CN107970217A - 卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法，该卡利拉嗪口腔崩解片包括下述质量百分比的组分：盐酸卡利拉嗪0.8％‑3.6％、粘合剂0‑2.0％、崩解剂16％‑48％、稀释剂和润滑剂。该卡利拉嗪口腔崩解片能够在口腔中迅速崩解，快速溶出，并且片剂具有较好的硬度和耐磨性，可以提高患者的顺应性，减轻监护者的负担，有效防止精神病患者藏药、吐药，提高治疗效果。该卡利拉嗪口腔崩解片的制备方法简单，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，生产成本低，能够进行大规模工业化生产。

Description

卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

盐酸卡利拉嗪胶囊于2015年9月获FDA批准上市，原研药生产商为吉瑞大药厂，由森林实验室开发推广，用于治疗精神分裂和显性双相障碍的躁狂和混合症状。卡利拉嗪(cariprazine)是一种D3/D2受体部分激动剂，优先结合D3受体，与传统精神类药物(单纯作用于D2)相比有优势(锥体外反应副作用发生率低、阴性症状的治疗)。在人体内被P450酶系代谢为活性代谢产物DCAR和DDCAR。稳定状态下70％为DDCAR，半衰期长达2-3周，也就是20天左右。

口腔崩解片是一种在口腔内不需饮水即能崩解的片剂，服用时，将药片置于舌面，无须用水送服，药片将自行崩解并随唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，其名称包括：口腔片(orally dissolving tablets)、速溶片、口腔速溶片(fast dissolvingtablets)、速溶剂型(fast dissolving dosage form，fastdissolving drug form，FDDF)、速崩片(rapidly disintegraring tablets)和速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewable tablets)等，另外，进行新药注册时也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报的。为便于管理，国家药物审评中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为“口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)”。

口腔崩解片的制备技术主要分为两大类：冻干法和压片法。冻干口腔崩解片是用可溶性辅料，用真空冷冻干燥的方法制备的，所以它可以迅速在1-5秒钟内崩解，比压制口腔崩解片(60秒内)要快得多，药效更快，没有沙砾感，服用顺应性较好。目前国外较多采用冻干法，但冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂，不适合国内企业的产业化生产，还增加了患者的治疗费用。压片法是用一些崩解性很好，但不溶解的辅料，通过普通压片机压制出来的，它的优点是，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，投资少，工艺简单，成本低，但质量不如冻干口腔崩解片。如果不同的辅料崩解速度有差异，会导致服用时有砂砾感，服用顺应性较差。如果辅料配合比例不当，往往会存在片剂难以成型或者片剂硬度低，崩解时间无法达到口腔崩解片的释药要求等现象。

目前，寻找一种能够采用普通压片设备和工艺制备的具有足够的硬度、又能在口腔中快速崩解的卡利拉嗪口腔崩解片是本领域的迫切需要。

此外，虽然已有口服用卡利拉嗪固体制剂的文献(如CN102014909A)，但该文献并没有报道口腔崩解片；也没有其他文献报道卡利拉嗪的口腔崩解片剂型，原因主要是因为卡利拉嗪是水难溶性物质，做成口腔崩解片后的口腔砂砾感较强，而且还有不令人愉悦的特殊气味。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中尚未有卡利拉嗪的口腔崩解片剂型，且口腔崩解片的药效、口感、服用顺应性与生产成本、大规模生产难以兼具的缺陷，提供了一种卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法。本发明的卡利拉嗪口腔崩解片能够在口腔中迅速崩解，快速溶出，可以提高患者的顺应性，减轻监护者的负担，可以有效防止精神病患者藏药、吐药，提高治疗效果。本发明卡利拉嗪口腔崩解片的制备方法简单，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，生产成本低，能够进行大规模工业化生产，并且所制得的卡利拉嗪口腔崩解片具有硬度适中、耐磨性(脆碎性)高、无砂砾口感的优良性能。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种卡利拉嗪口腔崩解片，其包括下述组分：盐酸卡利拉嗪0.8％-3.6％、粘合剂0-2.0％、崩解剂16％-48％、稀释剂和润滑剂，所述百分比为相对于所述卡利拉嗪口腔崩解片的质量百分比。

其中，所述盐酸卡利拉嗪为本领域常规市售可得的盐酸卡利拉嗪。本发明中，所述盐酸卡利拉嗪的粒径较佳地小于100目筛，以便进一步减少或消除口腔崩解片的口腔砂砾感。

其中，所述粘合剂可为常规用于口腔崩解片剂型中的粘合剂，较佳地包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和共聚烯吡酮中的一种或多种，更佳地包括聚维酮和/或羟丙基甲基纤维素。

其中，所述粘合剂的含量较佳地为0％-1.8％，更佳地为0-1.0％，最佳地为0-0.8％；或者，所述粘合剂的含量较佳地为0.4％-2.0％，更佳地为0.4％-1.0％，最佳地为0.6％-0.8％。如果粘合剂的含量高于2.0％，则口腔崩解片的硬度可能会偏高，并且有造成崩解速度下降的趋势。

其中，所述的崩解剂包括常规用于口腔崩解片剂型中的崩解剂，较佳地包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉和聚克立林钾中的一种或多种。在本发明的优选实施方式中，所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素和其他崩解剂，所述其他崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉和聚克立林钾中的一种或多种。所述其他崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠和/或交联聚维酮。

其中，所述崩解剂的含量较佳地为18％-48％、20％-48％、22％-48％、22％-47％、或24％-46％，更佳地为25％-45％。比如，崩解剂的含量较佳地为22％-46％，更佳地为28％-41％，最佳地为36％-41％。如果崩解剂的含量高于48％，则口腔崩解片的硬度可能会偏低，并且会造成口腔崩解片的耐磨性(脆碎性)下降。另一方面，如果崩解剂的含量低于16％，则会造成口腔崩解片的崩解速度下降。

当所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素和其他崩解剂时，所述低取代羟丙基纤维素的质量较佳地占崩解剂总质量的70％-90％，更佳地占崩解剂总质量的79％-86％。

其中，所述稀释剂可为常规用于口腔崩解片剂型中的稀释剂，较佳地包括山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、甘露醇复合物Flash、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种，更佳地包括甘露醇、甘露醇复合物Flash、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。在本发明的较佳实施方式中，所述稀释剂为甘露醇和/或甘露醇复合物Flash。

其中，所述稀释剂的含量可按本领域常规的口腔崩解片剂型中的稀释剂含量进行选择。本发明中，所述稀释剂的含量可为50％-80％，较佳地为50％-76％，更佳地为52％-70％，最佳地为55％-60％。

其中，所述润滑剂可为常规用于口腔崩解片剂型中的润滑剂，较佳地包括硬脂酸镁、硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰富马酸钠和滑石粉中的一种或多种，更佳地为硬脂酸镁。

其中，所述润滑剂的含量可按本领域常规的口腔崩解片剂型中的润滑剂含量进行选择。本发明中，所述润滑剂的含量可为0.5％-5.0％，较佳地为0.5％-4.8％、0.5％-4.5％、0.5％-4％、或0.5％-3.5％，更佳地为0.55％-2％，最佳地为1.0％-1.2％。

本发明中，所述卡利拉嗪口腔崩解片的组分中较佳地还包括矫味剂。所述矫味剂可为常规用于口腔崩解片剂型中的矫味剂，较佳地包括蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、柠檬酸、安赛蜜和阿司帕坦中的一种或多种，更佳地为三氯蔗糖和/或柠檬酸。

其中，所述矫味剂的含量可按本领域常规的口腔崩解片剂型中的矫味剂含量进行选择。本发明中，所述矫味剂的含量较佳地为0-3.0％、0.1％-3％、0.3％-3％、或0.5％-2％，更佳地为0.5％-1.2％。

在本发明的一较佳实施方式中，所述卡利拉嗪口腔崩解片，其包括下述质量百分比的组分：盐酸卡利拉嗪0.8％-3.6％、所述粘合剂0-0.8％、崩解剂37％-41％、所述稀释剂55％-60％、所述润滑剂1.0％-1.2％和所述矫味剂0.5％-1.1％；所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素和其他崩解剂，所述其他崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，所述低取代羟丙基纤维素的质量占所述崩解剂总质量的70％-90％。其中，所述低取代羟丙基纤维素的质量较佳地占所述崩解剂总质量的79％-86％。

本发明还提供了所述卡利拉嗪口腔崩解片的制备方法，其为下述方法一或方法二；

所述方法一包括下述步骤：

(1)按所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成，将盐酸卡利拉嗪、稀释剂、内加崩解剂混合均匀，然后进行一步制粒，在一步制粒过程中加入润湿剂，制粒后得颗粒；其中，所述内加崩解剂的用量为40％-55％的所述崩解剂含量，所述百分比为质量百分比；所述润湿剂为粘合剂的溶液、水或乙醇水溶液；

(2)所述颗粒进行整粒，过筛后，与外加崩解剂和润滑剂混合均匀，然后压片，即得；其中，所述外加崩解剂的用量为45％-60％的所述崩解剂含量，所述百分比为质量百分比；

所述方法二包括下述步骤：按所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成，将各组分混合均匀，然后压片，即得。

本发明的制备方法中，按本领域常识，所述盐酸卡利拉嗪在使用前一般经过粉碎和过筛处理。所述盐酸卡利拉嗪的粒径较佳地小于100目筛。

所述方法一中，按本领域常识，所述卡利拉嗪口腔崩解片中的所述崩解剂由所述内加崩解剂和所述外加崩解剂两部分组成。优选所述内加崩解剂和外加崩解剂的组成相同。内加崩解剂和外加崩解剂的组成也可以不同，只要其在前述崩解剂的限定范围内即可。优选所述内加崩解剂和外加崩解剂的总用量与前述的崩解剂含量相同。

所述方法一的步骤(1)中，按本领域常识，当所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成中粘合剂含量为0时，所述润湿剂为水或乙醇/水溶液，所述乙醇/水溶液中的乙醇浓度不限。当所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成中粘合剂含量不为0时，所述润湿剂为所述粘合剂的溶液；所述粘合剂的溶液中，溶剂一般为水或乙醇水溶液，所述粘合剂的浓度较佳地为1％-5％，所述百分比为相对于所述粘合剂的溶液的质量百分比。按本领域常识，在所述一步制粒完成时，所得颗粒已经过干燥，即水和乙醇基本上被去除。

按本领域常识，当卡利拉嗪口腔崩解片中含有矫味剂时，在步骤(1)的混合时加入所述矫味剂。

所述方法一的步骤(1)中，所述一步制粒的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。所述一步制粒一般采用流化床顶喷的方式进行。

所述方法一的步骤(2)中，所述整粒的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。

所述方法一的步骤(2)中，所述的过筛较佳地为过80目筛。

所述方法一的步骤(2)中，所述混合的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。所述混合一般采用三维混合机进行。

所述方法一的步骤(2)中，所述压片的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。所述压片一般采用旋转压片机进行。

本发明中，所述方法一制得的卡利拉嗪口腔崩解片中，含水量一般在3％以下。

所述方法二中，所述混合的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。在本发明的较佳实施方式中，所述混合按下述方式进行：将盐酸卡利拉嗪与下述组分：稀释剂和/或崩解剂进行预混合，然后再与剩余组分进行再混合。所述预混合的方式较佳地为等量递增的混合方式。按本领域常识，当卡利拉嗪口腔崩解片中含有矫味剂时，在所述混合时加入矫味剂；在该较佳实施方式中，矫味剂可在预混合或再混合阶段进行添加。

所述方法二中，所述压片的方法和条件可为本领域的常规的方法和条件。所述压片一般采用多功能旋转压片机进行。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料药均市售可得。

在本发明的说明书中，在卡利拉嗪口腔崩解片描述为包括具体组分时，预期卡利拉嗪口腔崩解片也可由所述组分组成。同样地，在制备方法描述为包括具体的步骤时，所述制备方法也可由所述步骤组成。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的卡利拉嗪口腔崩解片能够在口腔中迅速崩解，快速溶出，并且片剂具有较好的硬度和耐磨性(脆碎性)。特别地，本发明优选的卡利拉嗪口腔崩解片不仅能在30秒左右崩解，硬度适宜，并且其口感清凉微甜，无砂砾感，可以提高患者的顺应性，减轻监护者的负担，可以有效防止精神病患者藏药、吐药，提高治疗效果。

2、本发明的卡利拉嗪口腔崩解片的制备方法简单，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，生产成本低，能够进行大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本发明的实施例中，如果对于操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。

实施例

下述实施例中，所用的盐酸卡利拉嗪经过粉碎和过筛处理，所有的盐酸卡利拉嗪过100目筛。

实施例1：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格1.5mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表1所示。

表1

卡利拉嗪口腔崩解片制备方法如下：

(1)按表1的配方，将盐酸卡利拉嗪、稀释剂、矫味剂、内加崩解剂(即内加部分的崩解剂)混合均匀，然后用多功能流化床顶喷的方式进行一步制粒，在一步制粒过程中加入粘合剂水溶液，制粒后得颗粒；其中，粘合剂在粘合剂溶液中的质量百分比为2.5％；

(2)对所得颗粒进行整粒，过80目筛后，加入外加崩解剂(即外加部分的崩解剂)和润滑剂，用三维混合机混合，然后用多功能旋转压片机进行压片，即得。

实施例2：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格3.0mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表2所示。

表2

按表2的配方来制备卡利拉嗪口腔崩解片，具体操作步骤同实施例1；其中，粘合剂溶液中的溶剂为乙醇水溶液，粘合剂在粘合剂溶液中的质量百分比为1％。

实施例3：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格6.0mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表3所示。

表3

按表3的配方来制备卡利拉嗪口腔崩解片，具体操作步骤同实施例1；其中，粘合剂在粘合剂溶液中的质量百分比为5％。

实施例4：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格4.5mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表4所示。

表4

按表4的配方来制备卡利拉嗪口腔崩解片，具体操作步骤同实施例1；其中，粘合剂在粘合剂溶液中的质量百分比为2.5％。

实施例5：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格3.0mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表5所示。

表5

按表5的配方来制备卡利拉嗪口腔崩解片，具体操作步骤同实施例1。

实施例6：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格1.5mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表6所示。

表6

按表6的配方制备卡利拉嗪口腔崩解片，将盐酸卡利拉嗪与稀释剂进行等量递增预混合，再加入粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合均匀，然后压片制得。

实施例7：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格3.0mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表7所示。

表7

组分名称	用量(g)	作用	质量百分比(％)
				盐酸卡利拉嗪	3.26	主药	1.73
乳糖	100	稀释剂	52.95
				微晶纤维素	35	稀释剂	18.53
预胶化淀粉	30	崩解剂	15.88
				羧甲基淀粉钠	12	崩解剂	6.35
安赛蜜	5.6	矫味剂	2.97
				硬脂酸镁	3	润滑剂	1.59
制成	1000片	-	100

按表7的配方来制备卡利拉嗪口腔崩解片，将盐酸卡利拉嗪、崩解剂进行等量递增预混合，再加入矫味剂、稀释剂和润滑剂混合均匀，然后压片制得。

实施例8：卡利拉嗪口腔崩解片的制备(规格1.5mg，以卡利拉嗪计)

卡利拉嗪口腔崩解片的配方组成如表8所示。

表8

Claims (10)

1.一种卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，其包括下述组分：盐酸卡利拉嗪0.8％-3.6％、粘合剂0-2.0％、崩解剂16％-48％、稀释剂和润滑剂，所述百分比为相对于所述卡利拉嗪口腔崩解片的质量百分比。

2.如权利要求1所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，所述盐酸卡利拉嗪的粒径小于100目筛；和/或，

所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚维酮和共聚烯吡酮中的一种或多种；和/或，

所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉和聚克立林钾中的一种或多种；和/或，

所述稀释剂包括山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、甘露醇复合物玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种；和/或，

所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素和其他崩解剂，所述其他崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉和聚克立林钾中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，所述低取代羟丙基纤维素的质量占所述崩解剂总质量的70％-90％，更佳地占崩解剂总质量的79％-86％。

5.如权利要求1-4中任一项所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，所述粘合剂的含量为0％-1.8％，较佳地为0-1.0％，更佳地为0-0.8％；或者，所述粘合剂的含量为0.4％-2.0％，较佳地为0.4％-1.0％，更佳地为0.6％-0.8％；和/或，

所述崩解剂的含量为18％-48％、20％-48％、22％-48％、22％-47％、或24％-46％，较佳地为25％-45％；或者，所述崩解剂的含量为22％-46％，较佳地为28％-41％，更佳地为36％-41％；和/或，

所述稀释剂的含量为50％-80％，较佳地50％-76％，更佳地为52％-70％，最佳地为55％-60％；和/或，

所述润滑剂的含量为0.5％-5.0％，较佳地为0.5％-4.8％、0.5％-4.5％、0.5％-4％、或0.5％-3.5％，更佳地为0.55％-2％，最佳地为1.0％-1.2％。

6.如权利要求1-4中任一项所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，所述卡利拉嗪口腔崩解片的组分中还包括矫味剂；其中，所述矫味剂包括蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、柠檬酸、安赛蜜和阿司帕坦中的一种或多种；所述矫味剂的含量为0-3.0％、0.1％-3％、0.3％-3％、或0.5％-2％，较佳地为0.5％-1.2％。

7.如权利要求6所述的卡利拉嗪口腔崩解片，其特征在于，其包括下述质量百分比的组分：盐酸卡利拉嗪0.8％-3.6％、粘合剂0-0.8％、崩解剂37％-41％、稀释剂55％-60％、润滑剂1.0％-1.2％和矫味剂0.5％-1.1％；所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素和其他崩解剂，其中所述其他崩解剂为交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠，所述低取代羟丙基纤维素的质量占所述崩解剂总质量的70％-90％；所述低取代羟丙基纤维素的质量较佳地占所述崩解剂总质量的79％-86％。

8.一种卡利拉嗪口腔崩解片的制备方法，其特征在于，为下述方法一或方法二；

所述方法一包括下述步骤：

(1)按所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成，将盐酸卡利拉嗪、稀释剂、内加崩解剂混合均匀，然后进行一步制粒，在一步制粒过程中加入润湿剂，制粒后得颗粒；其中，所述内加崩解剂的用量占崩解剂总质量的40％-55％；所述润湿剂包括粘合剂的溶液、水或乙醇水溶液；

(2)所述颗粒进行整粒，过筛后，与外加崩解剂和润滑剂混合均匀，然后压片，即得；其中，所述外加崩解剂的用量占崩解剂总质量的45％-60％；

所述方法二包括下述步骤：按如权利要求1-6任一项所述卡利拉嗪口腔崩解片的组成，将各组分混合均匀，然后压片，即得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸卡利拉嗪的粒径小于100目筛；和/或，

所述方法一的步骤(1)中，所述粘合剂的溶液中，溶剂为水和/或乙醇；所述粘合剂的浓度为1％-5％，所述百分比为相对于所述粘合剂溶液的质量百分比；和/或，

所述方法一的步骤(2)中，所述的过筛为过80目筛。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法二中，所述混合按下述方式进行：将盐酸卡利拉嗪与下述组分：稀释剂和/或崩解剂进行预混合；然后再与剩余组分进行再混合；所述预混合的方式为等量递增的混合方式。