EA025636B1 - Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина Download PDF

Info

Publication number
EA025636B1
EA025636B1 EA201170198A EA201170198A EA025636B1 EA 025636 B1 EA025636 B1 EA 025636B1 EA 201170198 A EA201170198 A EA 201170198A EA 201170198 A EA201170198 A EA 201170198A EA 025636 B1 EA025636 B1 EA 025636B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
average
max
ethyl
cyclohexyl
trans
Prior art date
Application number
EA201170198A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170198A1 (ru
Inventor
Ранаджой Саркар
Махендра Дж. Дедхия
Анил Четри
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41530841&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025636(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201170198A1 publication Critical patent/EA201170198A1/ru
Publication of EA025636B1 publication Critical patent/EA025636B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N25/00—Circuitry of solid-state image sensors [SSIS]; Control thereof
    • H04N25/70—SSIS architectures; Circuits associated therewith
    • H04N25/71—Charge-coupled device [CCD] sensors; Charge-transfer registers specially adapted for CCD sensors
    • H04N25/75—Circuitry for providing, modifying or processing image signals from the pixel array
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N25/00—Circuitry of solid-state image sensors [SSIS]; Control thereof
    • H04N25/70—SSIS architectures; Circuits associated therewith
    • H04N25/76—Addressed sensors, e.g. MOS or CMOS sensors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме фармацевтической композиции, включающей транс-1{4-[2-[4-(2,3-дахлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль для лечения состояний, при которых требуется модулирование рецепторов дофамина и к способу лечения, в котором она используется.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильным биологически доступным композициям с немедленным высвобождением лечебного агента, содержащим лиганды рецепторов дофамина. Также описываются способы лечения различных расстройств путем введения этих композиций пациенту.
Уровень техники
Твердые лекарственные формы композиций или препаратов для перорального приема могут обладать различным характером (профилем) высвобождения лекарственного вещества, например немедленным высвобождением, как это определяется требованиями Управления по контролю качества продуктов питания, медикаментов и косметических средств США (РИА) (см.И155о1ийоп Текйид о£ ПптсШаЮ Ке1еаке 8ойб Ога1 Иокаде Рогтк, 155иеб 8/1997, §есйои ίν-А) или же длительным (пролонгированным) высвобождением (см.Ех1епбеб Ке1еаке Ога1 Иокаде Рогтз: Оеуе1ортеп1. Еуа1иа!юп, аиб Аррйсабоп о£ Ιη V^ι^ο/Iη νί\Ό Согге1айоп5, Рооб апб Эгид Абт1Ш51га1юп, СОЕК, §ер!етЬег 1997, раде 17). Согласно инструкциям РИА препарат характеризуется как обладающий немедленным высвобождением на основании проверки растворимости, а именно, если за первые 30-60 мин в раствор переходит по меньшей мере 80% материала. Таким образом, твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением обеспечивают высвобождение всего или большей части активного ингредиента за короткий промежуток времени, например за 60 мин или менее, что делает возможным быстрое всасывание лекарства.
Дополнительные преимущества композиций с немедленным высвобождением включают большую гибкость во введении лекарства: нужное лекарственное вещество может быть введено в составе нескольких композиций небольшой концентрации или в составе одной композиции высокой концентрации.
Инструкции РИА (см., например, 1СН Ошбейпе Ц3В, Кеу15юп 2, 1и1у 2006) устанавливают пределы допустимого количества продукта (продуктов) деградации, которые могут присутствовать в фармацевтических композициях._
Максимальная суточная дота Максимально допустимое количество продукта деградации
< 10 мг 1,0 % или 50 мкг ССП (наименьшее из них)
10 мг - 100 мг 0,5 % или 200 мкг ССП (наименьшее из них)
> 100 мг - 2 г 0,2 % или 3 мг ССП (наименьшее из них)
ССП - суммарное суточное потребление.
Согласно правилам РИА, если количество продуктов деградации превышает указанные выше пределы, могут потребоваться дополнительные исследования безопасности и токсичности препарата. Чтобы избежать необходимости в дополнительных испытаниях, важно, следовательно, разрабатывать такие лекарственные формы, которые стабильны на протяжении длительного времени и содержат продукт(ы) деградации в количествах, не выходящих за пределы, установленные РИА.
Существует потребность в стабильных лекарственных формах, содержащих продукты деградации в соответствии с установленными РИА нормами. Заявители разработали стабильные биологически доступные композиции с немедленным высвобождением, содержащие производные (тио)карбамоилциклогексана. Эти композиции раскрываются ниже.
Сущность изобретения
В одном воплощении настоящее изобретение относится к производным (тио)карбамоилциклогексана, как, например, карипразин (транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина) и их фармацевтически приемлемым солям, например карипразина гидрохлориду, входящим в состав лекарственных форм с немедленным высвобождением, которые обладают предпочтительной стабильностью и биологической доступностью и обеспечивают предпочтительно быстрое высвобождение лекарственного вещества.
В другом воплощении настоящего изобретения предлагаются стабильные биологически доступные композиции, содержащие карипразин или его фармацевтически приемлемые соли, и в них количество продуктов деградации, а именно гидролиза, составляет менее чем около 1% (мас./мас.).
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагаются стабильные биологически доступные композиции, содержащие карипразина гидрохлорид, в которых количество продуктов деградации, а именно гидролиза, составляет менее чем около 1% (мас./мас.).
В дополнительных воплощениях настоящего изобретения предлагаются композиции, содержащие от около 0,05 до около 15 мг карипразина или его фармацевтически приемлемых солей, причем введение одной дозы такой композиции обеспечивает ш У1уо следующие фармакокинетические показатели:
(ί) средняя Стах менее чем около 26,3 нг/мл, (ίί) средняя АСС более чем около 2 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах около 3 ч или более.
В другом воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) от около 0,5 до около 15% транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}3,3-диметилмочевины гидрохлорида, (b) от около 5 до около 95% лактозы моногидрата,
- 1 025636 (с) от около 0 до около 10% талька, (б) от около 0 до около 5% коллоидного диоксида кремния, (е) от около 0 до около 15% натрия гликолята крахмала, (ί) от около 0 до около 15% гидроксипропилцеллюлозы и (д) от около 0,1 до около 3% стеарата магния.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) от около 0,5 до около 15% транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}3,3-диметилмочевины гидрохлорида, (b) от около 0,1 до около 20% карбоната натрия, (c) от 0 до около 10% талька, (б) от 0 до около 5% коллоидного диоксида кремния, (е) от 0 до около 15% натрия гликолята крахмала, (ί) от около 5 до около 95% микрокристаллической целлюлозы и (д) от около 0,1 до около 3% стеарата магния.
В других воплощениях настоящего изобретения предлагаются композиции, содержащие карипразина гидрохлорид, в которых активный ингредиент высвобождается со скоростью более чем около 80% в первые около 60 мин после введения композиции нуждающемуся в том пациенту.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагаются способы лечения состояний, при которых требуется модулирование рецепторов дофамина; эти способы включают введение нуждающемуся в том пациенту эффективного количества композиции, содержащей карипразин или его фармацевтически приемлемые соли; при этом количество продуктов гидролитической деградации составляет менее чем около 1% (мас./мас.).
Подробное описание изобретения
Одно воплощение настоящего изобретения включает транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, причем композиция (рецептура) по этому воплощению содержит менее чем около 1% (мас./мас.) транс-4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В патентной заявке США № 2006/0229297 раскрываются производные (тио)-карбамоилциклогексана как антагонисты рецептора дофамина Ο3/Ό2. Все приведенные в этой публикации производные полностью включаются в настоящий документ путем отсылки. Одно из описанных там соединений имеет структурную формулу (I)
где Κι и К2 (каждый независимо) представляют водород, алкил, алкенил, арил, циклоалкил или ароили или Κι и К2 образуют гетероцикл с соседним атомом азота;
X представляет О или 8; η равен 1 или 2;
и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Соединения формулы (I) активны при пероральном приеме и являются весьма мощными антагонистами дофамина для рецепторов Ο3,/Ό2. причем их способность к связыванию с рецепторами Ό3 значительно выше, чем с рецепторами Ό2.
Обнаружено, что соединения формулы (I) неустойчивы к гидролизу. Например, транс-1{4-[2-[4(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил]циклогексил}-3,3 -диметилмочевины гидрохлорид (карипразина гидрохлорид) подвергается гидролитическому расщеплению по амидной связи с образованием транс-4[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексиламина дигидрохлорида (Не-ВОС). Заявители обнаружили, что соединения формулы (I) подвергаются деградации путем гидролиза, когда в содержащей их композиции присутствуют обычно используемые эксципиенты (например, безводный фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза с содержанием воды 5%). Образование в фармацевтической композиции таких продуктов деградации, как Эе-ВОС, пагубно для ее активности. Кроме того, если количество продукта деградации превышает установленные ΡΌΑ пределы, должны быть предприняты дополнительные испытания для проверки безопасности и токсичности препарата. Таким образом, важно разработать стабильные биологически доступные композиции, содержащие, например, карипразин и его соли, в которых количество продукта деградации не выходит за пределы, установленные ΡΌΑ.
Однако получить стабильные биологически доступные лекарственные формы, содержащие соединения формулы (I), вовсе не просто. Например, использование микрокристаллической целлюлозы с низкой влажностью (например, Ауюе1 РН 112), влагопоглощающих агентов (например, оксида магния) или
- 2 025636 хелирующих агентов (например, этилендиаминтетрауксусной кислоты - ΕΌΤΑ) не обеспечивает получения композиций с повышенной стабильностью в отношении образования продукта деградации путем гидролиза.
Заявители неожиданно обнаружили, что, тем не менее, можно получить стабильные биологически доступные лекарственные формы с немедленным высвобождением активных веществ, содержащие соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли (например, карипразина гидрохлорид). Такие композиции обладают повышенной стабильностью в отношении образования продуктов деградации, характеризуются высокой биологической доступностью и их активные ингредиенты высвобождаются в среде желудка, например, при рН 1-4.
В одном из вариантов настоящего изобретения стабильные композиции могут быть получены в результате контролирования рН в микроокружении твердой фазы композиции. Так, в одном своем воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, твердым лекарственным формам для перорального приема), содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и соединения, влияющие на рН окружения твердой композиции (например, забуферивающие агенты, сдвигающие рН в кислую либо щелочную сторону). Подходящие забуферивающие агенты включают, например, органические соединения (например, триэтиламин, аргинин, диэтаноламин или меглумин), соли угольной кислоты - средние (например, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия, карбонат магния) и кислые (например, бикарбонат натрия, бикарбонат лития, бикарбонат калия, бикарбонат магния). Примерная композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, карипразина гидрохлорид) и карбонат натрия. В некоторых воплощениях настоящего изобретения количество забуферивающего агента (например, карбоната натрия) составляет от около 0,1 до около 50% (мас./мас.), например от около 1 до около 15% (мас./мас.). Приемлемое соотношение между количествами соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и забуферивающего агента составляет, например, от около 1,2 до около 12,8. В некоторых воплощениях настоящего изобретения рН микроокружения композиции составляет более чем около 6, например более чем около 8, более чем около 9, более чем около 10.
Не стремясь связать свои рассуждения теоретическими соображениями, заявители полагают, что повышение рН микроокружения твердой фазы композиции по данному изобретению увеличивает стабильность активного ингредиента в отношении деградации благодаря тому, что сокращается ионизация слабо основного лекарственного вещества и тем самым подавляется гидролиз.
В другом варианте настоящего изобретения стабильные композиции могут быть получены в результате комбинирования соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей с эксципиентами, обладающими низкой активностью воды (например, эксципиентами, содержащими мало свободной воды, которая могла бы высвобождаться, приводя к деградации активного ингредиента путем гидролиза). Заявители обнаружили, что, как ни странно, суммарное количество воды, присутствующей в эксципиенте, не является определяющим фактором для деградации путем гидролиза, а критическое значение в этом отношении имеет то количество присутствующей в эксципиенте воды, которое может из него высвобождаться. Например, в композициях на основе карипразина гидрохлорида, в состав которых входит Άνίοβΐ РН 102 (микрокристаллическая целлюлоза, содержащая около 5% воды), в отсутствие забуферивающего агента (например, карбоната натрия) после хранения в течение 1 месяца при 40°С и относительной влажности 75% образуется значительное количество Эс-Вос. А в композициях на основе карипразина гидрохлорида, в состав которых входит лактозы моногидрат, содержащий около 5% воды, после хранения в таких же условиях в течение 6 месяцев Όο-Вос не выявлялся.
Таким образом, в другом своем воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, твердым лекарственным формам для перорального приема), содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и эксципиент, выбираемый из лактозы моногидрата, прежелатинизированного крахмала (например, крахмала 1500), маннита и дигидрата двузамещенного фосфата кальция. Примерная композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, карипразина гидрохлорид) и лактозы моногидрат. Другая примерная композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и дигидрат двузамещенного фосфата кальция. Еще одна примерная композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и маннит.
В некоторых вариантах соединений формулы (I), когда Κι и/или К2 представляют алкил, эта алкильная группа является замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным радикалом, который может быть неразветвленным или разветвленным и содержит от около 1 до около 6 атомов углерода (например, от 1 до 4 атомов углерода), и при необходимости замещается одной или более С1-6алкоксикарбонильных групп, арильных (например, фенильных) групп или (С1-6-алкоксикарбонил)-С1-6алкильных групп или их комбинациями.
В дополнительных вариантах Κι и К2 образуют с соседним атомом азота гетероцикл, который может быть насыщенным или ненасыщенным, при необходимости замещенным, моноциклическим или бициклическим и может содержать также гетероатомы, выбираемые из О, N или 8. Например, гетероцикл может быть пирролидином, пиперазином, пиперидином или морфолином.
- 3 025636
В дополнительных вариантах, когда Κι и/или К2 представляют алкенил, эта алкенильная группа может содержать 2-7 атомов углерода и 1-3 двойных связи.
В дополнительных вариантах, когда Κ1 и/или К2 представляют арил, эта арильная группа может быть выбрана из при необходимости замещенных моно-, би- или трициклических арильных групп, как, например (не ограничиваясь приведенными примерами), фенильная, нафтильная, фторнонильная или антрахинонильная группы (например, фенильная или нафтильная). Арильная группа может быть замещенной одной или более С1-6-алкокси-группой, трифтор-С1-6-алкоксигруппой, С1-6-алкоксикарбонильной группой, С1-6-алканоильной группой, арильной группой, С1-6-алкилтиогруппой, галогеном, цианогруппой или их комбинациями.
В дополнительных вариантах, когда Κ1 и/или К2 представляют циклоалкил, эта циклоалкильная группа может быть выбрана из при необходимости замещенных моно-, би- или трициклических циклоалкильных групп, как, например, циклогексил или адамантил.
В дополнительных вариантах, когда Κ1 и/или К2 представляют ароил, эта арильная группа определяется, как указано выше, например является фенилом.
В иллюстративных воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) является транс1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевиной или фармацевтически приемлемой ее солью, например транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлоридом.
В дополнительных воплощениях настоящее изобретение относится к композициям, содержащим транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или фармацевтически приемлемую ее соль, в которых Эс-ВОС присутствует в количестве меньше чем около 1% (мас./мас.), например менее чем около 0,5% (мас./мас.). Например, в соответствии с установлениями ΡΌΑ Эс-Вос присутствует в количестве менее 1% (мас./мас.) (для лекарственных форм, содержащих до около 5 мг активного агента), менее чем около 0,5% (мас./мас.) (для лекарственных форм, содержащих от около 5,1 до около 10 мг активного агента), менее чем около 0,5% (мас./мас.) (для лекарственных форм, содержащих от около 10,1 до около 40 мг активного агента)
Составы примерных композиций на основе карипразина гидрохлорида представлены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Композиции, содержащие лактозы моногидрат
Ингредиент Функция ингредиента Диапазон содержания (% масса/масса) Предпочтительный диапазон содержания (% масса/масса) Первое примерное содержание (% масса/масса) Второе примерное содержание (% масса/масса)
Лактозы моногидрат Наполнитель 5-95 75-95 89,0 85,9
Карипразина гидрохлорид Активное начало 0,5-15 0,8-4 0,8 3,9
Тальк и8Р Улучшает скольжение 0-10 0-5 2,5 1,0
Коллоидный диоксид кремния Улучшает скольжение 0-5 0-2 1,0 2,5
Натрия гликолят крахмала Дезинтегрирующий агент 0-15 2-8 4,0 4,0
Гидроксипро- гшлцеллюлоза Связующий агент 0-15 2-8 2,0 2,0
Магния стеарат Смазывающий агент 0,1-3,0 0,25-2,0 0,7 0,7
Всего (ядро таблетки) 100,0 100,0 100,0 100,0
Пленка Ора4гу Оболочка таблетки 1-10 2-5 3,0 3,0
Всего (таблетка с оболочкой) 103,0 103,0
- 4 025636
Таблица 2
Композиции, содержащие карбонат натрия
Ингредиент Функция ингредиента Диапазон содержания (% масса/масса) Предпочтительный диапазон содержания (% масса/масса) Примерное содержание (% масса/масса)
Микрокристал- лическая целлюлоза %Ал'1се1 РН102) Наполнитель 5-95 75-95 86,2
Карипразина гидрохлорид Активное начало 0,5-15 0,8-4 0,8
Та1с υδΡ Улучшает скольжение 0-10 0-5 зд
Коллоидный диоксид кремния Улучшает скольжение 0-5 0-2 1,0
Натрия гликолят крахмала Дезинтегри- рующий агент 0-15 2-8 3,0
Магния стеарат Связующий агент 0,1-3,0 0,25-2,0 1,0
Натрия карбонат Модулятор рН ОД-20 5-10 5Д
Всего (ядро таблетки) 100,0 100,0 100,0
Пленка Орас1гу Оболочка таблетки 1-10 3,0 3,0
Всего (таблетка с оболочкой) 103,0 103,0
Что касается концентрации в плазме крови композиций с немедленным высвобождением лекарственного вещества по данному изобретению, то время достижения максимальной концентрации (Ттах) у человека варьирует в пределах от около 3 до около 6 ч, а ίη νίίτο скорость высвобождения такова, что более чем около 80% активного агента высвобождается за время около 60 мин, более предпочтительно около 30 мин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению позволяют влиять на Стах, изменяя концентрацию композиции, при этом Ттах препарата существенно не изменяется. Композиции с немедленным высвобождением лекарственного вещества, описанные в настоящем изобретении, обеспечивают желаемое Ттах без снижения начального пика (Стах).
Другой объект настоящего изобретения касается композиций, содержащих от около 0,05 до около 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, которые будучи введены однократно, обеспечивают ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 26,3 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 2 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 22,5 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 3 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 0,1 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,2 нг/мл, (ίί) средней ЛиС0-„ более чем около 2 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,2 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 3 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 0,25 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,5 нг/мл, (ίί) средней ЛиС0-„ более чем около 5 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,4 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 7 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 0,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,9 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 10 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 0,8 нг/мл, (ίί) средней
- 5 025636
ЛРС более чем около 15 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 1 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 1,8 нг/мл, (ίί) средней АиС0-, более чем около 20 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 1,5 нг/мл, (ίί) средней АиС0-, более чем около 30 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 1,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 2,7 нг/мл, (ίί) средней АИС0-м более чем около 30 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 2,3 нг/мл, (и) средней АиС0-, более чем около 45 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 2 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 3,5 нг/мл, (и) средней АИС0-ю более чем около 40 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 3,0 нг/мл, (τϊ) средней АСС более чем около 60 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 2,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 4,4 нг/мл, (ίί) средней АИС0-„ более чем около 50 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 3,8 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 75 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 3 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 5,3 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 60 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 4,5 нг/мл, (τϊ) средней АИС0-М более чем около 90 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 4,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 7,9 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 90 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 6,8 нг/мл, (ίί) средней АСС более чем около 135 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 8,8 нг/мл, (ίί) средней АИС0-ю более чем около 100 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 7,5 нг/мл, (ίί) средней АСС более чем около 150 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 6 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем
- 6 025636 около 10,5 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 120 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 9,0 нг/мл, (ίί) средней ААС более чем около 180 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 7,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 13,2 нг/мл, (ίί) средней АИС0-„ более чем около 150 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 11,3 нг/мл, (ίί) средней ААС более чем около 225 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 9 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 15,8 нг/мл, (ίί) средней ЛИС0-М более чем около 180 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 13,5 нг/мл, (ίί) средней ААС более чем около 270 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 12,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 21,9 нг/мл, (ίί) средней АИС0-„ более чем около 250 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 18,8 нг/мл, (ίί) средней ААС более чем около 375 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
В одном воплощении настоящего изобретения композиция по данному изобретению содержит около 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, и введение одной дозы этой композиции обеспечивает ίη νίνο фармакокинетический профиль препарата в плазме крови, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 26,3 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 300 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 22,5 нг/мл, (ίί) средней ААС более чем около 450 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
Фармацевтически приемлемые соли включают вещества, получаемые в результате взаимодействия основного соединения, играющего роль основания, с неорганической или органической кислотой, в результате чего образуется соль, например соли соляной, серной, фосфорной, метансульфоновой, камфоросульфоновой, щавелевой, малеиновой, янтарной, лимонной, муравьиной, бромисто-водородной, бензойной, винной, фумаровой, салициловой, миндальной и карболовой кислот. Фармацевтически приемлемые соли также включают вещества, получаемые в результате взаимодействия основного соединения, играющего роль кислоты, с подходящим основанием, в результате чего образуется соль, например соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и холина. Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что для получения соли в результате взаимодействия имеющегося вещества с подходящей неорганической или органической кислотой можно использовать ряд известных методов. Соответственно известны методы и для получения солей щелочных и щелочноземельных металлов путем взаимодействия соединений по данному изобретению с подходящими основаниями.
Ниже перечислены еще примеры солей, которые могут быть получены в результате взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами: ацетаты, адипаты, альгинаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, диглюконаты, циклопентанпропионаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, полусульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидробромиды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, пальмоаты (пальмитаты), пектинаты. персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты, мезилаты и ундеканоаты.
Например, фармацевтически приемлемая соль может быть гидрохлоридом, гидробромидом или мезилатом. В одном воплощении данного изобретения фармацевтически приемлемая соль является гидрохлоридом.
В другом воплощении композиции по данному изобретению содержат транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил] циклогексил} -3,3 -диметилмочевины гидрохлорид.
- 7 025636
В еще одном своем воплощении данное изобретение относится к композициям, содержащим от около 0,05 до около 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины гидрохлорида, около 0,1, около 0,25, около 0,5, около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 4,5, около 5, около 6, около 7,5, около 9, около 12,5 или около 15 мг. В других воплощениях композицию по данному изобретению вводят пациенту в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из указанных доз.
В еще одном своем воплощении данное изобретение относится к композициям, содержащим от около 0,05 до около 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины гидрохлорида, введение одной дозы которых обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 26,3 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 2 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более. Например, композиция по данному изобретению обеспечивает фармакокинетический профиль препарата в плазме крови ίη νίνο, характеризующийся (ί) средней Стах менее чем около 22,5 нг/мл, (ίί) средней АИС0-М более чем около 3 нг-ч/мл и (ίίί) средним Ттах около 3 ч или более.
Некоторые соединения, применяемые в композициях по данному изобретению, описанных в настоящем документе, могут существовать в различных полиморфных формах. Как известно в данной области техники, полиморфизм - это способность соединения образовывать более чем одну кристаллическую форму. Применение таких полиморфных форм указанных соединений входит в объем данного изобретения.
Некоторые соединения, применяемые в композициях по данному изобретению, описанных в настоящем документе, могут существовать в различных сольватных формах. Сольваты соединений по данному изобретению могут также образовываться, когда молекулы растворителя в процессе кристаллизации включаются в кристаллическую решетку такого соединения. Например, приемлемые сольваты включают гидраты, например моногидраты, дигидраты, сесквигидраты и полугидраты. Применение таких сольватов входит в объем данного изобретения.
Лекарственные (дозированные) формы.
Методы получения различных композиций, пригодных для введения в организм соединений по данному изобретению, неоднократно описаны в доступной специальной литературе. Примеры потенциально пригодных композиций и препаратов имеются, например, в работах НапйЬоок οί РЬагтасеиОса1 Εχοίρίβηΐδ, Атепсап РЬагтасеийса1 ЛзюЛаОоп (действующая редакция); РЬагтасеиОса1 Эозаде Рогтк: ТаЬ1е15 (Ь1еЬегтап, ЬасЬтап апй 5>сЬ\уаг1/. ейНогз) действующая редакция, публикация Магсе1 Оеккег, 1пс., а также в Кетшд1оп'8 РЬагтасеиОса1 §аепсе8 (АйЬиг Озо1, ейЬог), 1553-1593 (действующая редакция).
Способ введения в организм и лекарственные формы тесно связаны с терапевтическими количествами лекарственных веществ или композиций, желательных и эффективных для выбранного лечебного применения.
Приемлемые лекарственные формы включают (но не ограничиваются перечисленным ниже) формы для перорального, ректального, сублингвального, трансбуккального, интраназального, интраокулярного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, интраспинального, интратекального, внутрисуставного, внутриартериального, субарахноидального, интрабронхиального, интралимфального и внутриматочного введения и другие лекарственные формы для системного воздействия активных ингредиентов. Предпочтительны композиции, пригодные для перорального введения (например, таблетки, капсулы).
Чтобы получить такие фармацевтические лекарственные формы, обычно активный ингредиент по данному изобретению смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методами составления фармацевтических препаратов. Носитель может быть представлен широким разнообразием форм, выбор из которых зависит от желаемой формы препарата при нужном способе введения его в организм.
При получении композиций в форме для перорального применения могут использоваться обычные фармацевтические среды. Так, в случае жидких препаратов для перорального введения, как, например, суспензии, эликсиры и растворы, пригодные носители и дополнительные компоненты включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и проч. В случае твердых препаратов для приема через рот, например порошков, капсул и таблеток, пригодные носители и дополнительные компоненты включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие и улучшающие скольжение агенты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и проч. Приемлемые носители и дополнительные компоненты включают, например, сахарозу, маннит, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, кремофор, твины, спаны, плюроники (полоксамеры), микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния, воск, жирные кислоты и др.
Наиболее предпочтительной лекарственной формой для перорального приема представляются таблетки и капсулы, поскольку их легко вводить в организм. Если нужно, таблетки можно покрыть сахарной
- 8 025636 или кишечнорастворимой оболочкой, используя обычно применяемые для этого методы.
В случае композиций, предназначенных для парентерального введения, носитель обычно содержит стерильную воду, но может включать также другие ингредиенты, например агенты, улучшающие растворимость или сохранность препарата. Возможно также изготовление растворов для инъекций; в таком случае могут применяться стабилизирующие агенты.
В некоторых случаях применения композиций по данному изобретению может быть предпочтительным использовать активный агент в составе вектора, например активный агент может быть заключен внутри липосом или других емкостей или же активный агент может быть связан (например, ковалентно, координационно по ассоциативному механизму или путем хелирования) с подходящей биологической молекулой, выбираемой, например, из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.
В способах лечения по данному изобретению могут использоваться композиции, пригодные для перорального введения, которые могут быть представлены дискретными лекарственными формами, как, например, капсулы, облатки, таблетки или леденцы; каждая единица такой формы содержит определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. При необходимости можно применять суспензии в водной или неводной среде, например сиропы, эликсиры, эмульсии или капли.
Таблетки могут изготавливаться путем прессования или формовки, или влажной грануляции, при необходимости с добавлением вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены с помощью соответствующего прессовального оборудования, причем активный ингредиент может быть в сыпучей форме, например в виде порошка или гранул, которые при необходимости смешивают, например, со связующими, дезинтегрирующими, смазывающими агентами, инертным разбавителем, поверхностно-активными веществами или обесцвечивающими агентами. Таблетки, полученные путем прессования смеси порошкового активного ингредиента с подходящим носителем, могут быть отформованы на соответствующем оборудовании.
Сироп получают, добавляя активное соединение в концентрированный водный раствор сахара, например сахарозы, к которому могут быть добавлены любые вспомогательные ингредиенты. Такие вспомогательные ингредиенты включают ароматизаторы, приемлемые консерванты, агенты для противодействия кристаллизации сахара, агенты для повышения растворимости прочих ингредиентов, например многоатомные спирты (глицерин, сорбит и т.п.).
Композиции, пригодные для парентерального введения, обычно содержат стерильный водный препарат активного соединения, предпочтительно изотоничный крови пациента (например, физиологический солевой раствор). Такие композиции могут включать суспендирующие агенты и загустители, а также липосомы или другие системы микрочастиц для направления активного соединения в компоненты крови или органы-мишени. Композиции по данному изобретению могут быть представлены в виде однодозовой либо многодозовой лекарственной формы.
Парентеральное введение может включать любую приемлемую форму системного введения или же введения непосредственно в центральную нервную систему. Введение может быть внутривенным, внутриартериальным, интратекальным, внутримышечным, подкожным, интраабдоминальным (например, внутрибрюшинным) и др., осуществляемым с помощью инфузионных насосных систем (наружных или имплантируемых) или любых иных приемлемых средств, подходящих для желаемого способа введения препарата в организм.
Композиции для интраназального или трансбуккального введения в виде аэрозоля (например, вдыхаемые формы) могут содержать водные растворы активных соединений с консервирующими агентами и агентами, обеспечивающими изотоничность препарата жидкостям организма. В случае таких препаратов предпочтительно доводить рН и осмотичность до величин, сравнимых с показателями, свойственными слизистой носовой полости или другим слизистым оболочкам. Препараты для интраназального или трансбуккального введения могут быть в виде тонкодисперсного порошка, суспендированного в газообразном носителе. Такие препараты вводят в организм с помощью любых подходящих средств или способов, например распылительных устройств (небулайзеров, атомайзеров, ингаляторов-дозаторов и т.п.).
Композиции для ректального введения могут быть представлены суппозиториями, содержащими приемлемый носитель, например масло какао, гидрогенизированные жиры или гидрогенизированные жирные карбоновые кислоты.
Композиции для чрескожного введения могут быть приготовлены путем включения активного агента в тиксотропный или гелеобразный носитель, например в целлюлозный материал (метилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу), в результате чего получается препарат, который может быть помещен в устройство для проникновения через кожу, обеспечивающее безопасный контакт с кожей пациента.
В дополнение к перечисленным выше ингредиентам композиции по данному изобретению могут также включать один или более вспомогательных ингредиентов, выбираемых из разбавителей, забуферивающих веществ, ароматизаторов, связующих агентов, дезинтегрирующих агентов, поверхностноактивных веществ, загустителей, смазывающих или улучшающих скольжение веществ, консервантов (включая антиоксиданты) и проч.
- 9 025636
Дозировки.
Активный ингредиент, присутствующий в композиции по данному изобретению, обычно может быть введен в организм в режиме дозирования, подразумевающем достижение суммарной суточной дозы (для взрослых), составляющей, например, от около 0,05 до около 50 мг, от около 0,1 до около 20 мг, от около 0,1 до около 15 мг, от около 0,1 до около 12,5 мг.
В некоторых воплощениях данного изобретения фармацевтическая композиция включает около 0,05, около 0,1, около 0,2, около 0,25, около 0,3, около 0,4, около 0,5, около 0,75, около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около
7.5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5, около 10, около 10,5, около 11, около 11,5, около 12,0, около
12.5, около 13,0, около 13,5, около 14,0, около 14,5 или около 15,0 мг активного ингредиента, например транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или фармацевтически приемлемой ее соли (например, транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил] этил] циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлорида).
Например, фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит около 0,1, около 0,25, около 0,5, около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 5, около 6, около 7,5, около 9, около 12,5 или около 15,0 мг активного ингредиента, например транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли (например, транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины гидрохлорида).
В еще одном воплощении данного изобретения активный ингредиент (например, транс-1{4-[2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина или ее фармацевтически приемлемая соль) присутствует в композиции в количестве, лежащем в пределах, очерченных любыми двумя из указанных здесь значений (например, от около 0,1 до около 15 мг, от около 0,5 до около 12,5 мг, от около 1,5 до около 6 мг, от около 6 до около 12,5 мг).
Желаемая доза может вводиться однократно вся целиком, например, утром либо вечером, или же эту суточную дозу вводят в несколько приемов, разделенных нужными интервалами времени на протяжении суток. Например, суточная доза может быть разделена на один, два, три или четыре приема.
Продолжительность лечения может быть весьма различной и составлять дни, недели, месяцы, годы, десятилетия - пока достигается положительный эффект.
Способы лечения.
В настоящем изобретении также предлагаются способы лечения состояний, при которых требуется модулирование рецепторов дофамина, в частности рецепторов Ό3 и/или Ό2. В других воплощениях настоящего изобретения предлагаются способы лечения состояний, при которых требуется модулирование рецепторов дофамина Ό3 и/или Ό2 с использованием одной или более композиций по данному изобретению.
Нарушение функционирования дофаминергической нейромедиаторной системы играет роль в патогенезе ряда психиатрических и нейродегенеративных заболеваний, например шизофрении, наркотической зависимости и болезни Паркинсона. Действие дофамина опосредуется по меньшей мере пятью различными рецепторами дофамина, принадлежащим к семействам Ό1-(Ό1, Ό5) или Ό2-(Ό2, Ό3, Ό4). Показано, что рецепторы Ό3 распределены в дофаминергических системах мозга специфическим образом. А именно, в определенных лимбических структурах, например в прилежащем ядре (иис1еи5 асситЬеик) и в островках Каллеха они присутствуют в высокой плотности. Поэтому прицельное воздействие на рецепторы Ό3 открыло бы возможности для более избирательного модулирования дофаминергических функций и тем самым к более успешному лечению таких расстройств, как шизофрения, нарушения эмоциональной сферы и когнитивных функций, наркотическая и другие зависимости (см., например, 8око1о££, Р. е! а1. Ма!иге, 1990, 347, 146; 8сН\уаг1/. Л.С., е! а1. С1ш. №игорйагтасо1. 1993, 16, 295; Ьеуай!, В. Рйаттасо1. Кеу. 1997, 49, 231); о зависимостях см., например, в работе РШа, С. е! а1. Ма!иге 1999, 400, 371); о болезни Паркинсона см., например, в работе Ьеуай!, В. е! а1. СЫ8 Эгидк 1999, 12, 391); о боли см., например, в работе Ьеуай!, В. е! а1. МеигоксЬ Ье!!. 2001, 303, 9).
Рецепторы дофамина Ό2 имеются повсюду в мозге; известно, что они участвуют во множестве физиологических функций и патологических состояний. Антагонисты дофамина, блокирующие рецепторы Ό2, широко используются в качестве, например, нейролептиков. Однако известно также, что массированное воздействие антагонистов дофамина на рецепторы Ό2 ведет к таким нежелательным побочным эффектам, как экстрапирамидальные двигательные расстройства, подавление психомоторных функций или нарушения когнитивных функций. Эти побочные явления существенно ограничивают использование Э2-антагонистов в лечебных целях. (^оид А.Н.С. е! а1. №игоксЬ ВюЬейау. Кеу., 27, 269, 2003).
Объектом настоящего изобретения являются также способы лечения состояний, при которых требуется предпочтительное модулирование рецепторов дофамина Ό3 и/или Э2, например психозов (например, шизофрении, шизоаффективных расстройств), сопутствующих шизофрении нарушений умственной деятельности, слабой и умеренной когнитивной недостаточности, слабоумия, связанных со слабоумием психотических состояний, психотической депрессии, маниакального синдрома (включая острый), параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона и
- 10 025636 паркинсонизма, вызванного нейролептиками, а также поздней дискинезии), расстройств аппетита (например, булимии), расстройств с дефицитом внимания, расстройств с гиперактивностью у детей, депрессии, тревожности, половой дисфункции, расстройств сна, рвоты, агрессивности, аутизма и наркотической зависимости; эти способы включают введение нуждающемуся в том пациенту эффективного количества соединения и/или композиции по данному изобретению.
Антагонисты дофамина, воздействующие на рецепторы Ό3/Ό2 (предпочтительно Ό3), по данному изобретению предпочтительно используются для лечения шизофрении, шизоаффективных расстройств, сопутствующих шизофрении нарушений умственной деятельности, слабой и умеренной когнитивной недостаточности, слабоумия, связанных со слабоумием психотических состояний, психотической депрессии, маниакальных состояний, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств (например, болезни Паркинсона и паркинсонизма, вызванного нейролептиками), депрессии, тревожности, наркотической зависимости (например, кокаиновой).
Специфическое сочетание двух опосредуемых рецепторами воздействий, описанных выше, открывает возможность одновременного проявления позитивного эффекта блокирования как рецепторов Ό3 (например, стимуляция когнитивных функций, подавление симптомов экстрапирамидальных двигательных расстройств, подавление наркотической зависимости), так и рецепторов Ό2 (антипсихотический эффект). Кроме того, та же комбинация воздействий приводит, как ни странно, к нивелированию негативных сторон блокировки рецепторов Ό2 (например, симптомов экстрапирамидальных нарушений, подавления психомоторных функций, нарушений когнитивных функций).
В своих иллюстративных воплощениях данное изобретение относится к способам лечения шизофрении (например, позитивных симптомов шизофрении, негативных симптомов шизофрении). В других воплощениях настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений когнитивных функций, связанных с шизофренией.
В другом своем воплощении данное изобретение относится к способам лечения острого маниакального психоза.
В еще одном воплощении данное изобретение относится к способам лечения биполярного расстройства.
Определения.
Термин фармацевтически приемлемый означает биологически или фармакологически совместимый с применением ίη νίνο у животных и человека, предпочтительно подразумевая одобрение со стороны контролирующего государственного учреждения или регистрацию в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения у животных, в частности у человека.
Термин шизофрения в настоящем документе включает группу психических расстройств, характеризующихся дефектами мышления и восприятия, и охватывает шизофрению (и все ее подтипы - параноидная, кататоническая, дезорганизованная, остаточная, недифференцированная) и другие психотические расстройства (в соответствии с руководством ΟίαβηοίΦα апб §1аЙ8Йса1 Мапиа1 ίοτ Меп1а1 Όίδοτάθτδ, РоийЬ Εάίΐίοη, ХУавНищЮп. Ό.Ο (1994): Атепсап Р8усЫайтс ΛδδοαίΐΙίοη. ог ТЬе ίΟΌ-10 С1а881Йсайоп о£ Мейа1 апб ВеЬауюита1 Όί8ο^τ8: СИтса1 Ое8спр1юп8 апб ^^адηο8ΐ^с Ошбейпе8, Οеηеνа (1992): \νοι1ά НеаЪЬ Огдаη^ζаΐ^οη), как, например, шизофрениформные и шизоаффективные расстройства, скоротечное психотическое расстройство и проч.
При клинической оценке шизофрения обычно характеризуется так называемыми позитивными симптомами, например галлюцинациями (особенно слуховыми галлюцинациями, которые, как правило, воспринимаются как голоса), дезорганизацией мышления и бредовыми идеями, а также негативными симптомами, к которым относятся, например, снижения яркости эмоций и эмоциональных реакций (уплощенный аффект), бедность речи (алогия), неспособность получать удовольствие (ангедония), нарушения волевых функций (гипобулия).
Термин негативные симптомы шизофрении относится к группе симптомов этого заболевания, которые можно считать дефицитными, обусловленными утратой или ослаблением тех или иных функций мышления или деятельности. Негативные симптомы шизофрении хорошо известны в данной области техники; они включают уплощенный аффект (характеризующийся, например, слабо выраженной или не реагирующей на окружающее мимикой, избеганием или неспособностью к визуальному контакту, обедненностью спектра поз и жестикуляции), алогию (обедненность речи или краткость, лаконичность и/или бессодержательность речевых конструкций), гипо- или абулию (характеризующуюся ослаблением или утратой способности к инициативе и целенаправленной продуктивной деятельности), ангедонию (утрату способности к получению удовольствия, отсутствие интереса к чему бы то ни было), асоциальность (избегание общения, сокращение социальных контактов), апатию и др. проявления. Негативные симптомы шизофрении оценивают с помощью известных в данной области техники методологических подходов, которые включают (но не ограничиваются нижеперечисленным) определение показателей по шкалам ВРК.8 (Вйе£ Р8усЫайтс Кайпд 8са1е - шкала краткой психиатрической оценки) и ΡΛΝ88 (Ρο8ίΙί\Ό апб Ыедайуе ЗутрФт 8са1е - шкала позитивных и негативных симптомов). В этих двух шкалах имеются подшкалы и показатели, которые можно использовать для количественной оценки негативных симптомов. Разработаны также другие шкалы для оценки именно негативных симптомов, например 8ΛΝ8
- 11 025636 (Зса1е Гог (Не Аккекктей оГ Ыедайуе Зутрктк -шкала для оценки негативных симптомов), Ν3Ά (Ыедайуе Зушр1ош8 Л88е88теи1 - оценка негативных симптомов) и 3Ό3 (ЗсНеби1е Гог 1Не ЭейсН Зуибготе - схема дефицитных синдромов). Подшкалы из ВРК.З и ΡΆΝ33 можно также использовать для оценки позитивных симптомов, хотя существуют также специфические для позитивных симптомов методы оценки, например ЗЛРЗ (Зса1е Гог (Не Аккекктеп!: оГ Роыйуе ЗутрФтк - шкала для оценки позитивных симптомов).
Термин нарушение/дефект когнитивных функций, связанное с шизофренией относится к недостаточности умственной деятельности у больных шизофренией. Нарушение когнитивных функций при шизофрении - сущностный признак этого заболевания (т.е. этот признак не является результатом лечения или клинических симптомов). Нарушение когнитивных функций включает (но не ограничивается нижеперечисленным) дефицит внимания/вигильности, недостаточность оперативной памяти, ухудшение запоминания речевых конструкций, недостаточность зрительно-пространственной памяти, ослабление способности к суждению/принятию решений, недостаточность социальных когнитивных функций. Существует множество нейропсихологических тестов, применяемых для оценки нарушений когнитивных функций при шизофрении, например \УС.’8Т (ЛУНсопып Сагб Зогйид Те5( - Висконсинский тест сортировки карточек).
Термины лечение, лечить, лечебный относятся к одному или более из следующих понятий: ослабление или облегчение по меньшей мере одного симптома обсуждаемого расстройства у данного пациента; ослабление или облегчение интенсивности и/или продолжительности проявления рассматриваемого расстройства у данного пациента; также остановка, задержка начала (т.е. периода, предшествующего клиническому проявлению расстройства) и/или снижение риска развития или усугубления расстройства.
Выражение эффективное количество означает количество композиции по данному изобретению, которое, будучи введено пациенту для лечения состояния, расстройства или заболевания, достаточно для лечебного эффекта, как это определено выше. Эффективное количество композиции по данному изобретению варьирует в зависимости от активного ингредиента, подлежащего лечению состояния, расстройства или заболевания и его тяжести, возраста, массы тела, общего состояния здоровья и восприимчивости млекопитающего, нуждающегося в лечении.
Термин терапевтическая эффективность применительно к дозе или количеству вещества подразумевает такое количество данного соединения или фармацевтической композиции, которое достаточно для появления желаемой активности после его введения нуждающемуся в том млекопитающему. В настоящем документе применительно к фармацевтическим композициям, содержащим транс-1{4-[2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, например транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины гидрохлорид, термин терапевтически эффективная доза/количество относится к дозе/количеству соединения по данному изобретению, которая/которое в совокупности достаточно для возникновения эффективной реакции после введения млекопитающему.
Субъектом (пациентом), у которого введение в организм лечебного вещества по данному изобретению эффективно для лечения того или иного заболевания или расстройства, является предпочтительно человек, но им может быть и любое животное, включая лабораторных животных, в ситуации испытаний, скрининга или эксперимента.
Таким образом, способы, соединения и композиции по данному изобретению подходят для введения любым животным, в частности млекопитающим, включая (но не ограничиваясь перечисленным здесь) человека, домашних животных (например, кошек или собак), сельскохозяйственных животных, например (не ограничиваясь перечисленным здесь) крупный рогатый скот, лошадей, коз, овец и свиней, диких животных (как в природе, так и в неволе), лабораторных животных, например мышей, крыс, кроликов, коз, овец, свиней, собак, кошек и проч., а также птицам, например курам, индейкам, певчим птицам и проч., т.е. пригодны для медицинского и ветеринарного применения, что не могут не оценить по достоинству специалисты в данной области техники.
Слова около или приблизительно означают в пределах приемлемого интервала погрешности для данной величины (что определяется специалистом в данной области техники и частично зависит от того, каким образом измеряется или определяется данная величина, т.е. от ограничений системы измерения. Например, на практике в данной области техники около может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения. Или же около применительно к композиции по данному изобретению может означать плюс-минус интервал, составляющий до 20, предпочтительно до 10, более предпочтительно до 5%.
Фармакокинетические параметры, используемые в настоящем документе, включают площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (АИС0-1 и АИС0-М), максимальную концентрацию в плазме крови (Стах), время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Ттах) и период полувыведения (Т1/2). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Ттах, определяется как время, соответствующее Стах. Площадь под кривой концентрация-время до момента времени, соответствующего последней измеренной концентрации, (АИС0-() рассчитывают с помощью линейного метода трапеций следующим образом:
- 12 025636
ЛиС\_, -Σ θ·5 · (С; + С,_,) · (/; - Уравнение 1 ί=ί где С1 - это концентрация в плазме крови мемантина в соответствующий момент времени забора образца р; а η - число моментов времени вплоть до последнего измерения концентрации и включая его.
Период полувыведения (Т1/2) рассчитывают с помощью следующего уравнения:
0.693 .. .
Τι/2=- Уравнение 2 где λζ - это константа скорости выведения.
Площадь под кривой концентрация-время от нулевого момента времени до бесконечности рассчитывают с помощью следующего уравнения:
лису» = лист,
Уравнение 3 где С^ - это последняя измеренная концентрация.
Примеры
Нижеследующие примеры являются чисто иллюстративными и их не следует считать ограничивающими объем изобретения каким бы то ни было образом; ознакомившись с настоящим описанием, специалист в данной области техники без труда представит себе множество вариантов и эквивалентов, охватываемых данным изобретением.
В настоящей работе использовали следующие продукты: А\тсе1 РН 102, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу, который можно приобрести в компании РМС Вюро1утег (Филадельфия, США)).; Ау1се1 РН 112 (микрокристаллическую целлюлозу с низкой влажностью), который можно приобрести в компании РМС Вюро1ушег (Филадельфия, США); АегоШ 200УУ, представляющий собой коллоидный диоксид кремния, который можно приобрести в компании Еуошк 1пби8(г1е8/Неди88а (Парсиппани, США); Рго§о1у 8МС С90, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу, который можно приобрести в компании 1К§ РЬагта (Паттерсон, США); крахмал 1500 и §(агсар 1500, представляющие собой прежелатинизированные крахмалы, которые можно приобрести в компании Со1огсоп (Вест-Пойнт, США); §(аг1ас (смесь 85% лактозы моногидрата и 15% кукурузного крахмала), который можно приобрести в компании РосщеИе РЬагта (Кеокук, США); 8у1о16 63РР, представляющий собой силикагель, который можно приобрести в компании Эаукоп СЬетюа1 О1укюп (А.К. Сгасе & Со., Балтимор, США).
Скорость растворения измеряли с помощью утвержденного Фармакопеей США оборудования (И8Р Аррага1и8 II, лопастной) в 500 мл 0,01н. НС1, содержащей 0,25% полисорбата 80.
Пример 1. Получение капсул с композицией, содержащей карипразина гидрохлорид.
Пример 1А.
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и безводный кальция фосфат двузамещенный, получали согласно табл. 3.
Таблица 3
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (%масса/масса)
Капсула I (0,5 мг)* Капсула II (2,5 мг)* Капсула III (12,5 мг)*
Карипразина гидрохлорид 0,5 2,7 13,6
Микрокристаллическая целлюлоза 59,5 58,2 51,7
Кальция фосфат двузамещенный безводный 40,0 39,1 34,7
Всего 100,0 100,0 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
Просеивали вместе микрокристаллическую целлюлозу (Ауюе1 РН 102) и безводный двузамещенный фосфат кальция через сито с ячейками шириной 0,80 мм. Полученный порошок обрабатывали в течение 2 мин в миксере повышенной резки. Полученной порошковой смесью заполняли пустые капсулы с помощью ручной капсулонаполняющей машинки. Заполненные капсулы вручную расфасовывали в стеклянные флаконы.
Стабильность композиции для капсул (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) представлена в табл. 4.
- 13 025636
Таблица 4
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (%масса/масса)
Время Капсула I Капсула II Капсула III
Исходный момент <0,02 <0,02 <0,02
1 месяц 0,089 <0,02 <0,02
2 месяца 0,160 0,064 <0,02
3 месяца 0,199 0,076 <0,02
6 месяцев Не обнаружено 0,100 <0,02
В случае капсул I через 3 месяца был обнаружен высокий уровень дополнительного продукта деградации.
Пример 1В.
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и прежелатинизированный крахмал, получали согласно табл. 5.
Таблица 5
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (% масса/масса)
Капсула I (0,5 тд)* Капсула II (1,5 тд)* Капсула III (6,0 тд)*
Карипразина гидрохлорид 0,545 1,635 6,54
Прежелатинизированный крахмал 98,455 97,365 92,46
Магния стеарат 1,000 1,000 1,000
Всего 100,0 100,0 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
Прежелатинизированный крахмал и карипразин просеивали через сито (#20) и перемешивали в Vобразном смесителе в течение 20 мин 5 раз, используя на последней стадии дополнительную мешалку для интенсификации перемешивания. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Полученной смесью заполняли капсулы с помощью капсулонаполняющей машины МС2 Ри1ига. Капсулы расфасовывали во флаконы из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ), которые укупоривали путем индукционной сварки. Данные о стабильности композиции для капсул (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах ΗΌΡΕ, укупоренных путем индукционной сварки, без десикатора представлены в табл. 6.
Таблица 6
Стабильность композиции. Содержание Рс-ВОС (% мас./мас.)
Время Капсула I Капсула II Капсула III
Исходный момент Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено
1 месяц Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено
2 месяца 0,061 0,070 Не обнаружено
3 месяца 0,093 0,075 Не обнаружено
6 месяцев 0,159 0,106 Не обнаружено
Не обнаружено означает содержание < 0,05% или ниже предела измерения.
Скорости растворения для капсул II и III представлены в табл. 7.
Таблица 7
Скорости растворения
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и §1ат1ас (85% лактозы моногидрата, 15% крахмала), получали согласно табл. 8.
Таблица 8
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (% масса/масса)
Капсулы I (0,5 мг)*
Карипразина гидрохлорид 0,545
Лактозы моногидрат, крахмал (8(аг1ас) 98,455
Магния стеарат 1,000
Всего 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
81ат1ас и карипразин просеивали через сито (#20) и перемешивали в ν-образном смесителе в течение 20 мин 5 раз, используя на последней стадии дополнительную мешалку, интенсифицирующую пере- 14 025636 мешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Полученной смесью заполняли капсулы с помощью капсулонаполняющей машины МО2 Рц(ига. Заполненные капсулы расфасовывали в пластиковые (ΗΌΡΕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки.
Стабильность композиции в капсулах (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах ΗΌΡΕ, укупоренных путем индукционной сварки, без десикатора представлена в табл. 9.
Таблица 9
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (% масса/масса)
Время Капсулы I
Исходный момент Не обнаружено
2 недели Не обнаружено
1 месяц Не обнаружено
2 месяца Не обнаружено
3 месяца Не обнаружено
Пример 1Ό.
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и маннит, получали согласно табл. 10.
Таблица 10
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (% масса/масса)
Капсулы I (0,5 мг)*
Карипразина гидрохлорид 0,545
Манит 98,455
Магния стеарат 1,000
Всего 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
Маннит и карипразин просеивали через сито (#20) и перемешивали в У-образном смесителе в течение 20 мин 5 раз, используя на последней стадии дополнительную мешалку, интенсифицирующую перемешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Полученной смесью заполняли капсулы с помощью капсулонаполняющей машины МО2 Рц(ига. Заполненные капсулы расфасовывали в пластиковые (ΗΌΡΕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в капсулах (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах ΗΌΡΕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 11.
Таблица 11
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (% масса/масса)
Время Капсулы I
Исходный момент Не обнаружено
2 недели Не обнаружено
1 месяц Не обнаружено
2 месяца Не обнаружено
3 месяца 0,105
Пример 1Ε.
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и лактозы моногидрат, получали согласно табл. 12.
Таблица 12
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (% масса/масса)
Капсулы I (0,5 мг)*
Карипразина гидрохлорид 0,545
Лактозы моногидрат 98,455
Магния стеарат 1,000
Всего 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
Лактозы моногидрат и карипразин просеивали через сито (#20) и перемешивали в У-образном смесителе в течение 20 мин 5 раз, используя на последней стадии дополнительную мешалку, интенсифицирующую перемешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Полученной смесью заполняли капсулы с помощью капсулонаполняющей машины МО2 Рц(ига. Заполненные капсулы расфасовывали в пластиковые (ΗΌΡΕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в капсулах (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах ΗΌΡΕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 13.
- 15 025636
Таблица 13
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (% масса/масса)
Время Капсулы I
Исходный момент Не обнаружено
2 недели Не обнаружено
1 месяц Не обнаружено
2 месяца Не обнаружено
3 месяца 0,124
Пример1Р.
Капсулы, содержащие карипразина гидрохлорид и §1агсар 1500 (смесь кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала), получали согласно табл. 14.
Таблица 14
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Содержание (% масса/масса)
Капсулы I (0,5 мг)*
Карипразина гидрохлорид 0,545
Кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал (81агсар 1500) 98,455
Магния стеарат 1,000
Всего 100,0
* Количество свободного основания карипразина.
8Гагсар 1500 и карипразин просеивали через сито (#20) и перемешивали в У-образном смесителе в течение 20 мин 5 раз, используя на последней стадии дополнительную мешалку, интенсифицирующую перемешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Полученной смесью заполняли капсулы с помощью капсулонаполняющей машины МС2 РиГига. Капсулы расфасовывали в пластиковые (ΗΌΡΕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в капсулах (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах ΗΌΡΕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 15.
Таблица 15
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (% масса/масса)
Время Капсулы I
Исходный момент Не обнаружено
2 недели Не обнаружено
1 месяц Не обнаружено
2 месяца 0,08
3 месяца 0,118
Пример 2. Получение стабильных композиций для таблеток, содержащих карипразин.
Пример 2А.
Композиции для таблеток, содержащие карипразина гидрохлорид и лактозы моногидрат, получали согласно табл. 16.
Таблица 16
Состав композиции в таблетках
Ингредиент Функция ингредиента Содержание (% масса/масса) Количество в одной таблетке (мг)
Таблетки I 0,5 мг* Таблетки II 2,0 мг* Таблетки III 2,5 мг*
Лактозы моногидрат Наполнитель 88,971 62,28 249,12 311,4
Карипразина гидрохлорид Активное начало 0,779 0,545 2,18 2,725
Тальк υδΡ Улучшает скольжение 2,5 1,75 7,0 8,75
Коллоидный диоксид кремния Улучшает скольжение 1,0 0,7 2,8 3,5
Натрия гликолят крахмала Дезинтегрирующий агент 4,0 2,8 11,2 14,0
Г идроксипропилцеллюлоза Связующий агент 2,0 1,4 5,6 7,0
Магния стеарат Смазывающий агент 0,75 0,525 2,1 2,625
Всего 100,00 70 280 350
* Количество свободного основания карипразина.
Все ингредиенты кроме стеарата магния просеивали через сито (#20) и перемешивали в У-образном смесителе в течение 10 мин. Перемешивание продолжали еще 10 мин, используя дополнительную ме- 16 025636 шалку, интенсифицирующую перемешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Из полученной смеси формовали таблетки с помощью таблеточного пресса Когксй РН 106. Таблетки расфасовывали в пластиковые (НИРЕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в таблетках (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 17.
Таблица 17
Стабильность композиции. Содержание Ие-ВОС (% мас./мас.)
Время Таблетки I Таблетки II Таблетки III
Исходный момент 0,07 Не обнаружено 0,06
1 месяц 0,05 Не обнаружено Не обнаружено
2 месяца 0,08 Не обнаружено 0,05
3 месяца 0,06 Не обнаружено 0,07
6 месяцев 0,08 Не обнаружено 0,08
Скорости растворения для таблеток Ι после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлены в табл. 18.
Таблица 18
Скорости растворения
Высвобождение, %
Время (мин) Исходный момент 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев
0 0 0 0 0 0
5 60 65 62 68 67
10 88 87 84 93 98
15 91 89 87 96 100
30 90 90 89 97 104
45 92 91 90 98 100
60 92 91 90 98 100
Скорости растворения для таблеток ΙΙ после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлены в табл. 19.
Таблица 19
Скорости растворения
Высвобождение, %
Время (мин) Исходный момент 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев
0 0 0 0 0
15 90 89 86 92 88
30 95 94 96 96 91
45 97 96 97 97 92
60 98 97 98 99 93
Скорости растворения для таблеток ΙΙΙ после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлены в табл. 20.
Таблица 20
Скорости растворения
Высвобождение, %
Время (мин) Исходный момент 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев
0 0 0 0 0 0
5 64 75 68 76 77
10 86 93 89 92 90
15 91 97 93 96 94
30 97 100 97 99 95
45 98 101 98 100 96
60 99 102 100 100 96
Пример 2В.
Композиции для таблеток, содержащие карипразина гидрохлорид и лактозы моногидрат, получали согласно табл. 21.
- 17 025636
Таблица 21
Состав композиции в таблетках
Ингредиент Функция ингредиента Содержание (% масса/масса) Количество в одной таблетке (ж)
Таблетки I 2,5 мг* Таблетки II 12,5 мг*
Лактозы моногидрат Наполнитель 85,855 60,098 300,49
Карипразина гидрохлорид Активное начало 3,895 2,727 13,635
Тальк υδρ Улучшает скольжение 1,0 0,7 3,5
Коллоидный диоксид кремния Улучшает скольжение 2,5 1,75 8,75
Натрия гликолят крахмала Дезинтегрирующий агент 4,0 2,8 14,0
Гидроксипро- пилцеллюлоза Связующий агент 2,0 1,4 7,0
Магния стеарат Смазывающий агент 0,75 0,525 2,625
Всего 100,00 70 350
* Количество свободного основания карипразина.
Все ингредиенты кроме стеарата магния просеивали через сито (#20) и перемешивали в У-образном смесителе в течение 10 мин. Перемешивание продолжали еще 10 мин, используя дополнительную мешалку, интенсифицирующую перемешивание. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Из полученной смеси формовали таблетки с помощью таблеточного пресса КотксБ РН 106. Таблетки расфасовывали в пластиковые (НИРЕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в таблетках (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 22.
Таблица 22
Стабильность композиции. Содержание Ие-ВОС (% мас./мас.)
Время Таблетки I Таблетки II
Исходный момент 0,0265 Не обнаружено
1 месяц 0,02 Не обнаружено
2 месяца Не обнаружено Не обнаружено
3 месяца Не обнаружено Не обнаружено
6 месяцев Не обнаружено Не обнаружено
Скорости растворения для таблеток I после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлены в табл. 23.
Таблица 23
Скорости растворения
Высвобождение, %
Время (мин) Исходный момент 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев
0 0 0 0 0 0
5 67 61 58 59 Не определяли
10 95 90 89 91 Не определяли
15 99 95 94 95 96
30 101 97 96 96 101
45 102 98 96 97 101
60 103 98 97 98 102
Скорости растворения для таблеток II после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлены в табл. 24.
- 18 025636
Таблица 24
Скорости растворения
Высвобождение, %
Время (мин) Исходный момент 1 месяц 2 месяца 3 месяца 6 месяцев
0 0 0 0 0 0
5 57 68 55 57 Не определяли
10 93 89 83 86 Не определяли
15 101 93 91 92 97
30 105 97 96 96 101
45 107 98 98 97 101
60 108 99 99 98 102
Пример 2С.
Таблетки, содержащие карипразина гидрохлорид и карбонат натрия в качестве забуферивающего агента, получали согласно табл. 25.
Таблица 25
Состав композиции в таблетках
Ингредиент Функция ингредиента Содержание (% масса/масса)
Микрокристаллическая целлюлоза (Луке! РН102) Наполнитель 86,221
Карипразина гидрохлорид Активное начало 0,779
Тальк и8Р Улучшает скольжение 3,000
Коллоидный диоксид кремния Улучшает скольжение 1,000
Натрия гликолят крахмала Дезинтегрирующий агент 3,000
Магния стеарат Смазывающий агент 1,000
Натрия карбонат Модулятор рН 5,000
Всего 100,000
Все ингредиенты, кроме стеарата магния, просеивали через сито (#20) и перемешивали в Vобразном смесителе в течение 15 мин. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Из полученной смеси формовали таблетки с помощью таблеточного пресса КогкеЬ РН 106. Таблетки расфасовывали в пластиковые (НИРЕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в таблетках (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) во флаконах НИРЕ, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора представлена в табл. 26.
Таблица 26
Стабильность композиции
Время Содержание Ве-ВОС (% масса/масса)
Исходный момент Не обнаружено
2 недели Не обнаружено
1 месяц 0,090
2 месяца 0,102
3 месяца 0,176
6 месяцев 0,165
Данные о количестве Ие-ВОС, присутствующем в композициях, содержащих различное количество карбоната натрия (хранившихся на протяжении 3 месяцев при температуре 40°С и относительной влажности (ОВ) 75% в герметично укупоренных флаконах 60 мл НИРЕ без дессикатора) представлены в табл. 27. Для измерений получали суспензии: испытуемую таблетку диспергировали в таком объеме деионизованной воды, чтобы получаемая суспензия содержала 2% твердого вещества. В суспензии измеряли рН с помощью рН-метра.
Таблица 27
Стабильность композиции
Содержание карбоната натрия (% масса/масса) рН (2%-ная суспензия) Содержание Ое-ВОС (% масса/масса) через 3 мес при 40°С/75% ОВ
1,0 10,4 0,36
5,0 10,9 0,17
10,0 П,1 0,14
Пример 3. Сравнительные примеры.
Дополнительные таблетки, содержащие карипразина гидрохлорид и другие эксципиенты, получали согласно табл. 28.
- 19 025636
Состав композиции в таблетках
Таблица 28
Ингредиент (% масса/масса) Таблетка 1 Таблетка 2 Таблетка 3 Таблетка 4 Таблетка 5 Таблетка 6 Таблетка 7 Таблетка 8 Таблетка 9 Таблетка 10 Таблетка 11
Карипразина гидрохлорид 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779
ТалькиЗР 3,000 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Натрия гликолят крахмала 5,000 5,0 0,5 0,5 3,0 0,5 3,0 0,5 0,5 3,0 3,0
Магния стеарат 1,000 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
АегобП 200νν 0,700 1,0 1.0 1,0 1.0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
РгозоЬ 8МСС90 89,521 - - - - - -
Ανίοβΐ РН102 - 89,221 62,721 62,721 81,221 93,721 88,721 91,121 91,201
Крахмал 1500 - - 31 - - 93,721 - -
Дигидрат фосфата кальция (2Са) - - - 31,0 - * - -
Оксид магния - - - 10,0 - - - -
8 γΐοίά 63РР - - 2,5 - -
Бутилгидроксианизол - - - - - - 0,01
Бутилгидрокситолуол - - - - - 0,01
ΕϋΤΑ - - - о,1
Ανίοβ1ΡΗ112 (низкой влажности) - - - - 93,721 - -
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Все ингредиенты, кроме стеарата магния, просеивали через сито (#20) и перемешивали в Vобразном смесителе в течение 15 мин. Прибавляли просеянный через сито (#20) стеарат магния и смесь перемешивали еще 2 мин. Из полученной смеси формовали таблетки с помощью таблеточного пресса КогзсН РН 106. Таблетки расфасовывали в пластиковые (ΗΌΡΕ) флаконы, которые укупоривали путем индукционной сварки. Стабильность композиции в таблетках (при температуре 40°С и относительной влажности 75% во флаконах ΗΌΡΕ объемом 60 мл, укупоренных путем индукционной сварки, без дессикатора) представлена в табл. 29.
Т аблица 29
Стабильность композиции
Содержание Ое-ВОС (% масса/масса)
Таблетка 1 Таблетка 2 Таблетка 3 Таблетка 4 Таблетка 5 Таблетка 6 Таблетка 7 Таблетка 8 Таблетка 9 Таблетка 10 Таблетка 11
0,058 0,052 Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен Не обнаружен
0,344 0,273 0,119 0,194 0,136 0,196 0,196 0,069 0,102 0,076 0,095 0,093
0,617 0,483 0,192 0,342 0,350 0,749 0,139 0,369 0,36 0,245 0,226
1,318 0,925 0,720 0,799 0,464 1,411 0,312 0,512 0,496 0,500 0,474
2,66 1,765 Не определяли Не определяли Не определяли Не определяли Не определяли 0,755 0,760 Не определяли Не определяли
Как видно из табл. 29, количество Эс-Вос. присутствующее в каждой из этих композиций для таблеток через 2 месяца, больше, чем в случае композиций для таблеток и капсул по данному изобретению, описанных в примерах 1 и 2.
Пример 4. Плацебо-контролируемое однодозовое исследование двойным слепым методом у здоровых добровольцев мужского пола.
Было проведено плацебо-контролируемое однодозовое исследование двойным слепым методом фармакокинетических параметров карипразина (в капсулах) у здоровых добровольцев мужского пола. Дизайн исследования приведен в табл. 30.
Таблица 30
Дизайн исследования
Группа испытуемых Число испытуемых получавших активный препарат Курс Доза (мг) Состояние испытуемого Отмывочный период перед курсом 2 Период забора крови
I 6 1 1 Натощак 0-168 ч
II 6 1 2,5 Натощак 0-336 ч
I 6 2 2 Натощак - 2 недели 0-672 ч
II 6 2 1,5 Натощак ~ 4 недели 0-336 ч
III 6 1 0,5 Натощак 0-168 ч
Состав композиции в капсулах представлен в табл. 31.
- 20 025636
Таблица 31
Состав композиции в капсулах
Ингредиент Количество (мг)
Капсула 0,5 мг Капсула 2,5 мг Капсула 12,5 мг
Карипразина гидрохлорид 0,543 2,713 13,563
Микрокристаллическая целлюлоза 59,457 58,177 51,690
Кальция фосфат двузамещенный безводный 40,00 39,110 34,747
Средние значения фармакокинетических параметров, наблюдавшиеся после введения одной дозы (0,5-2,5 мг) карипразина, приведены в табл. 32.
Таблица 32
Средние значения фармакокинетических параметров
Группа испытуемых Курс Доза (мг) Стах, (нг/мл) АиС||.]б«, (нг/мл *ч) Тщах- (ч) Т1/2 (ч)
III 1 0,5 0,14 14,09 6 216,7
I 1 1 0,76 35,36 3 185,3
II 2 1,5 1,19 46,66 3 129,9
1 2 2 2,53 95,33 3 130,0
II 1 2,5 2,50 97,46 4 138,5
Среднюю максимальную концентрацию в плазме крови (Стах), как правило, определяли в период от около 3 до около 6 ч после введения препарата. Значения Ттах составляли от около 3 до около 6 ч.
Фармакокинетика транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины гидрохлорида в дозовом диапазоне 0,5-2,5 мг (однократный прием) свидетельствует о том, что экспозиция (средняя АИС) приблизительно пропорциональна дозе. Фармакокинетические параметры, рассчитанные с помощью линейных методов, по данным для дозы 2,0 мг (табл. 35: 80% от ААС|Н,|. определяемой от нулевого момента времени до момента последнего количественно определяемого значения концентрации; группа I) в случае доз выше 2,0 мг и по данным для дозы 0,5 мг в случае доз ниже 0,5 мг (табл. 33), представлены в табл. 33.
Таблица 33
Фармакокинетические параметры, рассчитанные линейными методами
Доза (мг) Средняя Стах (нг/мл) Средняя АиСо.168 (нг/мл * ч)
0,1 0,03 2,82
0,25 0,09 1,05
3 3,80 96,8
4,5 5,70 145,2
5 6,33 161,4
6 7,60 193,6
7,5 9,50 242,1
9 11,39 290,4
12,5 15,83 403,5
15 18,99 484,2
Специалисту в данной области техники не составит труда на основе настоящего описания определить фармакокинетические параметры для любой конкретной дозы карипразина, используемой в композициях.
Пример 5. Одноцентровое рандомизированное открытое однодозовое исследование с параллельными группами.
В задачи этого исследования входило:
(ί) оценить влияние пищи на биологическую доступность карипразина при пероральном приеме (таблетки по 2 мг), (ίί) оценить влияние пола пациента на биологическую доступность карипразина после перорального приема одной дозы (таблетки по 2 мг), (ίίί) определить фармакокинетические параметры карипразина и его метаболитов после перорального приема (таблетки по 2 мг).
- 21 025636
Методологический подход.
Это клиническое исследование было проведено как одноцентровое рандомизированное открытое однодозовое с параллельными группами. В нем участвовали 42 здоровых испытуемых мужского и женского пола в возрасте 18-45 лет; соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1:1.
Прием препарата осуществлялся двумя курсами (курс 1 и курс 2) с интервалом 5-7 суток. Испытуемых случайным образом разделяли на две группы, придерживаясь соотношения мужчин и женщин ~ 1:1, и предоставляли один из следующих курсов приема препарата:
Курс 1: пероральный прием натощак одной дозы карипразина (таблетка 2 мг); 12 женщин, 11 мужчин.
Курс 2: пероральный прием после еды одной дозы карипразина (таблетка 2 мг); 10 женщин, 9 мужчин.
Испытуемым, находящимся в клинике, давали изучаемый препарат с водой (240 мл) в 8 ч в день 1 натощак либо после приема пищи. Те испытуемые, которые получали курс 1, принимали препарат в день 1 после 10-часового (в течение ночи) отсутствия питания и после приема препарата они ничего не ели еще 4 ч. Те испытуемые, которые получали курс 2, в день 1 после 10-часового (в течение ночи) отсутствия питания в 7 ч 30 мин съедали стандартный (по установлениям Управления по контролю качества медикаментов, продуктов питания и косметических средств США) завтрак с высоким содержанием жиров.
Это исследование продолжалось 30 суток; первый раз у испытуемых брали кровь для определения фармакокинетических параметров в день 1, последний раз - в день 29.
Обследование испытуемых.
Определение жизненных показателей/негативных реакций.
На протяжении всего исследования и перед каждым забором крови у испытуемых измеряли кровяное давление и скорость сердечных сокращений в положении лежа на спине (непосредственно перед измерением испытуемый находился в этом положении по меньшей мере 5 мин) на одной и той же руке. Помимо скрининговых измерений и измерений в конце исследования, жизненные показатели (кровяное давление и пульс) измеряли в следующие моменты времени:
день 1: (0.0 (до приема препарата), 2, 4, 8 и 12 ч после приема препарата), день 2: 25 ч после приема препарата в день 1, день 3: 48 ч после приема препарата в день 1, день 5: 96 ч после приема препарата в день 1.
Забор крови.
Образцы крови у испытуемых для определения концентрации карипразина в плазме крови брали в следующие моменты времени: 0,0 (до приема препарата); 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48; 72; 96; 168; 336; 504 и 672 ч после приема препарата.
Средние значения фармакокинетических параметров, наблюдавшиеся в этом исследовании, представлены в табл. 34.
Таблица 34
Средние значения фармакокинетических параметров
Группа испытуемых с '-тах (нг/мл) АиС|ЯЗ( (нг.ч/мл) Аис,я_о1,3 (нг.ч/мл) Ттах (ч) Т% (ч)
Курс 1 (натощак) 1,99 80,69 89,87 4,91 202,60
Курс 1 (после приема пищи) 1,72 89,22 96,96 9,21 198,33
Пример 6. Многодозовое исследование у здоровых добровольцев мужского пола.
Здоровые испытуемые мужского пола (всего 32 человека, средний возраст 24,9 лет) были разделены случайным образом на четыре группы (Ι-ΐν). В каждой группе два испытуемых получали плацебо, а шесть - один из следующих курсов:
(Ι) 7 приемов по 0,5 мг карипразина (один раз в сутки через день);
(ΙΙ) 14 приемов по 0,5 мг карипразина (один раз в сутки ежедневно);
(ΙΙΙ) 2 приема по 0,5 мг карипразина, затем 12 приемов по 1,0 мг карипразина (один раз в сутки ежедневно);
(IV) 21 прием по 1,0 мг карипразина (один раз в сутки ежедневно).
В образцах крови определяли карипразин путем утвержденной процедуры жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЬС-М§/М§) (внутренние стандарты: дейтерированные соединения; получение образца: экстракция жидкость-жидкость после подщелачивания; объем образца: 1 мл; калибровочный диапазон: 0,05-25 нг/мл; ионизация: положительная, распылением в электрическом поле (+Ε8Ι), режим МКМ).
Дизайн этого исследования представлен в табл. 35.
- 22 025636
Таблица 35
Дизайн исследования
Группа испытуемых Число испытуе- мых, получав- ших активный препарат Схема приема и Ϊ д Дни Состояние испытуемого Период забора крови
После первого приема До приема После последнего приема
6 Один раз в сутки через день 0,5 1,3,5,7, 9,11,13 Натощак 0-48 ч Дни 3, 5, 7, 9, 11 0-3 недели
II 6 Один раз в сутки ежедневно 0,5 1-14 Натощак 0-24 ч Дни 2,3,4,5,7,9, 11,13 0-9 недель
III 6 Один раз в сутки ежедневно 0,5/1 1-2 (0,5 мг) 3-14 (1мг) Натощак 0-24 ч Дни 2,3,4,5,7,9, 11,13 0-9 недель
IV 6 Один раз в сутки ежедневно 1 1-21 Натощак 0-24 ч Дни 2,3,5,8,11, 14,16, 18,19, 20 0-9 недель
Средние значения фармакокинетических параметров, наблюдавшиеся в данном исследовании, приведены в табл. 36.
Таблица 36
Средние значения фармакокинетических параметров
Группа испытуемых Стах, нг/мл 4тах, Ч Аис0.г, нг/мл*ч
I 1,034 4 32,9
(22,3) (3-6) (21,6)
II 1,418 3,5 25,0
(18,0) (2Л) (22,8)
III 3,193 4 53,6
(25,9) (2-4) (30,6)
IV 3,897 (18.9) (2-3) 56,8 (18,1)
Описанные здесь конкретные воплощения данного изобретения не должны ограничивать его объем. В самом деле, на основании вышеизложенного описания и сопровождающих его иллюстраций для специалистов в данной области техники не составит труда представить себе различные модификации данного изобретения в дополнение к тем, что описаны в настоящем документе. Такие модификации остаются в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Следует также иметь в виду, что все численные значения приблизительны и представлены для описания.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая пероральная лекарственная форма фармацевтической композиции, включающая транс1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, буферный агент или наполнитель, выбранные из группы, состоящей из прежелатинизированного крахмала и безводного двузамещенного фосфата кальция, причем указанная форма содержит менее 1% (мас./мас.) транс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, включающая от 0,05 до 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли, которая обеспечивает ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 26,3 нг/мл, (ίί) среднюю АИС0-М более чем 2 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  3. 3. Лекарственная форма по п.2, содержащая 0,1 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 0,2 нг/мл, (ίί) среднюю АИС0-М более чем 2 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  4. 4. Лекарственная форма по п.2, содержащая 0,25 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 0,5 нг/мл,
    - 23 025636 (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 5 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  5. 5. Лекарственная форма по п.2, содержащая 0,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 0,9 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 10 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  6. 6. Лекарственная форма по п.2, содержащая 1 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 1,8 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 20 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  7. 7. Лекарственная форма по п.2, содержащая 1,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 2,7 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 30 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  8. 8. Лекарственная форма по п.2, содержащая 2 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 3,5 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 40 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  9. 9. Лекарственная форма по п.2, содержащая 2,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 4,4 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 50 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  10. 10. Лекарственная форма по п.2, содержащая 3 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 5,3 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 60 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  11. 11. Лекарственная форма по п.2, содержащая 4,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 7,9 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 90 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  12. 12. Лекарственная форма по п.2, содержащая 5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 8,8 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 100 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  13. 13. Лекарственная форма по п.2, содержащая 6 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 10,5 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 120 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  14. 14. Лекарственная форма по п.2, содержащая 7,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 13,2 нг/мл, (ίί) среднюю ЛИС0-М более чем 150 нг-ч/мл и
    - 24 025636 (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  15. 15. Лекарственная форма по п.2, содержащая 9 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю Стах менее чем 15,8 нг/мл, (ίί) среднюю АЬС более чем 180 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  16. 16. Лекарственная форма по п.2, содержащая 12,5 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю 0^ менее чем 21,9 нг/мл, (ίί) среднюю АЬС более чем 250 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  17. 17. Лекарственная форма по п.2, содержащая 15 мг транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины или ее фармацевтически приемлемой соли и обеспечивающая ίη νίνο в плазме крови фармакокинетический профиль:
    (ί) среднюю менее чем 26,3 нг/мл, (ίί) среднюю АИС0-М более чем 300 нг-ч/мл и (ίίί) среднее Ттах 3 ч или более.
  18. 18. Лекарственная форма по любому из пп.1, 2, содержащая транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил] циклогексил} -3,3 -диметилмочевины гидрохлорид.
  19. 19. Лекарственная форма фармацевтической композиции по п.1 или 2, содержащая:
    (a) от 0,5 до 15% транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3диметилмочевины гидрохлорида, (b) от 0,1 до 20% натрия карбоната, (c) от 5 до 95% микрокристаллической целлюлозы и (ά) от 0,1 до 3% магния стеарата.
  20. 20. Лекарственная форма по п.19, дополнительно содержащая:
    (е) до 10% талька, (ί) до 5% коллоидного диоксида кремния, (д) до 15% натрия гликолята крахмала.
  21. 21. Лекарственная форма по любому из пп.1, 2, высвобождающая транс-1{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль со скоростью более чем 80% за первые 60 мин после введения композиции в организм нуждающегося в том пациента.
  22. 22. Способ лечения состояний, при которых требуется модулирование рецепторов дофамина, включающий введение в организм пациента эффективного количества лекарственной формы фармацевтической композиции по пп.1, 2.
  23. 23. Способ по п.22, в котором указанным состоянием является шизофрения.
  24. 24. Способ по п.22, в котором указанным состоянием является биполярное расстройство.
  25. 25. Способ по п.22, в котором указанным состоянием является острое маниакальное состояние.
EA201170198A 2008-07-16 2009-07-16 Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина EA025636B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8105208P 2008-07-16 2008-07-16
PCT/US2009/050835 WO2010009309A1 (en) 2008-07-16 2009-07-16 Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170198A1 EA201170198A1 (ru) 2011-08-30
EA025636B1 true EA025636B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=41530841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170198A EA025636B1 (ru) 2008-07-16 2009-07-16 Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина

Country Status (33)

Country Link
US (6) US9056845B2 (ru)
EP (1) EP2317852B1 (ru)
JP (1) JP5774988B2 (ru)
KR (1) KR101612146B1 (ru)
CN (2) CN102118970A (ru)
AP (1) AP2975A (ru)
AU (1) AU2009270823B2 (ru)
BR (1) BRPI0916241A2 (ru)
CA (1) CA2730287C (ru)
CL (1) CL2011000091A1 (ru)
CO (1) CO6351689A2 (ru)
CY (1) CY1115994T1 (ru)
DK (1) DK2317852T3 (ru)
EA (1) EA025636B1 (ru)
EC (1) ECSP11010834A (ru)
ES (1) ES2532636T3 (ru)
GE (1) GEP20146052B (ru)
HR (1) HRP20150196T1 (ru)
IL (1) IL210615A (ru)
MA (1) MA32568B1 (ru)
MX (1) MX2011000622A (ru)
MY (1) MY156288A (ru)
NI (1) NI201100016A (ru)
NZ (1) NZ590852A (ru)
PL (1) PL2317852T3 (ru)
PT (1) PT2317852E (ru)
RS (1) RS53866B1 (ru)
SG (1) SG192507A1 (ru)
SI (1) SI2317852T1 (ru)
SM (1) SMT201500063B (ru)
UA (1) UA104869C2 (ru)
WO (1) WO2010009309A1 (ru)
ZA (1) ZA201101134B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US20110059980A1 (en) * 2008-02-21 2011-03-10 Yasuaki Oobayashi Solid preparation for oral administration
SI2317852T1 (sl) 2008-07-16 2015-04-30 Richter Gedeon Nyrt. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
US8717044B2 (en) 2010-04-23 2014-05-06 Apple Inc. Charging systems with direct charging port support and extended capabilities
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
EP2990029A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
CN106560179B (zh) * 2015-09-30 2020-02-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
EP3231418A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-18 Richter Gedeon Nyrt. Granule formulation for oral administration
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107970217A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 浙江京新药业股份有限公司 卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法
HUP1700253A1 (hu) * 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
CN109589315A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 北京万全德众医药生物技术有限公司 卡利拉嗪-亲水性材料共混物固体制剂的制备方法
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
HU231500B1 (hu) 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
HUP2200312A1 (hu) * 2022-08-05 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060229297A1 (en) * 2003-08-04 2006-10-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. (THIO) Carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20070244093A1 (en) * 2003-10-21 2007-10-18 Garth Boehm Quetiapine formulations

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666911A (en) 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4880797A (en) 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
JPH01199977A (ja) 1987-11-16 1989-08-11 Mochida Pharmaceut Co Ltd セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物
GB8802622D0 (en) 1988-02-05 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
US5047406A (en) 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US4957921A (en) 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
JPH04275280A (ja) 1991-03-04 1992-09-30 Nippon Chem Ind Co Ltd ４ｈ−２，３−ジヒドロ−２−イミノ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン類の製造方法
JPH0532586A (ja) 1991-07-26 1993-02-09 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ２，６−ナフタレンジカルボン酸の製造方法
DE4141268A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
JPH05310745A (ja) 1992-05-13 1993-11-22 Takeda Chem Ind Ltd ジエラジラクトンおよび抗炎症剤
KR100477070B1 (ko) 1994-03-25 2006-04-21 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화작용에의한의약품의효능강화법
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US20010009912A1 (en) 1995-02-10 2001-07-26 Christos Tsaklakidis New derivatives of pyridil piperazine or pyridazinyl piperazyl, process for production thereof and medicaments containing these compounds
CA2227585A1 (en) * 1995-08-18 1997-02-27 Purdue Research Foundation Novel fused isoquinolines as dopamine receptor ligands
WO1997011070A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
US5807575A (en) * 1997-02-14 1998-09-15 Rougier Inc. Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
RU2230740C2 (ru) 1998-03-31 2004-06-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
CN1307563A (zh) 1998-06-30 2001-08-08 泽里新药工业株式会社 N－苯基－n′－苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法
US6667060B1 (en) * 1999-03-31 2003-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
US20070009931A1 (en) * 2000-08-04 2007-01-11 Kirsch Wolff M Negative correlation between IRP-2 and Transferrin receptor expression as a diagnostic of Alzheimer's disease
NZ527989A (en) 2001-02-27 2005-12-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Use of a halogenated 2-phenyl-1,2-ethanediol dicarbamate enantiomer or enantiomeric mixture wherein one enantiomer predominates for preventing or treating bipolar disorder
EP1406631A4 (en) * 2001-06-13 2005-03-23 Univ Michigan DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS AND CORRESPONDING THERAPEUTIC METHODS
US6566550B2 (en) 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
SE0200301D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
KR100641825B1 (ko) 2003-11-05 2006-11-02 주식회사 코오롱 4-바이페닐아세트산의 제조 방법
DE102004047517A1 (de) 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
UY29161A1 (es) 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
HUP0500170A3 (en) 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
US8846100B2 (en) * 2006-05-12 2014-09-30 Shire Llc Controlled dose drug delivery system
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
HU230748B1 (hu) 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
EP2155200B1 (en) 2007-05-11 2016-12-07 Richter Gedeon Nyrt. Crystalline form of a carbamoyl-cyclohexane derivative
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700370A2 (en) 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
HUP0700369A2 (en) 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
US20100256145A1 (en) 2007-08-01 2010-10-07 H. Lundbeck A/S Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted
DK2185155T3 (en) 2007-08-03 2018-01-02 Richter Gedeon Nyrt PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS AND TREATMENT METHODS USING DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US20110059980A1 (en) 2008-02-21 2011-03-10 Yasuaki Oobayashi Solid preparation for oral administration
SI2317852T1 (sl) * 2008-07-16 2015-04-30 Richter Gedeon Nyrt. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HU229858B1 (en) 2008-12-17 2014-10-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
WO2010126527A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US20110117214A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
JP2015521175A (ja) 2012-05-07 2015-07-27 エコ・ファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｅｃｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． カンナビノイド含有粒状体、その製造方法、及びこのような粒状体を含む経口投与単位
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
HUE036035T2 (hu) 2013-12-13 2018-06-28 Pf Medicament Kromon-származék mint dopamin-D3 receptor antagonista autizmus spektrum betegség kezelésében történõ alkalmazásra
CN105218484B (zh) 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN105330616B (zh) 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
EP3231418A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Richter Gedeon Nyrt. Granule formulation for oral administration
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060229297A1 (en) * 2003-08-04 2006-10-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. (THIO) Carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists
US20070244093A1 (en) * 2003-10-21 2007-10-18 Garth Boehm Quetiapine formulations
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR101612146B1 (ko) 2016-04-12
AU2009270823B2 (en) 2014-07-17
KR20110033852A (ko) 2011-03-31
NI201100016A (es) 2011-08-03
AU2009270823A1 (en) 2010-01-21
USRE49110E1 (en) 2022-06-21
HRP20150196T1 (hr) 2015-06-05
EP2317852A4 (en) 2011-10-05
CY1115994T1 (el) 2017-01-25
AP2975A (en) 2014-09-30
UA104869C2 (ru) 2014-03-25
MX2011000622A (es) 2011-04-07
GEP20146052B (en) 2014-03-10
IL210615A0 (en) 2011-03-31
CL2011000091A1 (es) 2011-07-22
JP2011528374A (ja) 2011-11-17
US9056846B2 (en) 2015-06-16
CA2730287A1 (en) 2010-01-21
SMT201500063B (it) 2015-05-05
MY156288A (en) 2016-01-29
CA2730287C (en) 2017-02-07
CO6351689A2 (es) 2011-12-20
RS53866B1 (en) 2015-08-31
ECSP11010834A (es) 2011-04-29
DK2317852T3 (en) 2015-03-23
MA32568B1 (fr) 2011-08-01
AP2011005549A0 (en) 2011-02-28
EP2317852B1 (en) 2014-12-24
US9056845B2 (en) 2015-06-16
CN102118970A (zh) 2011-07-06
ES2532636T3 (es) 2015-03-30
US20130040966A1 (en) 2013-02-14
IL210615A (en) 2015-03-31
ZA201101134B (en) 2011-10-26
PT2317852E (pt) 2015-03-24
USRE47350E1 (en) 2019-04-16
WO2010009309A1 (en) 2010-01-21
BRPI0916241A2 (pt) 2017-06-27
EA201170198A1 (ru) 2011-08-30
JP5774988B2 (ja) 2015-09-09
SI2317852T1 (sl) 2015-04-30
CN104997743A (zh) 2015-10-28
PL2317852T3 (pl) 2015-05-29
SG192507A1 (en) 2013-08-30
USRE49302E1 (en) 2022-11-15
NZ590852A (en) 2013-03-28
EP2317852A1 (en) 2011-05-11
US20100016334A1 (en) 2010-01-21
USRE47333E1 (en) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025636B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина
IL207400A (en) A compound containing degerlix for use in the treatment of prostate cancer
RU2487710C2 (ru) Фармацевтическая композиция валсартана
US20070264330A1 (en) Pharmaceutical formulations of pimavanserin
EP2164572B2 (en) Carbamoyl-cyclohexanes for treating acute mania
US20100048629A1 (en) Methods for treating neuropathic pain
KR20150080016A (ko) (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법
US20100048630A1 (en) Methods for treating cns disorders
RU2496486C1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
CN109069450A (zh) 神经障碍的新的组合疗法
KR101609105B1 (ko) 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물
JP2016533323A (ja) 多発性硬化症の治療のためのラキニモド併用療法
JP2020518562A (ja) アルツハイマー病のイダロピルジン系組合せ療法