CN102014909A - 口服用固体制剂 - Google Patents

口服用固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102014909A
CN102014909A CN2009801148592A CN200980114859A CN102014909A CN 102014909 A CN102014909 A CN 102014909A CN 2009801148592 A CN2009801148592 A CN 2009801148592A CN 200980114859 A CN200980114859 A CN 200980114859A CN 102014909 A CN102014909 A CN 102014909A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
solid preparation
tablet
excipient
starch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801148592A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102014909B (zh
Inventor
大林靖明
大川亚纪子
叶玉敦子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN102014909A publication Critical patent/CN102014909A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102014909B publication Critical patent/CN102014909B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了口服用固体制剂，其包含盐酸卡利拉嗪，其中使用乳糖作为主要赋形剂，且其不需要添加环糊精就能使其中所含的盐酸卡利拉嗪能够稳定保存。

Description

口服用固体制剂
技术领域
本发明涉及用于口服给予盐酸卡利拉嗪(cariprazine hydrochloride)的固体制剂，盐酸卡利拉嗪可用作治疗诸如精神分裂症的疾病的药物。
背景技术
以下所列的专利文献1描述到，下式所示的盐酸卡利拉嗪是D3/D2受体拮抗剂，可用作治疗诸如精神分裂症的疾病的药物。
Figure BPA00001250135100011
在上述公布中的第27页公开了以下的片剂处方实施例，该片剂含有作为活性成分的包含盐酸卡利拉嗪的式(I)化合物以及环糊精。
式(I)化合物                    1-40mg
稀释剂/填充剂(可为环糊精)      50-250mg
粘合剂                         5-25mg
崩解剂(可为环糊精)             5-50mg
润滑剂                         1-5mg
环糊精                         1-100mg
稀释剂：微晶纤维素、乳糖、淀粉等。
粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。
崩解剂：羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮等。
润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。
众所周知，可通过向制剂中加入环糊精来使化学上不稳定的化合物得到稳定化。此外，环糊精具有诸如改进医药化合物的水溶性、改进生物利用度和减少苦味(掩味)的作用，因此被应用于医药产品。
[专利文献1]WO2005/012266
本发明的公开内容
要解决的问题
虽然预期环糊精会具有稳定化作用，但在环糊精用作药物的添加剂的情况中，由于药物的混入，对分布和药效的影响和对组合使用的其他药物的影响是不易了解的。鉴于这些论点，需要不含环糊精且能稳定地保存盐酸卡利拉嗪的口服用固体制剂。本发明的目的是提供所述口服用固体制剂。
解决问题的手段
本发明人认真地研究了各种含有盐酸卡利拉嗪的固体制剂。结果，他们发现了以下事实，从而完成了本发明。当制剂中含有甘露糖醇或无水磷酸氢钙作为赋形剂的一部分时，以及当仅仅使用结晶纤维素作为赋形剂时，产生出了大量的相关物质。但是，当使用乳糖作为主要赋形剂时，在没有添加环糊精的情况下，盐酸卡利拉嗪也得到了稳定保存。
即，本发明如下提供：
(1)使用乳糖作为主要赋形剂且包含盐酸卡利拉嗪的口服用固体制剂。
(2)根据(1)项的固体制剂，其中乳糖之外的赋形剂是结晶纤维素和/或淀粉。
(3)根据(2)项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，50-100重量％为乳糖，0-50重量％为结晶纤维素，0-35重量％为淀粉。
(4)根据(2)项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，60-100重量％为乳糖，0-29重量％为结晶纤维素，0-11重量％为淀粉。
(5)根据(2)项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，70-100重量％为乳糖，0-25重量％为结晶纤维素，0-5重量％为淀粉。
(6)根据(2)项的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，80-95重量％为乳糖，5-20重量％为结晶纤维素，固体制剂中不含淀粉。
(7)根据(1)-(6)项中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇的粘合剂。
(8)根据(1)-(7)项中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂和交联聚维酮的崩解剂。
(9)根据(1)-(8)项中任一项的固体制剂，其中该制剂如下制备：将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘合剂和如果需要的话还有崩解剂进行共混；将所得混合物进行造粒；将崩解剂和润滑剂共混到颗粒；然后将颗粒进行压制。
发明的效果
本发明的口服用固体制剂可不添加环糊精就能稳定保存。
附图简述
[图1]显示了实施例4中制备的片剂中相关物质随时间的变化。
[图2]显示了实施例8中制备的片剂中相关物质随时间的变化。
[图3]显示了实施例9中制备的片剂中相关物质随时间的变化。
[图4]显示了实施例10中制备的片剂中相关物质随时间的变化。
[图5]显示了实施例18和20中制备的片剂的硬度随时间的变化。
实施本发明的最佳方式
在本说明书中，每片片剂中的盐酸卡利拉嗪的量通常为0.01-70重量％，优选0.1-50重量％，更优选0.4-10重量％。
主要赋形剂是其含量等于或超过赋形剂总量的50重量％的赋形剂，乳糖在本发明的固体制剂中用作主要赋形剂。其他赋形剂包括结晶纤维素和淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预糊化淀粉和多孔淀粉)等。微晶纤维素和淀粉具有持水性，因此通过将它们作为赋形剂的一部分加入，湿法造粒过程中固体制剂的批次间差异可得到减少，向压片机的臼中的填充性能也得到改进。优选的赋形剂包括(a)其中就赋形剂的总量而论50-100重量％为乳糖、0-50重量％为结晶纤维素和0-35重量％为淀粉的赋形剂；(b)其中就赋形剂的总量而论60-100重量％为乳糖、0-29重量％为结晶纤维素和0-11重量％为淀粉的赋形剂；(c)其中就赋形剂的总量而论70-100重量％为乳糖、0-25重量％为结晶纤维素和0-5重量％为淀粉的赋形剂；和(d)其中就赋形剂的总量而论80-95重量％为乳糖、5-20重量％为结晶纤维素和不含淀粉的赋形剂。另外，通过不使用淀粉或者使用低含量的淀粉，固体制剂的硬度的降低可得到减少，且无论湿度高低如何盐酸卡利拉嗪都可得到稳定保存。这些效果是优选的效果。每片片剂可含有5-99.9重量％、优选80-95重量％的赋形剂。
粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙烯醇、阿拉伯树胶粉末、明胶、普鲁兰等。优选诸如羟丙基纤维素的粘合剂。每片片剂可含有0.5-10重量％、优选1-5重量％的粘合剂。
羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂等用作崩解剂。优选诸如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素的崩解剂。每片片剂可含有0.1-15重量％、优选1-5重量％的崩解剂。
另外，本发明的固体制剂可含有适量的香味剂、润滑剂、着色剂等，或者常用于制备制剂的各种添加剂，除非会对本发明的效果造成任何问题。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等。着色剂包括食品颜料如食品黄5号、食品红2号、食品蓝2号、食品色淀染料、三氧化二铁等。此外，当制备本发明的固体制剂时，在给颗粒芯材包被活性成分、添加剂等之后，可通过公知的方法使用包衣混合物，目的是例如进一步掩盖味道和气味以及制备肠溶制剂或缓释制剂。
本发明的固体制剂包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。优选片剂。没有指定片剂的形状，且片剂可以是非包衣片剂，形状为例如圆形、卵形、椭圆形，及其包衣片剂。另外，本发明的固体制剂可以是将两种或更多种类型的颗粒混合后进行压片的组合片剂、多层片剂如双层片剂和三层片剂、干法包衣片剂以及压制包衣片剂。
本发明的固体制剂可例如如下制备：使用诸如高速混合造粒机、流化床造粒干燥机、离心转鼓流化床造粒包衣机或捏炼机的机器，将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘结剂和/或崩解剂与水或粘结剂溶液进行湿法造粒；将润滑剂共混或喷雾到颗粒；然后进行压制成型。或者，本发明的固体制剂可如下制备：使用诸如滚筒压制机的机器，将盐酸卡利拉嗪、赋形剂和/或粘结剂(还可含有崩解剂)进行干法造粒；将崩解剂(还可含有润滑剂)共混或喷雾到颗粒；然后进行压制成型。
实施例
通过以下实施例更详细地说明本发明。但是，本发明并不限于这些实施例。
在实施例中用到以下机器。
高速混合造粒机：Powrex Corporation制造的FM-VG-10或FM-VG-25；
转鼓流化床造粒干燥机：Powrex Corporation制造的MP-01；
流化床造粒干燥机：Freund Corporation制造的FLO-5/2SJ或Powrex Corporation制造的MP-01；
粒度调整机：Powrex Corporation制造的QC-197S(0.991mm圆孔筛)；
V型混合机：Fuji Paudal Co.，Ltd制造的VM-10或TokujuCorporation制造的TCV-20；和
压片机：Kikusui Seisakusho Ltd制造的AQUA0518SS2AII或VIRG0518SS2AZ。
压片压力的单位在各个表格中以机器上示出的单位(AQUA：kgf，VIRG：kN)来显示。
实施例1
将表1中“干粉”一列中所示的每种成分装入高速混合造粒机中共混，然后用水进行造粒。将颗粒在转鼓流化床造粒干燥机中干燥，得到干粉。通过V型混合机将所得的干粉与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；曲率半径：10mm)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
实施例2
将表1中所示的每种成分共混，按照实施例1中描述的方法(高速混合造粒机方法)制备片剂(每片120mg)，每片含有2.5mg的盐酸卡利拉嗪。
实施例3
将表1中“干粉”一列中所示的每种成分(除粘合剂外)装入高速混合造粒机中共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表1所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并通过V型混合机将所得的经调整的粉末与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；曲率半径：10mm)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
实施例4
将表1中所示的各成分共混，按照实施例3中描述的方法(流化床造粒方法)制备片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
Figure BPA00001250135100081
实施例5
将表2中“干粉”一列中所示的每种成分(除粘合剂外)装入高速混合造粒机中共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表2所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并在V型混合机中将所得的经调整的粉末与表1中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；平坦带斜缘)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
实施例6-实施例19
将表2中所示的各成分共混，并按照实施例5中描述的方法(流化床造粒方法)制备片剂。每片片剂的重量为120mg，每种成分的量在表2中显示。
Figure BPA00001250135100101
实施例20-实施例33
将表3中所示的各成分共混，并按照实施例5中描述的方法(流化床造粒方法)制备片剂。每片片剂的重量为120mg，每种成分的量在表3中显示。
Figure BPA00001250135100121
比较实施例1
将表4中“干粉”一列中所示的每种成分(除粘合剂外)装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备(Okada Seiko Co.，Ltd制造的Mechanomill)进行共混。将此混合物装入流化床造粒干燥机中以流态化，并在流化床中与按表4所示的量制备的粘合剂进行造粒，然后在流化床中干燥得到干粉。在粒度调整机中调整干粉的大小，并在V型混合机中将所得的经调整的粉末与表4中“片剂原粉混合料”一列中所示的每种成分混合，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；平坦带斜缘)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。每种成分的量和制备方法与实施例5一致，例外的是乳糖水合物被换成D-甘露糖醇。
比较实施例2
将表4中所示的各成分装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备进行共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；平坦带斜缘)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
比较实施例3
将表4中所示的各成分装入实验室通用粉末和颗粒材料加工设备进行共混，得到片剂原粉。将此片剂原粉进行压制(片剂直径：7mm；平坦带斜缘)而制备出片剂(每片120mg)，每片含有0.5mg的盐酸卡利拉嗪。
Figure BPA00001250135100141
对各种包装形式下的以上实施例获得的片剂的稳定性进行了评估。
实验实施例1：稳定性试验
将实施例4获得的片剂包装在PTP(PVC)泡罩包装(PVC成型板材：Daiwakasei Industry Co.，Ltd，PVC用铝箔：Daiwakasei Industry Co.，Ltd，10片片剂/板)中，得到PTP包装的产品。另外，作为在高防潮包装中的比较实施例，将十板的此PTP包装产品装入衬铝袋(OkadaShigyo Co.，Ltd)中，用热封口机(Fujiimpulse Co.，Ltd)对袋进行热封口，得到PTP铝袋包装的产品。将十板的PTP包装产品和硅胶(Shin-etsukasei Industriy Co.，Ltd.；Silica gel Sanpo 1g)装入衬铝袋(OkadaShigyo Co.，Ltd)中，用热封口机(Fujiimpulse Co.，Ltd)对袋进行热封口，得到PTP硅胶铝袋包装的产品。如下对PTP包装产品、PTP铝袋包装产品和PTP硅胶铝袋包装产品进行稳定性试验：将各产品保存在恒温恒湿室(室温40℃；相对湿度75％)中。所有包装形式的保存期均为1、2、3和6个月。在每个期限结束后，从各包装取出内容物，通过高效液相色谱法对相关物质加以确认，以观察保存开始时与保存后每个时间点之间相关物质随时间的变化(图1)。
实验实施例2：稳定性试验
将实施例8、实施例9和实施例10获得的片剂按照实验实施例1进行包装，得到PTP包装产品和PTP铝袋包装产品。如下对PTP包装产品和PTP铝袋包装产品进行稳定性试验：将各产品保存在恒温恒湿室(室温40℃；相对湿度75％)中。所有包装形式的保存时间均为1、2、3和6个月。在每个期限结束后，从各包装取出内容物，通过高效液相色谱法对相关物质加以确认，以观察保存开始时与保存后每个时间点之间相关物质随时间的变化(图2、图3和图4)。
如得自实验实施例1和2的图1、图2、图3和图4所示，实施例4、8、9和10中获得的每个片剂都几乎不产生相关物质，因此这些片剂具有优异的保存稳定性。另外，存在着防潮性较高的包装形式产生较多的相关物质的倾向。
实验实施例3：稳定性试验
如下对比较实施例1、2和3以及实施例12、14和15中获得的片剂进行稳定性试验：将它们的PTP包装产品保存在恒温箱(箱内温度为60℃)中。保存期限为2个月，通过高效液相色谱法确认相关物质。在60℃保存2个月的条件下所产生的相关物质的量在表5中显示。
[表5]
Figure BPA00001250135100161
与实施例12、14和15相比，比较实施例1、2和3的相关物质产生量显著增加。也就是说，在比较实施例1中，在相关物质2显著增加的同时，产生了在其他实施例中没有观察到的特定相关物质(相关物质4)。在比较实施例2中，相关物质1和2明显产生。在比较实施例3中，同样是相关物质2明显增加。如上所观察，证实使用甘露糖醇和无水磷酸氢钙作为赋形剂以及仅仅使用结晶纤维素作为赋形剂造成了大量相关物质的产生，因此使用它们作为赋形剂是不优选的。另一方面，发现使用乳糖作为主要赋形剂使盐酸卡利拉嗪得以在化学上稳定地保存。
实验实施例4：稳定性试验
将实施例18和实施例20中获得的片剂按照实验实施例1描述的方法进行包装，得到PTP包装产品、PTP铝袋包装产品和PTP硅胶铝袋包装产品。如下对每种所获得的包装产品进行稳定性试验：将各产品保存在恒温恒湿室(室温40℃；相对湿度75％)中。保存期限为6个月。从包装中取出片剂后，测量水活度。然后，通过高效液相色谱法确认相关物质。实施例18中获得的片剂的水活度和相关物质的量在表6中显示。实施例20中获得的片剂的水活度和相关物质的量在表7中显示。使用AQUALAB(系列3TE，DECAGON)作为水活度测量系统。将片剂从恒温恒湿室取出后12小时内，进行水活度的测量。另外，实施例18中使用的配方和制备方法与实施例14一致，例外的是粘合剂的量从占总量的2％增加到3％，并降低玉米淀粉的量以抵消粘合剂的增加。
[表6]
实施例18中获得的片剂保存6个月后相关物质的产生情况
Figure BPA00001250135100171
[表7]
实施例20中获得的片剂保存6个月后相关物质的产生情况
Figure BPA00001250135100172
如表6和7中所示，证实实施例20中获得的片剂的稳定性比实施例18中获得的片剂更优异。具体地讲，实施例20的片剂在低湿度条件下特别稳定，湿度依存性较小。也就是说，发现不含淀粉作为赋形剂的片剂比其他片剂更优异。
实验实施例5：稳定性试验
如下对实验实施例4所用的PTP包装产品(实施例18和实施例20)进行稳定性试验：将各产品保存在恒温恒湿室(室温40℃；相对湿度75％)中。保存期限为0.25、0.5、1、2、3和6个月。从包装中取出后，测量硬度并观察硬度随时间的变化(图5)。
如图5所示，实施例18的片剂的硬度明显降低。由于不会对操作造成任何问题的合宜硬度通常超过20N，所述片剂在高湿度环境下可能存在保存问题。另一方面，实施例20的片剂的硬度保持在允许的范围内。如上所观察，发现不含淀粉作为赋形剂的片剂比其他片剂更优异。另外，发现具有足够硬度的实施例20的片剂可通过用较低的压片压力进行压制来制备，因此具有优异的制造性。
产业适用性
本发明提供口服用固体制剂，其中在不添加环糊精的情况下盐酸卡利拉嗪就能得到稳定保存。

Claims (9)

1.一种口服用固体制剂，所述固体制剂使用乳糖作为主要赋形剂，且包含盐酸卡利拉嗪。
2.权利要求1的固体制剂，其中乳糖之外的赋形剂是结晶纤维素和/或淀粉。
3.权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，50-100重量％为乳糖，0-50重量％为结晶纤维素，0-35重量％为淀粉。
4.权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，60-100重量％为乳糖，0-29重量％为结晶纤维素，0-11重量％为淀粉。
5.权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，70-100重量％为乳糖，0-25重量％为结晶纤维素，0-5重量％为淀粉。
6.权利要求2的固体制剂，其中就赋形剂的总量而论，80-95重量％为乳糖，5-20重量％为结晶纤维素，且在该固体制剂中不含淀粉。
7.权利要求1-6中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇的粘合剂。
8.权利要求1-7中任一项的固体制剂，其中使用至少一种选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、粉末琼脂和交联聚维酮的崩解剂。
9.权利要求1-8中任一项的固体制剂，其中所述制剂如下制备：将盐酸卡利拉嗪、赋形剂、粘合剂和如果需要的话还有崩解剂进行共混；将所得混合物进行造粒；将崩解剂和润滑剂共混到颗粒；然后将颗粒进行压制。
CN2009801148592A 2008-02-21 2009-02-20 口服用固体制剂 Active CN102014909B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008040696 2008-02-21
JP2008-040696 2008-02-21
JP2008-284685 2008-11-05
JP2008284685 2008-11-05
PCT/JP2009/053039 WO2009104739A1 (ja) 2008-02-21 2009-02-20 経口投与用固形製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102014909A true CN102014909A (zh) 2011-04-13
CN102014909B CN102014909B (zh) 2013-03-13

Family

ID=40985616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801148592A Active CN102014909B (zh) 2008-02-21 2009-02-20 口服用固体制剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20110059980A1 (zh)
EP (1) EP2251011B1 (zh)
JP (2) JP4409630B2 (zh)
KR (2) KR101563383B1 (zh)
CN (1) CN102014909B (zh)
AT (1) ATE552002T1 (zh)
CA (1) CA2715760C (zh)
EA (1) EA023972B1 (zh)
WO (1) WO2009104739A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106560179A (zh) * 2015-09-30 2017-04-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
CN107970217A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 浙江京新药业股份有限公司 卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法
CN108261394A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途
CN109069429A (zh) * 2016-04-14 2018-12-21 吉瑞工厂 用于口服给药的颗粒制剂
CN109414051A (zh) * 2016-06-28 2019-03-01 株式会社日本抗菌总和研究所 赋形剂和片剂

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
EA023972B1 (ru) * 2008-02-21 2016-08-31 Рихтер Гедеон Нирт. Стабильный твёрдый препарат карипразина для перорального введения и способ его получения
DK2317852T3 (en) 2008-07-16 2015-03-23 Richter Gedeon Nyrt PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
HUP1700253A1 (hu) * 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
US11273156B2 (en) * 2018-11-20 2022-03-15 Aurobindo Pharma Ltd Stable cariprazine formulations for oral use
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
US11344503B2 (en) * 2019-12-13 2022-05-31 Halo Science LLC Cariprazine release formulations
CA3187349A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-10 Ji Hye Lee Solid oral composition comprising carbamate compound, and preparation method therefor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
GB8802622D0 (en) * 1988-02-05 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
EP0751926B1 (en) * 1994-03-25 2007-09-12 Isotechnika,Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
BR9911992A (pt) * 1998-06-30 2001-03-27 Zeria Pharm Co Ltd Derivados do n-fenil-n' fenilpropilpiperazina e processo para a preparação dos mesmos
US6489341B1 (en) * 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
IL157589A0 (en) * 2001-02-27 2004-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6919342B2 (en) * 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
ES2617671T3 (es) * 2007-05-11 2017-06-19 Richter Gedeon Nyrt. Forma cristalina de un derivado de carbamoil ciclohexano
HU230748B1 (hu) * 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700370A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
EA201070189A1 (ru) * 2007-08-01 2010-08-30 Х. Лундбекк А/С Применение соединений, открывающих калиевые каналы kcnq, для подавления симптомов или лечения расстройств или состояний, при которых нарушается дофаминергическая система
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
EA023972B1 (ru) * 2008-02-21 2016-08-31 Рихтер Гедеон Нирт. Стабильный твёрдый препарат карипразина для перорального введения и способ его получения
DK2317852T3 (en) * 2008-07-16 2015-03-23 Richter Gedeon Nyrt PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106560179A (zh) * 2015-09-30 2017-04-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
CN106560179B (zh) * 2015-09-30 2020-02-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
CN109069429A (zh) * 2016-04-14 2018-12-21 吉瑞工厂 用于口服给药的颗粒制剂
CN109414051A (zh) * 2016-06-28 2019-03-01 株式会社日本抗菌总和研究所 赋形剂和片剂
CN107970217A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 浙江京新药业股份有限公司 卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法
CN108261394A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途
CN108261394B (zh) * 2017-01-04 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EA023972B1 (ru) 2016-08-31
KR101563383B1 (ko) 2015-10-26
EP2251011B1 (en) 2012-04-04
ATE552002T1 (de) 2012-04-15
KR20130115393A (ko) 2013-10-21
KR20100117676A (ko) 2010-11-03
EA201001334A1 (ru) 2011-06-30
CA2715760A1 (en) 2009-08-27
WO2009104739A1 (ja) 2009-08-27
CN102014909B (zh) 2013-03-13
US20110059980A1 (en) 2011-03-10
EP2251011A1 (en) 2010-11-17
EP2251011A4 (en) 2011-03-02
JP2010132654A (ja) 2010-06-17
JPWO2009104739A1 (ja) 2011-06-23
CA2715760C (en) 2017-06-13
JP4409630B2 (ja) 2010-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102014909B (zh) 口服用固体制剂
WO2007086891A1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
US20210154194A1 (en) Ceritinib Formulation
CN1330306C (zh) 莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法
US20110135738A1 (en) Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate
JPWO2019124358A1 (ja) 粒子径制御によるプレガバリンの化学的安定性の改善方法
KR20160002177A (ko) 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물
JP2020121950A (ja) 固形製剤
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
JP5680607B2 (ja) 安定固形製剤及びその製造法
JP6765473B2 (ja) オルメサルタンのプロドラッグ製剤
JP2011201830A (ja) フロセミド製剤
JP2024077631A (ja) エルトロンボパグ オラミンを有効成分とする医薬組成物とその製造方法及び類縁物質の増加を抑制する方法
JP2017132718A (ja) トピラマートを含む固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180130

Address after: Budapest

Patentee after: Richter Gedeon Nyrt

Address before: Osaka Japan

Patentee before: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation