EA027712B1 - Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения Download PDF

Info

Publication number
EA027712B1
EA027712B1 EA201500096A EA201500096A EA027712B1 EA 027712 B1 EA027712 B1 EA 027712B1 EA 201500096 A EA201500096 A EA 201500096A EA 201500096 A EA201500096 A EA 201500096A EA 027712 B1 EA027712 B1 EA 027712B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
octylphenyl
amino
ethyl
propane
diol
Prior art date
Application number
EA201500096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500096A1 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Александр Викторович ДЕМИН
Original Assignee
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49446598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027712(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Александр Васильевич ИВАЩЕНКО filed Critical Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Publication of EA201500096A1 publication Critical patent/EA201500096A1/ru
Publication of EA027712B1 publication Critical patent/EA027712B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
    • A61J3/074—Filling capsules; Related operations

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твёрдым фармацевтическим композициям, содержащим 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор, скользящее вещество и наполнитель; к способам получения фармацевтической композиции, к лекарственным средствам для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. 2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол представляет собой иммуномодулятор, который вызывает перераспределение лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к иммуносупрессии. Изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести предлагаемые в изобретении композиции можно использовать на автоматическом оборудовании.

Description

Область техники
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твёрдым фармацевтическим композициям, содержащим 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор, скользящее вещество и наполнитель; к способам получения фармацевтической композиции, к лекарственным средствам для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести, предлагаемые в изобретении композиции, можно использовать на автоматическом оборудовании.
2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, представляет собой модулятор 81Р рецепторов. Сфингозин1-фосфат (81Р) - это натуральный липид сыворотки крови. В настоящее время известно 8 новых 81Р рецепторов, а именно от ΓνδορΗοδρΗοΙίρίΟ сс1у1 до ес.1у8 |1ηΐρ: πιΙομπΙ\·.ΐ1ιοιιΐδθΐι-ρ1ιαπιι;ι.οοιιι|. Модуляторы или агонисты 81Р - это типичные аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3диолы или 2-аминопропанол производные, например, соединение, выбранное из группы общей формулы А [№О 2007/021166],
где Ζ представляет собой Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил; фенил, замещенный ОН; С1. 6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоид, С3-8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН, или СН2-К4г, в которой Κ4ζ представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А1,
в которой Ζ1 - это простая связь или О, преимущественно О; каждый из Κ5ζ и К6/ независимо друг от друга представляют Н, С1-4 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галоида;
Κ1ζ представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А, а каждый из Κ2ζ и Κ3ζ независимо представляет собой Н, См алкил или ацил.
Модуляторы 81Р рецептора - это соединения, которые проявляют себя как агонисты одного или более сфингозин-1-фосфатного рецептора, например от 81Р1 до 81Р8. Агонист, связывающийся с 81Р рецептором, может, например, приводить к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных О-протеинов в Οα-ОТР и Οβγ-ОТР, и/или увеличивать фосфорилирование захваченного агонистом рецептора и направленную активацию сигнальных путей/киназ.
Как показывают обзоры, более предпочтительными модуляторами или агонистами 81Р рецепторов являются соединения общей формулы В [ЕР 627406 А1],
где
Κι - это прямая или разветвленная С12-22цепь, которая может иметь в цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, 8, ΝΚ<5, где К6 - это Н, С1-4алкил, арилС1-4алкил, ацил, С1-4алкоксикарбонил и карбонил, и/или которая может иметь в качестве заместителя С1-4алкокси, С2-4алкенилокси, С2-4алкинилокси, арилС1-4алкокси, ацил, С1-4алкиламино, С1-4алкилтио, ациламино(С1-4алкокси)карбонил, (С1-4алкокси)карбониламино, ацилокси, (С1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси; или
- 1 027712
К! представляет собой фенилалкил, в котором алкил - это прямая или разветвленная (С6.2о)углеродная цепь; или фенилалкил, в котором алкил - это прямая или разветвленная (С1-30)углеродная цепь, в которой сказанный фенилалкил замещен на прямую или разветвленную (С6-20)углеродную цепь, необязательно замещенную галогеном, прямую или разветвленную (С6-20)алкокси цепь, необязательно замещенную галогеном, прямую или разветвленную (С6-20)алкенилокси, фенилС1-14алкокси, галогенфенилС1-14алкокси, фенилС1-14алкоксиС1-14алкил, феноксиС1-4алкокси или фенокиС1-4алкил, циклоалкилалкил, замещенный С6-20алкилом, гетероаралкил, замещенный С6-20алкилом, гетероциклический С6-20алкил или гетероциклический алкил(?), замещенный С2-20алкилом, и в котором алкильная часть может иметь в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, из тройной связи, О, сульфинил, сульфонил или ΝΚ6, где К6 принимает вышеуказанные значения, и в качестве заместителя - С1-4алкокси, С2-4алкенилокси, С2-4алкинилокси, арилС1-4алкокси, ацил, С14алкиламино, С1-4алкилтио, ациламино (С1-4алкокси)карбонил, (С1-4алкокси)карбониламино, ацилокси, (С1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси; и каждый из К2, К3, К4 и К5 независимо представляют собой Н, С1-4алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
В частности, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол формулы 1 (финголимод) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, является иммуномодулятором, который вызывает перераспределение лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к иммуносупрессии. Он широко используется для лечения и профилактики отторжения органов или тканей трансплантатов, например, для лечения риципиентов сердца (пересаженное сердце), легких, совместно сердце-легкие, печень, почки, панкреатические, кожные или трансплантаты роговицы, и для профилактики заболеваний трансплантат против хозяина, таких, какие иногда имеют место быть после трасплантации костного мозга; для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний, или воспалительных состояний, таких как рассеянный склероз, артриты (например, ревматоидный артрит), воспалительные заболевания кишечника, гепатит и т.д.; для лечения и профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатиты и ВИЧ [как указано, например, в ИЗ 5604229, №0 1997/024112, №0 2001/001978, ИЗ 6004565, ИЗ 6274629 и 1Р-14316985].
Несмотря на то что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, прежде всего в форме соли, растворим в воде, наблюдается образование кристаллического осадка этого соединения непосредственно после приготовления раствора или при его хранении. Таким образом, фармацевтический раствор может быть преимущественно использован немедленно или в пределах короткого времени после приготовления, например, в пределах 4 ч.
Установлено, что добавление циклодекстринов в водные растворы [ИЗ 6476004] эффективно снижает образование кристаллического осадка соединения, однако, использование циклодекстринов ограничено высокой стоимостью и нормативами. Полуводная композиция соединения, которая содержит этанол и полиэтиленгликоль, описана в ЕР 0627406. Несмотря на то, что кристаллический осадок не образуется в полуводных растворах, при внутривенном введении композиции возникают проблемы, например, случаи местного раздражения и гемолиза в связи с высокой концентрацией этанола и полиэтиленгликоля, содержащихся в композиции. Известны различные вариации жидких концентратов, содержащих 2амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол [№0 2007/021666 или Ки 2402324], содержащих приемущественно пропиленгликоль и необязательно глицерин. Кроме того, при приготовлении лекарства для орального введения педиатрическим пациентам, имеется ограничение, в смысле меньшего числа подходящих инертных наполнителей, т.е. такая композиция предпочтительно должна быть без спирта.
Таким образом более предпочтительными являются твердые фармацевтические композиции, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в №0 2009/048993, где наполнители выбраны из моногидрата лактозы,
- 2 027712 безводной лактозы, кукурузного крахмала, маннита, ксилита, сорбита, сукрозы, микрокристаллической целлюлозы, например, Л\1се1 РН 101, вторичного кислого фосфата кальция, мальтодекстрина, желатина; связующие вещества выбраны из ГПМЦ, Ь-ГПЦ, повидона, ГПЦ; разрыхлители выбраны из кукурузного крахмала, кросповидона, натрийкроскармеллозы, карбоксиметилкрахмала натрия, предварительно желированного крахмала, силиката кальция; замасливатели выбраны из гидрированного касторового масла, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, Ь-лейцина, стеарилфумарата натрия и т.д.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в νΟ 2008/037421, где в состав входят полимерные смолы и один или более оксидов металла.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в КИ 2426555, где в составах используются полиэтиленгликоль 300 и полисорбат 80, для лечения ракового заболевания.
Известно также использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в КИ 2358716, где фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, содержит 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в виде гидрохлорида (РТУ-720), сахарный спирт, который представляет собой маннит, замасливатель, который представляет собой стеарат магния, предназначена для использования при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими как определенная величина и форма частиц; однородность размера частиц; гомогенность смешивания; сыпучесть (текучесть); содержание влаги;
способность к компактному формированию под давлением (Промышленная технология лекарств, т. 2 под ред. В.И. Чуешова, 2002, с. 407-408).
При сохранение достаточно высоких параметров биодоступности активного компонента, недостатком указанных выше известных твердых фармацевтических композиций 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является недостаточно высокая сыпучесть, которая не позволяет эффективно использовать современное автоматическое оборудование.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новой высокоэффективной твердой фармацевтической композиции на основе модулятора 81Р рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, которая стабильна при хранении, не вызывает раздражения, нетоксична, и в то же время обладают улучшенной сыпучестью, для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Поставленная задача решается новой твердой фармацевтической композицией на основе модулятора 81Р рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно содержащей лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что преимуществами новой твердой фармацевтической композиции с данным составом являются отсутствие токсичности, отсутствие аллергических реакций, одобренное применение компонентов для детей и взрослых, а также однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокая стабильность.
Техническим результатом настоящего изобретения является значительно улучшенная сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция на основе модулятора 81Р рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, благодаря которой предлагаемую в изобретении композицию, можно более эффективно использовать на автоматическом оборудовании, в частности, увеличить скорость капсулирования с сохранением всех фармакологических свойств фармацевтической композиция, например, таких как связывание с рецепторами 81Р. Как будет показано ниже в примерах осуществления изобретения, сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция по настоящему изобретению в среднем в 4 раза выше сыпучести выбранного прототипа на основе РТУ-720 Оу1еша, известного средства для лечения рассеянного склероза (КИ 2358716).
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лече- 3 027712 ния и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Скользящее вещество - вещество, способствующее скольжению, смазывающее и препятствующее прилипанию. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Предпочтительными скользящими веществами являются полиэтиленгликоль (ПЭГ)-400, полиэтиленгликоль-6000.
Стабилизатор - это компонент фармацевтической композиции, который уменьшает изменения физических, химических, фармакологических и иных свойств вещества при хранении или применении. Примерами стабилизаторов являют лактулоза, поливинилпирролидон и др.
Сыпучесть (текучесть) - способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или течь под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение капсул (или матричного канала). Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в капсулу. Это приводит к тому, что заданная масса капсул при автоматизированном производстве будет колебаться. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом и состоянием поверхности частиц. Эта технологическая характеристика может быть использована при выборе технологии капсулирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80-100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т.е. гранулирование.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя активное вещество (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол по данному изобретению), или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, значение которых определено в данном разделе, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, антиоксиданты, скользящие вещества, значение которых определено в данном разделе. Их выбор и соотношение зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения.
Примерами подходящих вспомогательных веществ, используемых как носители, растворители, разбавители и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, их смеси, а также масла. Примерами подходящих вспомогательные вещества для составления комбинаций являются глицерола монолинолеат, пропиленгликоля каприлат, этоксидиэтиленгликоль, глицерола триолеат, макрогол, парафин, макрогола глицерилрицинолеат, олеиновая кислота, глицерил монокаприлат, макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогола глицериллинолеат, пропиленгликоля каприлат, ланолин, линолеоил, полоксамер, пропиленкарбона, глицериды жирных кислот.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться для изготовления различных форм, при этом может включать в свой состав традиционные фармацевтические носители. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Более предпочтительной формой является таблетка или желатиновая капсула.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители), значение которых определено в данном разделе.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 5Йи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами получен- 4 027712 ных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бороты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., Рйагтасеийса1 8а115 1. РЬатт. 8с1. 1977, 66: 1-19.) Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия.
Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. Более предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители) под фармацевтически приемлимыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Наполнитель (Ехс1р1еп1) - вещество, которое добавляется к лекарственному средству для того, чтобы сделать последнее пригодным к употреблению внутрь (например, в виде таблеток). Сами по себе наполнители не должны оказывать на организм человека никакого фармакологического действия. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, поливинилпирролидон и др.
Предметом настоящего изобретения является новая твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, пригодная для орального введения, содержащая модулятор 81Р рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Обладая известными из указанных выше источников иммуномодулирующими свойствами 2-амино2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, и свойствами модулятора 81Р рецепторов, фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью по настоящему изобретению может использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний, для лечения рассеянного склероза.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, предпочтительно желатиновые капсулы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для лечения рассеянного склероза.
Используя свойство улучшенной сыпучести фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно эффективно получать лекарственное средство по настоящему изобретению, в том числе с применением автоматических наполняющих машин.
Предметом данного изобретения является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор 81Р рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон, и помещают в желатиновые капсулы, предпочтительно в капсулонаполняющей машине.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3- 5 027712 диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Фармацевтическая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению вводятся перорально. Кроме того, клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1 ~ 300 мг, предпочтительно 5 ~ 100 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные варианты осуществления данного изобретения, примеры твёрдой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, способ её получения и применения, которые демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Способ получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью. Лактулозу, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль-6000 (ПЭГ-6000) просеивают на лабораторном сите с номинальным диаметром отверстий 0,5 мм и отвешивают на весах в емкости для сырья в количестве
- финголимода гидрохлорид - 0,123 5 кг;
- лактулоза -10,4627 кг;
- ПВП -0,2293 кг;
- ПЭГ-6000 - 0,2095 кг;
В смесительную установку СТД-12 осторожно, избегая пылеобразования, загружают подготовленное сырье в следующих количествах:
- лактулозу -5,4081 кг
- финголимода гидрохлорид -0,1223 кг;
- ПВП - 0,2270 кг;
Устанавливают время перемешивания - (10±1) мин. и скорость перемешивания -(10±1) об/мин.
Затем, в смесительную установку загружают оставшееся количество лактулозы 4,9500 кг. Устанавливают время перемешивания - (15±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
В смесительную установку загружают 0,2074 кг ПЭГ-6000 и устанавливают время перемешивания (3±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
Пример 2. Согласно способу получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, приведенному в примере 1, получают фармацевтические композиции, в которых содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%;
содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%;
содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%; содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Пример 3. Способ получения лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью. Полученную в примере 1 массу используют для капсулирования в капсулонаполняющей машине прерывистого движения типа Ζαπαδί 25/40 Е/Р согласно инструкции по руководству.
Средняя масса заполненной капсулы - (50± 1,0) мг.
Пример 4. Измерение сыпучести для изучения свойств полученной в примерах 1 и 2 фармацевтической композиции. Измерение сыпучести производят на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А. Навеску фармацевтической композиции 30,0 г засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор секундомер. Через 20 с открывают заслонку и измеряют время истечения капсульной массы. Также измеряют угол естественного откоса.
Сыпучесть рассчитывают по формуле
- 6 027712 где Ус - сыпучесть, г/с; М - масса вещества, г; ΐ - время, с.
Экспериментальные данные измерения сыпучести
Состав композиции по настоящему изобретению сыпучесть, г/с угол естественного откоса, °
гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил) этил]пропан-1,3-диола -1,1 мас.%, лактулоза - 94,9 мас.%, ПВП-2,1 мас.%, ПЭГ-6000-1,9 мас.%. 5,4±0,3 34
гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил) этил]пропан-1,3-диола - 2,5 мае. %, лактулоза - 93,5 мас.%, ПВП-2,1 мас.%, ПЭГ-6000-1,9 мас.%. 5,1±0,3 36
гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил) этил]пропан-1,3-диола - 5,0 мас.%, лактулоза - 91,0 мас.%, ПВП - 2,1 мас.%, ПЭГ-6000 -1,9 мас.%. 4,8±0,3 37
Состав композиции прототипа (Су1еша) гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил) этил]пропан-1,3-диола (ΡΤΥ-720)- 1,2 мас.%, маннит - 96,8 мас.%, стеарат магния - 2,0 мас.%. 1,4±0,3 45
Полученные результаты, приведенные в табл.1, однозначно свидетельствуют о том, что твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает значительно лучшей сыпучестью по сравнению с прототипом.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано для медицинских или фармацевтических целей.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция с улучшенной в среднем в 4 раза по сравнению с композицией прототипа (Оу1еша), содержащей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, маннит и стеарат магния, сыпучестью, содержащая модулятор 81Р рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
  4. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет от 75 до 99,99 мас.%.
  6. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
  7. 7. Лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью по любому из пп.1-6.
  8. 8. Лекарственное средство по п.7 для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
  9. 9. Лекарственное средство по п.7 для лечения рассеянного склероза.
    - 7 027712
  10. 10. Способ получения лекарственного средства, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор 81Р рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль6000 и поливинилпирролидон, по любому из пп.7-9.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
EA201500096A 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения EA027712B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012129101/15A RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
PCT/RU2013/000572 WO2014011083A2 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500096A1 EA201500096A1 (ru) 2015-05-29
EA027712B1 true EA027712B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=49446598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500096A EA027712B1 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9370576B2 (ru)
EP (1) EP2873416B1 (ru)
JP (1) JP6093015B2 (ru)
KR (1) KR20150036228A (ru)
CN (1) CN104487063B (ru)
AP (1) AP2014008171A0 (ru)
BR (1) BR112015000544A2 (ru)
CL (1) CL2015000052A1 (ru)
CO (1) CO7310521A2 (ru)
EA (1) EA027712B1 (ru)
GE (1) GEP201606571B (ru)
IL (1) IL236562A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00130A (ru)
MA (1) MA37693B1 (ru)
MX (1) MX2015000467A (ru)
PE (1) PE20150632A1 (ru)
RU (1) RU2496486C1 (ru)
SG (1) SG11201500178QA (ru)
TN (1) TN2015000006A1 (ru)
UA (1) UA113216C2 (ru)
WO (1) WO2014011083A2 (ru)
ZA (1) ZA201409481B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150139494A (ko) 2013-01-10 2015-12-11 이디에이치 유에스 엘엘씨 공 스핀율 측정
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
EP3813822A4 (en) * 2018-06-27 2022-03-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING TERIFLUNOMIDE

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
US20050234133A1 (en) * 1999-06-30 2005-10-20 Akira Matsumori Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis
WO2008037421A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0155015B1 (ko) 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
ATE279185T1 (de) 1995-12-28 2004-10-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-di l enthaltendes arzneimittel zur topischen anwendung zur behandlung von erkrankungen die durch eine störung des immunsystems hervorgerufen werden
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
RU2358717C2 (ru) 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
AU2005266449B2 (en) 2004-07-30 2009-10-08 Novartis Ag Compound formulations of 2-amino-1,3-propanediol compounds
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
MXPA05008573A (es) 2005-08-12 2007-02-12 Leopoldo Espinosa Abdala Composicion de isoflavonas para tratamiento de los sintomas y trastornos fisiologicos de la menopausia.
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
CA2797042A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh Fingolimod in the form of a solid solution
EP2560618A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH Melt-granulated fingolimod

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234133A1 (en) * 1999-06-30 2005-10-20 Akira Matsumori Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
RU2009105403A (ru) * 2003-04-08 2010-08-27 Новартис АГ (CH) Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения (варианты)
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
WO2008037421A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150036228A (ko) 2015-04-07
MA37693A1 (fr) 2016-06-30
CN104487063A (zh) 2015-04-01
RU2496486C1 (ru) 2013-10-27
WO2014011083A2 (ru) 2014-01-16
CO7310521A2 (es) 2015-06-30
TN2015000006A1 (en) 2016-06-29
SG11201500178QA (en) 2015-03-30
JP2015522068A (ja) 2015-08-03
WO2014011083A3 (ru) 2014-03-06
CL2015000052A1 (es) 2015-09-04
GEP201606571B (en) 2016-11-10
IL236562A0 (en) 2015-02-26
EA201500096A1 (ru) 2015-05-29
UA113216C2 (xx) 2016-12-26
MX2015000467A (es) 2015-06-05
BR112015000544A2 (pt) 2017-10-24
EP2873416B1 (en) 2017-04-26
CN104487063B (zh) 2017-05-10
MA37693B1 (fr) 2017-01-31
ZA201409481B (en) 2016-02-24
EP2873416A2 (en) 2015-05-20
PE20150632A1 (es) 2015-05-20
EP2873416A4 (en) 2016-03-16
US9370576B2 (en) 2016-06-21
JP6093015B2 (ja) 2017-03-08
AP2014008171A0 (en) 2014-12-31
IN2015DN00130A (ru) 2015-05-29
US20150335754A1 (en) 2015-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5543298B2 (ja) 固形医薬組成物
ES2545361T3 (es) Composiciones que comprenden moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P)
ES2261234T3 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
EA025636B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина
JP2015527321A (ja) アルカリ化剤を含まないラキニモド製剤
RU2496486C1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
PT2068838E (pt) Formulações farmacêuticas compreendendo clopidogrel
US20210401748A1 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
WO2013091704A1 (en) Pharmaceutical composition comprising fingolimod
NZ760233A (en) Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth
KR20160012706A (ko) 서방성 제제
RU2462248C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимую соль винфлунина
ES2865289T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona
TW202333729A (zh) 組合
JP6181044B2 (ja) カプセル剤
KR20230022880A (ko) 라벡시모드의 결정성 형태를 포함하는 경구 제형
JP2023501967A (ja) ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス
RU2248205C1 (ru) Лекарственное средство в виде желатиновой капсулы
CN111346078A (zh) 一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用
TW202400141A (zh) ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）四氫吖唉－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ］吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇酒石酸鹽之固體形式
RU2266106C1 (ru) Способ получения антимикробного средства
RU2482842C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
CZ20011142A3 (cs) Léková forma pro perorální podání
CN111643506A (zh) 一种奥氮平氟西汀复方胶囊制剂及其制备方法
EP2409701A1 (en) Prasugrel granules with improved stability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU