CN108261394A - 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108261394A CN108261394A CN201711469664.2A CN201711469664A CN108261394A CN 108261394 A CN108261394 A CN 108261394A CN 201711469664 A CN201711469664 A CN 201711469664A CN 108261394 A CN108261394 A CN 108261394A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ejection preparation
- cariprazine hydrochloride
- aqueous solution
- ejection
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
本发明提出了一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途。所述注射制剂使用时为混悬水溶液，其中盐酸卡利拉嗪的浓度较高，稳定性好，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量，也可根据长效给药时间灵活地调整剂量，并且通过控制粒径分布，注射剂量，达到长效的作用，该制剂在注射后，在至少1周的时间期间持续释放卡利拉嗪，并且可一周给药一次或者实现更长的给药时间间隔，以增加患者的依从性。本发明还提供了盐酸卡利拉嗪注射制剂的制备方法，该方法所制备的注射制剂的稳定性好，安全性高，所述方法简单易行，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途。
背景技术
卡利拉嗪为非典型抗精神病药物，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂，主要用于治疗成人精神分裂症及双相躁狂症。
目前只有森林实验室的盐酸卡利拉嗪胶囊上市，该产品为口服制剂，需要每日给药，以维持其血药浓度，但由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差。
现有技术中主要针对改善盐酸卡利拉嗪口服给药的生物利用度、稳定性等的研究。但目前现有技术缺乏对卡利拉嗪及其盐的非肠道给药制剂的研究。发明人通过不断地研究与尝试，惊奇地发现盐酸卡利拉嗪可以开发成注射剂，且还可以达到长效给药，大大提高了患者的依从性。
发明内容
发明概述
本发明是发明人基于下列发现而完成的：
本发明第一方面提供了一种盐酸卡利拉嗪注射制剂，该制剂使用时为混悬水溶液，其中盐酸卡利拉嗪的浓度较高，稳定性好，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量，也可根据长效给药时间灵活地调整剂量，并且通过控制粒径分布，注射剂量，达到长效释药的作用，该制剂在注射后，在至少1周的时间期间持续释放卡利拉嗪，给不宜口服给药的特殊人群带来新的用药选择，并且可一周给药一次或者实现更长的给药时间间隔，以增加患者的依从性。
本发明第二方面提供了所述盐酸卡利拉嗪注射制剂的制备方法，该方法所制备的注射制剂的稳定性好，安全性高，简单易行，适于工业化生产，该方法还可包括冷冻干燥步骤，制备得盐酸卡利拉嗪冻干剂。
本发明第三方面提供了一种盐酸卡利拉嗪注射制剂在制备用于治疗成人精神分裂症或/和双相躁狂症的药物中的用途。成人精神分裂症或/和双相躁狂症患者肌肉或皮下注射该制剂后，至少1周的时间期间持续释放卡利拉嗪，并且可一周给药一次或者实现更长的给药时间间隔，以增加患者的依从性。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
盐酸卡利拉嗪的浓度：是指卡利拉嗪游离碱质量与混悬水溶液总体积的比值。
术语“D[4,3]”：是指采用Malvern Mastersizer 2000激光粒度测定仪测定得到的体积粒径加权平均值。
术语“Dv10”：是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径，术语“Dv50”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径，术语“Dv90”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。
LC-MS/MS：是指液相色谱-二级质谱连用。
“持续释放”：是指药物在一定时间内持续缓慢释放，血药浓度能在较长时间维持在一定水平，在本发明中采用LC-MS/MS检测大鼠注射给药后血浆中卡利拉嗪的浓度，血浆卡利拉嗪的浓度维持在45ng/mL以上。
TPGS：是指聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，EL 35：是指聚氧乙烯(35)蓖麻油。
浓度“mg/mL”：指毫克/毫升，为重量/体积，所述体积为混悬水溶液总体积。
μm：指微米，μL：指微升，L：指升，mm：指毫米，mL：指毫升，nm：指纳米，ng：指纳克，r/min：指转/分钟，s：指秒，min：指分钟，d或Day：指天数，Hz：指赫兹，g：指克，qs.：指定容至，mbar：指毫巴，V：指伏特，℃：指摄氏度。
发明详述
基于现有技术的不足，本发明经过深入考察和研究，制备了含盐酸卡利拉嗪的注射剂，该制剂可以是混悬水溶液的形式，也可以是冻干剂的形式，前者可以直接使用，后者以配套的无菌注射用水混合调配成混悬水溶液使用，采取肌肉注射或者皮下注射方式，相对于口服盐酸卡利拉嗪胶囊，发明优势包括：
(1)该混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪以溶解度低的颗粒存在，注射后能够持续释放药物，可明显降低给药次数，避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性；
(2)本制剂载药量较高，可获得至少1周或更长时间的持续释放；
(3)该混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪的粒度较小，且分布均匀，具有良好的可注射性，有利于提高其生物利用度。
(4)本发明得到的混悬水溶液或者冻干剂，均具有良好的稳定性，利于储藏和运输。
本发明提供一种盐酸卡利拉嗪注射制剂，所述的注射制剂为混悬水溶液，其中盐酸卡利拉嗪的浓度范围为45.0mg/mL～450.0mg/mL，所述注射制剂载药量较高，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量，也可根据长效给药时间灵活地调整剂量，粒径可控，稳定性好。
根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为100.0mg/mL～370mg/mL；根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为200.0mg/mL～300.0mg/mL；根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为100.0mg/mL～200.0mg/mL；根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为300.0mg/mL～400.0mg/mL；根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为100.0mg/mL～300.0mg/mL；根据本发明的一些实施例，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为200.0mg/mL～400.0mg/mL。在一些实施例中，所述盐酸卡利拉嗪的浓度为108mg/mL，217mg/mL，325.3mg/mL，400mg/mL。采用本发明所述盐酸卡利拉嗪的浓度所制备的注射液的粒径可控，物理化学稳定性好，能够长效给药。
一些实施例中，所述盐酸卡利拉嗪注射制剂中，盐酸卡利拉嗪的Dv90范围为0.5μm～20μm；一些实施例中，优选的Dv90范围为1.0μm～10μm；一些实施例中，优选的Dv90范围为2.0μm～10μm；一些实施例中，优选的Dv90范围为1.0μm～20μm；一些实施例中，优选的Dv90范围为2.0μm～20μm；一些实施例中，优选的Dv90范围为1.0μm～13μm。在一些实施例中，盐酸卡利拉嗪的Dv90为4.067μm，3.280μm，4.946μm，12.327μm，1.355μm，2.015μm，5.865μm，6.951μm。具有本发明所述的盐酸卡利拉嗪的Dv90范围的注射剂具有良好的可注射性，并且制备工艺可行，能够长效给药。
一些实施例中，所述注射制剂注射给药后至少1周持续释放卡利拉嗪。所述的至少1周可以是多达2周的时间或者更长时间例如多达3周或6周的时间期间持续释放卡利拉嗪。
一些实施例中，所述注射制剂进一步含有稳定剂。发明人发现在所述注射制剂中加入稳定剂可有效地降低混悬水溶液的表面张力，防止粒子聚集变大，从而增加制剂的物理稳定性。
一些实施例中，所述注射制剂进一步包含选自助悬剂、缓冲剂、pH调节剂中的至少之一。
一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.1mg/mL～80mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.1mg/mL～8mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.1mg/mL～20mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.1mg/mL～30mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为0.1mg/mL～40mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为1mg/mL～40mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8mg/mL～20mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8mg/mL～30mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为8mg/mL～40mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为20mg/mL～30mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为20mg/mL～40mg/mL；一些实施例中，所述稳定剂的浓度范围为30mg/mL～40mg/mL。在一些实施例中，所述稳定剂浓度为8mg/mL，20mg/mL，20.2mg/mL，21.5mg/mL，23.5mg/mL，33.5mg/mL，40mg/mL。
一些实施例中，所述稳定剂包含选自吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL 35、卵磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇中的至少之一。一些实施例中，所述稳定剂包含选自吐温80或吐温20或TPGS或聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及聚氧乙烯蓖麻油EL 35中的至少之一。一些实施例中，所述稳定剂包含吐温80，吐温80优选用量浓度范围为0.1mg/mL～60mg/mL，更优选1mg/mL～40mg/mL。一些实施例中，所述稳定剂包含吐温20，吐温20优选用量浓度范围0.1mg/mL～60mg/mL，更优选1mg/mL～40mg/mL。一些实施例中，所述稳定剂包含司盘20，司盘20优选用量浓度范围为0.01mg/mL～20mg/mL，更优选0.1mg/mL～10mg/mL。一些实施例中，所述稳定剂包含TPGS，TPGS优选用量浓度范围为0.1mg/mL～60mg/mL，更优选1mg/mL～40mg/mL。一些实施例中，所述稳定剂包含EL 35，EL 35优选用量浓度范围为0.1mg/mL～60mg/mL，更优选1mg/mL～40mg/mL。
一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.1mg/mL～20mg/mL；一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.5mg/mL～20mg/mL；一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为1mg/mL～20mg/mL；一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.5mg/mL～1mg/mL；一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.1mg/mL～1mg/mL；一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.1mg/mL～10mg/mL一些实施例中，所述助悬剂的浓度范围为0.1mg/mL～5mg/mL。在一些实施例中，所述助悬剂的浓度为0.5mg/mL；在一些实施例中，所述助悬剂的浓度为0.53mg/mL。
一些实施例中，所述助悬剂包含选自羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、阿拉伯胶中的至少之一。一些实施例中，助悬剂优选为羧甲基纤维素钠或明胶，更优选羧甲基纤维素钠。一些实施例中，助悬剂优选为羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠优选用量浓度范围为0.1mg/mL～20mg/mL，更优选用量浓度范围为0.1mg/mL～5mg/mL，所述浓度的助悬剂能够起到良好的助悬作用，黏度小，有利于注射剂的配制、灌装等。
一些实施例中，所述缓冲剂包含选自一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸中的至少之一。一些实施例中，所述缓冲剂优选一水磷酸二氢钠或磷酸氢二钠或其组合，或所述缓冲剂优选柠檬酸或柠檬酸钠或其组合。
一些实施例中，所述pH调节剂选自酸性pH调节剂或者碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂包含选自盐酸、乙酸、磷酸中的至少之一；所述碱性pH调节剂包含选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、氢氧化镁中的至少之一。一些实施例中，酸性pH调节剂优选盐酸；碱性pH调节剂优选为氢氧化钠，磷酸氢二钠，碳酸钙，氢氧化镁，最优选氢氧化钠。采用pH调节剂调节注射液的pH范围6.0～9.0，优选pH范围6.0～8.0，优选pH范围6.0～7.0。
一些实施例中，所述注射制剂可以进一步含有冻干保护剂，为冻干剂形式。所述冻干剂为所述混悬水溶液，任选的，与冻干保护剂冷冻干燥后所制得，所述冻干剂临用前能与无菌注射用水混合调配成混悬水溶液后注射给药。
一些实施例中，所述冻干保护剂包含选自乳糖、甘露醇、甘氨酸、蔗糖中的至少之一。一些实施例中，所述冻干保护剂优选乳糖或甘露醇。采用所述的冻干保护剂所形成的冻干剂具有良好的外观，复溶后混悬颗粒能够均匀分散，且稳定性良好。
一些实施例中，所述冻干剂是饼块的形式。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪；
(b)吐温80；
(c)羧甲基纤维素钠；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠；
其中，所述吐温80的浓度范围为8mg/mL～40mg/mL。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度范围为100.0mg/mL～370mg/mL；
(b)吐温80；
(c)羧甲基纤维素钠；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为200.0mg/mL；
(b)吐温80，浓度为40.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为200.0mg/mL；
(b)EL35，浓度为20.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为200.0mg/mL；
(b)TPGS，浓度为20.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为100.0mg/mL；
(b)吐温20，浓度为20.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为200.0mg/mL；
(b)吐温20，浓度为30.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为300.0mg/mL；
(b)吐温20，浓度为30.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
一些实施例中，所述的盐酸卡利拉嗪注射制剂包括：
(a)盐酸卡利拉嗪，浓度为400.0mg/mL；
(b)吐温20，浓度为20.0mg/mL；
(c)羧甲基纤维素钠，浓度为0.5mg/mL；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
另一方面，本发明提供了制备所述盐酸卡利拉嗪注射制剂的方法，该方法包括下列步骤：
(a)将稳定剂，任选的，和缓冲剂依次溶解于注射用水中；
(b)任选地，加入助悬剂至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(c)加入盐酸卡利拉嗪，得粗颗粒的混悬水溶液，任选地，用pH调节剂调节pH值为6.0至7.0，定容；
(d)将上述粗颗粒的混悬水溶液用球磨机研磨，得最终混悬水溶液。
采用本发明的制备方法制备得到的注射制剂具有药物稳定性好、混悬粒子粒径均匀、批间差异小的优势。
一些实施例中，制备所述盐酸卡利拉嗪注射制剂的方法还包括制备成冻干剂的步骤，所述步骤包括：将所述最终混悬水溶液，任选的，与冻干保护剂混合，经预冻后，反复升华，然后得到冻干剂。在一些实施例中，制备成冻干剂的步骤以三个阶段实施的：所述最终混悬水溶液与冻干保护剂混合后，
(l)预冻阶段，包括在约-30℃～-50℃、常压条件下冷却；
(2)一次升华干燥阶段，在低于0℃、一定真空条件干燥；
(3)二次升华干燥阶段，在高于0℃、一定真空条件干燥得到冻干剂。
另一方面，本发明提供了所述的注射制剂制备用于治疗成人精神分裂症或/和双相躁狂症的药物中的用途。
本发明中的检测方法如下所示，其中说明书中未加以单独说明检测方法均采用以下方法进行检测：
1)盐酸卡利拉嗪混悬水溶液粒度检测仪器参数(实施例通用)：
进样器名称：Hydro 2000SM(A) 物质名称：盐酸卡利拉嗪
颗粒折射率：1.52 分散剂折射率：1.33
分散剂：纯化水 背景测量时间：10s
样品测量时间：10s 遮光度：10％～20％
搅拌速度：2000r/min 分析模型：通用
测量范围：0.02～96.86μm 颗粒吸收率：0.1
重复测量三次，创建平均值；
2)盐酸卡利拉嗪含量和有关物质HPLC方法(实施例通用)：
色谱条件：
高效液相(HPLC)色谱仪：Agilent HPLC-DAD；
色谱柱：Agilent Poroshell SB-C18，4.6×50mm，2.7μm；
流速：1.0mL/min，运行时间：18min，柱温：35℃，进样盘：4℃；
进样量：含量检测进样量为10μL，有关物质检测进样量为20μL；
检测波长：含量检测波长为254nm，有关物质检测波长为215nm、254nm；
含量和有关物质洗脱方式：梯度洗脱，程序如下：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 78 | 22 |
| 1 | 78 | 22 |
| 2 | 70 | 30 |
| 8 | 10 | 90 |
| 15 | 10 | 90 |
| 15.1 | 78 | 22 |
| 18 | 78 | 22 |
附图说明
图1描述在大鼠体中注射本发明实施例6制剂(实施例6中的01样品、02样品)后，卡利拉嗪的平均血浆浓度与时间关系的图。
图2：图1的局部放大图(0～24小时卡利拉嗪的平均血浆浓度与时间关系的图)。
具体实施方式
实施例1：不同浓度盐酸卡利拉嗪混悬水溶液
处方表：
制备过程：
01/02/03批：
(1)称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温20及司盘20于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的羧甲基纤维素钠至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；04批：
(1)称取处方量吐温20及司盘20于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；
分别将上述所得混悬水溶液(01/02/03/04批)，采用球磨机进行研磨分散。
并采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，HPLC检测含量和有关物质，并在加速条件，考察稳定性，结果见表1-1，表1-2。
实验结果：
表1-1研磨后各批次混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度(单位：μm)
根据表1-1可知，盐酸卡利拉嗪浓度为100mg/mL～370mg/mL的混悬水溶液，研磨后可获得Dv90在1.0μm～10μm以内的颗粒，该混悬水溶液可注射性良好。
表1-2混悬水溶液40℃稳定性考察
根据表1-2可知，盐酸卡利拉嗪浓度为100mg/mL～370mg/mL的混悬水溶液，研磨后均未引入杂质；且加速条件放置30天后，盐酸卡利拉嗪的含量及有关物质未有明显变化，化学稳定性好。
实施例2：不同粒径盐酸卡利拉嗪混悬水溶液
处方表
制备过程：
(1)称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温20及司盘20于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的羧甲基纤维素钠至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；
(4)将上述所得混悬水溶液，采用球磨机进行研磨分散。
(5)采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，HPLC检测含量和有关物质，结果见表2-1，表2-2。
实验结果：
表2-1研磨后各批次混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度(单位：μm)
根据表2-1可知，同样处方的混悬水溶液，通过控制研磨参数，可以制备出含有不同粒径大小(Dv90)颗粒的混悬水溶液。
表2-2混悬水溶液0天含量和有关物质结果
根据表2-2可知，同样处方的混悬水溶液，不同粒径分布的盐酸卡利拉嗪混悬水溶液，盐酸卡利拉嗪含量稳定，且研磨过程中，均未引入杂质。
实施例3：含有不同稳定剂的盐酸卡利拉嗪混悬水溶液
处方表：
制备过程：
(1)08批：称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温80于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解；
09批：称取处方量一水磷酸二氢钠、EL35于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解；
10批：称取处方量一水磷酸二氢钠、TPGS于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解；
11批：称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温20及司盘20于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的羧甲基纤维素钠至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；
(4)将上述所得混悬水溶液，采用球磨机进行研磨分散，
(5)采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，HPLC检测含量和有关物质，结果见表3-1，表3-2。
实验结果：
表3-1研磨后各批次混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度(单位：μm)
根据表3-1可知，盐酸卡利拉嗪浓度为200mg/mL的混悬水溶液，研磨后含不同稳定剂样品，均可获得Dv90在1.0μm～10μm以内的颗粒混悬水溶液。
表3-2混悬水溶液0天含量和有关物质结果
根据表3-2可知，含不同稳定剂样品经研磨后，盐酸卡利拉嗪含量稳定，且均未引入杂质。
实施例4：不同稳定剂用量的盐酸卡利拉嗪混悬水溶液
处方表：
制备过程：
(1)分别称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温80于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入处方量的羧甲基纤维素钠至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；
(4)将上述所得混悬水溶液，采用球磨机进行研磨分散。
(5)采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，HPLC检测含量和有关物质，结果见表4-1，表4-2。
实验结果：
表4-1研磨后各批次混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度(单位：μm)
根据表4-1可知，处方中吐温-80用量为8mg/mL～40mg/mL范围内，研磨后均可获得Dv90在1.0～10μm以内的颗粒混悬水溶液。
表4-2混悬水溶液0天含量和有关物质结果
根据表4-2可知，处方中吐温80用量为8mg/mL～40mg/mL范围内，研磨后混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪的含量稳定，其杂质量无明显区别。
实施例5：盐酸卡利拉嗪冻干粉针剂
处方表：
制备过程：
(1)称取处方量一水磷酸二氢钠、吐温80于约60％配制总量的注射用水中，搅拌溶解；
(2)加入处方量的羧甲基纤维素钠至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)加入盐酸卡利拉嗪，搅拌至完全分散，用氢氧化钠调节pH值为6.0至7.0，定容，得初始混悬液；
(4)将上述所得混悬水溶液，采用球磨机进行研磨分散。
(5)采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，HPLC检测含量和有关物质，结果见表5-2，表5-3；
(6)将研磨后的混悬水溶液灌装于7mL西林瓶中，灌装量为2mL，进行冷冻干燥，测定冻干后粒径、含量、有关物质，放置加速条件，考察稳定性，冻干工艺如表5-1。
表5-1冻干工艺
实验结果：
表5-2研磨后混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度(单位：μm)
根据表5-2可知，盐酸卡利拉嗪浓度为200mg/mL的混悬水溶液，研磨后可获得Dv90在1.0-10μm以内的颗粒混悬水溶液，且冻干前后粒度无明显变化，冻干工艺可行。
表5-3混悬水溶液冻干后含量、有关物质变化
根据表5-3可知，盐酸卡利拉嗪浓度为200mg/mL的混悬水溶液，冻干后40℃放置30天后，盐酸卡利拉嗪的含量及其有关物质均无明显变化，较为稳定。
实施例6：盐酸卡利拉嗪注射剂在大鼠体内的药物动力学研究
处方表：
01样品混悬水溶液制备过程：
(1)分别将吐温20、司盘20依次溶解分散于约60％配制总量的注射用水中；
(2)一边搅拌，一边缓慢加入处方量的盐酸卡利拉嗪，搅拌得盐酸卡利拉嗪混悬水溶液，定容，得初始混悬液；
(3)将上述混悬水溶液用球磨机进行研磨；
(4)采用Malvern Mastersizer 2000粒度测定仪测定研磨后混悬水溶液粒度分布，结果见表6-1。
表6-1研磨后混悬水溶液中盐酸卡利拉嗪颗粒粒度
根据表6-1可知，盐酸卡利拉嗪浓度为370mg/mL的混悬水溶液，研磨后可获得Dv90在1.0～10μm以内的颗粒混悬水溶液。
02溶液样品制备过程：
(1)称取处方量磺丁基-β-环糊精溶于约70％配制总量的注射用水中，充分搅拌溶解；
(2)一边搅拌，一边缓慢加入处方量的盐酸卡利拉嗪，搅拌得澄清的盐酸卡利拉嗪溶液，最后定容；用磺丁基-β-环糊精的包合作用，制备得到盐酸卡利拉嗪浓度为20mg/mL的澄清溶液。
选择实施例6中不同浓度及处方样品，进行大鼠体内实验，实验如下：
6只雄性SD大鼠分为两组，给药前禁食12h以上，自由饮水，两组大鼠分别肌肉注射盐酸卡利拉嗪混悬水溶液370mg/mL、盐酸卡利拉嗪溶液20mg/mL(均以卡利拉嗪游离碱计算；2～8℃下密封保存)，给药后2h进食。
混悬水溶液组大鼠样品采集时间点设计：0h、0.25h、1h、2h、5h、7h、24h、48h(Day2)、72h(Day3)、96h(Day4)、120h(Day5)、144h(Day6)、168h(Day7)、216h(Day9)、288h(Day12)、336h(Day14)、408h(Day17)、504h(Day21)；
溶液组大鼠样品采集时间点设计：0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、5h、7h、24h、48h。
样品采集血浆：全血200～400μL/时间点，K2EDTA抗凝，60min内离心取血浆-70℃保存。
供试品储备液的配制：精密称取适量供试品盐酸卡利拉嗪，用DMSO溶解，后用乙腈稀释至1mg/mL的供试品储备液，摇匀即得。置于4℃条件下保存待用。
内标物溶液配制：精密吸取100μg/mL Propranolol(普萘诺尔)储备液12.5μL，加入50mL乙腈中，配成浓度为25ng/mL的溶液，2～8℃下密封保存。
血浆样品预处理：精密吸取30μl的血浆样品，加入120μL内标溶液，涡旋混合3min后，转速4000rpm，温度4℃下离心5min，吸取上清100μL，加入100μL水，涡旋混合，进样。
标准曲线及线性范围：准确吸取储备液适量，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3ng/mL，5ng/mL，10ng/mL，30ng/mL，100ng/mL，300ng/mL，1000ng/mL，3000ng/mL，10000ng/mL的血浆样品，均按上述“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。以血浆中待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权(W＝1/X2)最小二乘法进行回归运算，求得的直线回归方程即为标准曲线。
分析仪器：LC-MS-MS，其分析条件：色谱柱waters xbridge C18，流动相A为含0.1％甲酸及2mM甲酸铵的水溶液，流动相B为含0.1％甲酸及2mM甲酸铵的甲醇溶液，柱温为40℃，注入体积为10微升，洗脱率为0.45mL/min，梯度洗脱法，流动相梯度如表A所示：带电喷雾电离(ESI)源，源参数如表B所示；数据处理：WinNonlin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。
表A
| 时间 | 流动相B的梯度(KLLQ\实施例6,01\实施例6,02) |
| 0.5min | 5％ |
| 1.2min | 90％ |
| 2.8min | 90％ |
| 2.81min | 5％ |
| 4.0min | stop |
表B
| 多反应检测扫描 | MRM |
| 碎裂电压 | 38V |
| 离子传输电压 | 5000V |
| 雾化温度 | 550℃ |
| 雾化气 | 50psi |
| 加热辅助气 | 50psi |
| 气帘气 | 25psi |
从图1、图2中可看出，盐酸卡利拉嗪溶液组给药后24h内快速吸收；而盐酸卡利拉嗪混悬水溶液组给药后，药物持续释放，并能维持在一定的浓度范围内。本发明制备的盐酸卡利拉嗪混悬水溶液与盐酸卡利拉嗪溶液相比，其3周内或至少3周具有明显的持续释放效果。
根据本发明的实验可知，本发明提供的盐酸卡利拉嗪注射制剂具有较高药物浓度，稳定性好，可在有限的注射体积内，获得较高的给药剂量；本发明提供的盐酸卡利拉嗪注射制剂在制备成混悬水溶液后，其中盐酸卡利拉嗪的粒度较小，粒径分布均匀，具有良好的可注射性，且具有长时间持续释放药物的特性，如注射给药后至少1周持续释放卡利拉嗪，所述的至少1周可以是多达2周的时间或者更长时间例如多达3周或6周的时间期间持续释放卡利拉嗪。本发明提供的盐酸卡利拉嗪注射制剂，根据需要，可根据长效给药时间灵活地调整剂量。
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (18)
1.一种盐酸卡利拉嗪注射制剂，其特征在于，所述的注射制剂使用时为混悬水溶液，盐酸卡利拉嗪的浓度范围为45.0mg/mL～450.0mg/mL。
2.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述盐酸卡利拉嗪的Dv90在0.5μm～20μm。
3.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂给药后至少1周持续释放卡利拉嗪。
4.根据权利要求1-3任一项所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂进一步含有稳定剂。
5.根据权利要求4所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂进一步包含选自助悬剂、缓冲剂、pH调节剂中的至少之一。
6.根据权利要求4所述的注射制剂，其特征在于，所述稳定剂的浓度范围为1mg/mL～40mg/mL。
7.根据权利要求4所述的注射制剂，其特征在于，所述稳定剂包含选自吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚氧乙烯蓖麻油EL 35、卵磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇中的至少之一。
8.根据权利要求5所述的注射制剂，其特征在于，所述助悬剂的浓度范围为0.1mg/mL～20mg/mL。
9.根据权利要求5所述的注射制剂，其特征在于，所述助悬剂包含选自羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、阿拉伯胶中的至少之一。
10.根据权利要求5所述的注射制剂，其特征在于，所述缓冲剂包含选自一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸中的至少之一。
11.根据权利要求5所述的注射制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自酸性pH调节剂或者碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂包含选自盐酸、乙酸、磷酸中的至少之一，所述碱性pH调节剂包含选自氢氧化钠、磷酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁中的至少之一。
12.根据权利要求4-11任一所述的注射制剂，其特征在于，所述注射制剂进一步含有冻干保护剂。
13.根据权利要求12所述的注射制剂，其特征在于，所述冻干保护剂包含选自乳糖、甘露醇、甘氨酸、蔗糖中的至少之一。
14.根据权利要求5所述的注射制剂，其特征在于，包括：
(a)盐酸卡利拉嗪；
(b)吐温80；
(c)羧甲基纤维素钠；
(d)一水磷酸二氢钠；
并任选地包含氢氧化钠。
15.根据权利要求14所述的注射制剂，其特征在于，所述吐温80的浓度范围为8mg/mL～40mg/mL。
16.一种制备如权利要求4-15任一所述注射制剂的方法，包括下列步骤：
(a)将稳定剂，任选的，和缓冲剂依次溶解于注射用水中；
(b)任选地，加入助悬剂至上述溶液中，搅拌至完全溶解；
(c)加入盐酸卡利拉嗪，得粗颗粒的混悬水溶液，任选地，用pH调节剂调节pH值为6.0至7.0，定容；
(d)将上述粗颗粒的混悬水溶液用球磨机研磨，得最终混悬水溶液。
17.根据权利要求16所述的方法，其还包括制备成冻干剂的步骤，所述制备成冻干剂的步骤包括：将所述最终混悬水溶液，任选的，与冻干保护剂混合，经预冻后，反复升华，然后得到冻干剂。
18.一种权利要求1-15任一所述的注射制剂在制备用于治疗成人精神分裂症或/和双相躁狂症的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710003484 | 2017-01-04 | ||
| CN2017100034849 | 2017-01-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108261394A true CN108261394A (zh) | 2018-07-10 |
| CN108261394B CN108261394B (zh) | 2022-03-04 |
Family
ID=62772894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711469664.2A Active CN108261394B (zh) | 2017-01-04 | 2017-12-29 | 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108261394B (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112114055A (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定卡利拉嗪及其有关物质的方法 |
| WO2021073548A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN114099512A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-01 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用 |
| WO2022247883A1 (zh) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用 |
| WO2023281404A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Richter Gedeon Nyrt. | Controlled release injectable cariprazine formulation |
| WO2023083212A1 (zh) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
| CN116617160A (zh) * | 2023-07-25 | 2023-08-22 | 山东则正医药技术有限公司 | 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 |
| WO2023160583A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 卡利拉嗪药用盐及其晶型、药物组合物、制备方法和用途 |
| WO2023174382A1 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Anxo Pharmaceutical Co., Ltd. | Injectable depot formulation comprising cariprazine free base particles |
| US11931357B2 (en) | 2022-03-17 | 2024-03-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising Cariprazine or salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102014909A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-04-13 | 田边三菱制药株式会社 | 口服用固体制剂 |
| JP2016147817A (ja) * | 2015-02-10 | 2016-08-18 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用粒状造粒製剤 |
-
2017
- 2017-12-29 CN CN201711469664.2A patent/CN108261394B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102014909A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-04-13 | 田边三菱制药株式会社 | 口服用固体制剂 |
| JP2016147817A (ja) * | 2015-02-10 | 2016-08-18 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用粒状造粒製剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DAVID J.G.WATSON等: ""The dopamine D3-preferring D2/D3 dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia"", 《EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY》 * |
| 张海枝等: ""卡利拉嗪：抗精神分裂症新药、多巴胺D3/D2受体部分激动剂"", 《药物评价研究》 * |
| 杨明主编: "《中药药剂学》", 31 July 2016, 中国中医药出版社 * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112114055A (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定卡利拉嗪及其有关物质的方法 |
| CN114222565B (zh) * | 2019-10-16 | 2023-10-20 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种药物组合物 |
| WO2021073548A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN114222565A (zh) * | 2019-10-16 | 2022-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种药物组合物 |
| CN114099512A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-01 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用 |
| WO2022042642A1 (zh) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用 |
| CN114195740A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪药用盐及其晶型、制备方法和应用 |
| CN114195740B (zh) * | 2020-08-26 | 2023-11-14 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 卡利拉嗪药用盐及其晶型、制备方法和应用 |
| WO2022247883A1 (zh) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用 |
| WO2023281404A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Richter Gedeon Nyrt. | Controlled release injectable cariprazine formulation |
| WO2023083212A1 (zh) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
| WO2023160583A1 (zh) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 卡利拉嗪药用盐及其晶型、药物组合物、制备方法和用途 |
| WO2023174382A1 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Anxo Pharmaceutical Co., Ltd. | Injectable depot formulation comprising cariprazine free base particles |
| US11931357B2 (en) | 2022-03-17 | 2024-03-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising Cariprazine or salts thereof |
| CN116617160A (zh) * | 2023-07-25 | 2023-08-22 | 山东则正医药技术有限公司 | 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108261394B (zh) | 2022-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108261394A (zh) | 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途 | |
| Gao et al. | Preparation and characterization of Pluronic/TPGS mixed micelles for solubilization of camptothecin | |
| Sinha et al. | Poly-lactide-co-glycolide nanoparticles containing voriconazole for pulmonary delivery: in vitro and in vivo study | |
| US10583082B2 (en) | Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| CN102697795B (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物 | |
| Xu et al. | Formulation and pharmacokinetic evaluation of tetracycline-loaded solid lipid nanoparticles for subcutaneous injection in mice | |
| WO2022160971A1 (zh) | 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂 | |
| WO2016177346A1 (zh) | 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途 | |
| CN106794251A (zh) | 阿立哌唑前体药物组合物 | |
| CN106924172A (zh) | 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法 | |
| CN109922806A (zh) | 氢溴酸沃替西汀长效注射制剂 | |
| CN102232932A (zh) | 果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法 | |
| Tang et al. | Preparation and study of two kinds of ophthalmic nano-preparations of everolimus | |
| CN106137985B (zh) | 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 | |
| CN111991355A (zh) | 含纳米级大麻二酚的固体纳米粉组合物、制备方法及用途 | |
| CN111888481B (zh) | 基于多酚复合物的纳米药物及其制备方法 | |
| CN110433131A (zh) | 一种药物组合物 | |
| EP3603629B1 (en) | Dezocine analogue ester-containing sustained-release suspension and preparation method therefor | |
| CN100362993C (zh) | 一种丹参酮乳剂及其制备方法 | |
| Nithya et al. | Development and characterization of reverse micelle based pluronic lecithin organogel containing imatinib mesylate | |
| CN105997873A (zh) | 一种水包油型特拉唑嗪纳米乳抗高血压药物 | |
| CN109419771B (zh) | 十一酸睾酮缓释药物组合物、其制备方法及用途 | |
| CN105748415B (zh) | 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法 | |
| Sun et al. | Preparation and pharmacokinetics study of albumin-coated crystalline progesterone long-acting microcapsules for injection | |
| Kim et al. | Effect of dispersion medium on pharmacokinetic profile of rotigotine crystalline suspension following subcutaneous injection. Pharmaceutics. 2022; 14 (2630) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |