104487063B (zh) 2017-05-10
US20150335754A1 (en) 2015-11-26
AP2014008171A0 (en) 2014-12-31
BR112015000544A2 (pt) 2017-10-24
RU2496486C1 (ru) 2013-10-27
US9370576B2 (en) 2016-06-21
KR20150036228A (ko) 2015-04-07
EP2873416B1 (en) 2017-04-26
JP2015522068A (ja) 2015-08-03
EA027712B1 (ru) 2017-08-31
CN104487063A (zh) 2015-04-01
GEP201606571B (en) 2016-11-10
WO2014011083A3 (ru) 2014-03-06
ZA201409481B (en) 2016-02-24
SG11201500178QA (en) 2015-03-30
CO7310521A2 (es) 2015-06-30
CL2015000052A1 (es) 2015-09-04
UA113216C2 (xx) 2016-12-26
EP2873416A2 (en) 2015-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5495467B2 (ja) 固形医薬組成物
JP6034000B2 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターを含む組成物
US20200276137A1 (en) Formulations comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol
WO2013044356A9 (en) Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
RU2496486C1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
US20210401748A1 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
JP2021510682A (ja) 肺投与によるうつ病の処置における使用のための乾燥粉末ケタミン組成物
AU2021290174A1 (en) Oral formulation comprising a crystalline form of Rabeximod
JP6181044B2 (ja) カプセル剤
JP2023501968A (ja) ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス
RU2482842C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
RU2586290C1 (ru) Твердая лекарственная форма прокарбазина немедленного высвобождения и способ ее получения
RU2779056C2 (ru) Композиции, содержащие модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p)
CZ20011142A3 (cs) Léková forma pro perorální podání
IE85095B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14410584

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 236562

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 000009-2015

Country of ref document: PE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015000052

Country of ref document: CL

Ref document number: 15003855

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015521577

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2015/000467

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157002215

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201500892

Country of ref document: UA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2013817392

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13729

Country of ref document: GE

Ref document number: 201500096

Country of ref document: EA

Ref document number: 2013817392

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13817392

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015000544

Country of ref document: BR

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112015000544

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015000544

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20150109