CN106137985B - 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 - Google Patents

一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106137985B
CN106137985B CN201610632396.0A CN201610632396A CN106137985B CN 106137985 B CN106137985 B CN 106137985B CN 201610632396 A CN201610632396 A CN 201610632396A CN 106137985 B CN106137985 B CN 106137985B
Authority
CN
China
Prior art keywords
risperidone
hydroxy
palmitinic acid
sterile
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610632396.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106137985A (zh
Inventor
张勇
杨清敏
王栋海
张明会
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qilu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610632396.0A priority Critical patent/CN106137985B/zh
Publication of CN106137985A publication Critical patent/CN106137985A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106137985B publication Critical patent/CN106137985B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂，目的是提供一种具有良好分散性、复混悬性和物理性能稳定的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。本发明提供的可获得棕榈酸帕利哌酮块状组合物的步骤包括：将含有棕榈酸帕利哌酮的混悬液冷冻干燥。

Description

一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂，该长效制剂为块状组合物，具有良好的物理稳定性、化学稳定性和复混悬性，便于较长时间存储、运输和临床应用。
背景技术
棕榈酸帕利哌酮化学名为(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，具有式I所示化学结构：
式I
棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮的前体药物，在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物。目前认为帕利哌酮的作用机制是通过中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺（5HT2A）受体拮抗的联合作用介导的。另外，帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂。
棕榈酸帕利哌酮注射液为第二代非典型性长效抗精神病药物，本品由不同大小的粒子构成，给药初始以小粒子的释放为主，可快速达到有效血药浓度，给药后期以大粒子释放为主，发挥长效作用。有效克服了其他长效抗精神病药物的时滞壁垒，可同时用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。目前上市的棕榈酸帕利哌酮注射液以混悬液的形式装载于预充式注射器中，使用前需振摇使药液重新混悬均匀。这种悬浊液虽可方便临床给药，但本品作为一种难溶性药物混悬液，保存过程中易出现颗粒聚集，或是因发生奥斯特瓦尔德熟化而发生粒径增大等现象。而对于难溶性药物来说，产品颗粒聚集或粒径增大，可引起释放速率变慢，进而影响产品的体内释放和吸收过程。
本发明针对长期储存过程中发生颗粒聚集或奥斯特瓦尔德熟化现象，旨在开发一种物理性能稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂，同时应具有良好的分散性和复混悬性，与水复配时能迅速形成棕榈酸帕利哌酮的均匀混悬液，本发明基于此而完成。
发明内容
针对现有技术存在的问题及不足之处，本发明提供一种物理性能稳定、复混悬性好的棕榈酸帕利哌酮长效制剂形式。
本发明第一方面提供一种棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，该块状组合物含有重量比不低于60%的棕榈酸帕利哌酮；其中所述棕榈酸帕利哌酮的有效粒径为2～15μm，优选2～10μm，所述有效粒径是指采用马尔文粒度仪测定的90%体积径（D90）。
具体地，本发明所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，还包含至少一种药学上可接受的辅料，所述辅料选自助悬剂、填充剂、缓冲剂、润湿剂中的一种或多种；更具体地，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分重量百分比为：
棕榈酸帕利哌酮 ≥60%
润湿剂 1～10%
助悬剂 1～10%
填充剂 10～40%
缓冲剂 0.1～10%
其他辅料 0～10%
其中，所述润湿剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚氧乙烯、山梨醇脂肪酸酯类中的一种或多种；所述助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、卡波姆中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐，优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾。
在本发明的一个实施方案中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节PH值至7
在发明另一个实施方案中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 312份
注射用聚山梨酯80 15份
羧甲基纤维素钠 12份
甘露醇 40份
磷酸二氢钠 0.9份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
在本发明一优选实施例中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
在本发明另一个实施例中，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
棕榈酸帕利哌酮 156份
注射用聚山梨酯80 10份
羧甲基纤维素钠 8份
甘露醇 30份
磷酸二氢钠 2.5份
氢氧化钠 调节pH值至7.0
本发明第二方面提供一种制备棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1）将棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm；
2）混合微粉化后的棕榈酸帕利哌酮、辅料和水而形混悬液；
3）将棕榈酸帕利哌酮混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
在其中的一个实施例中，本发明第二方面所述的制备棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法包括以下步骤：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3 ～5 bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm，优选2～10μm。称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80、甘露醇、磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2）棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
在本发明的另一技术方案中，本发明所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物的制备方法包括如下步骤：
1）混合棕榈酸帕利哌酮、赋形剂和水而形初级混悬液；
2）通过无菌湿法研磨或高压均质技术将初级混悬液的有效粒径减小至约2～约15μm（优选2～10μm），得到最终混悬液；
3）将最终混悬液通过冷冻干燥获得块状组合物。
在其中的一个实施例中，本发明第二方面所述的制备棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法包括以下步骤：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80，甘露醇，磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～15μm ，优选5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2））棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
为便于填装，研究初始本发明人曾考虑将冷冻干燥或喷雾干燥获得的棕榈酸帕利哌酮及载体粉末填装于单剂量包装容器，使用前再与水复配形成均匀混悬液。然而，采用该方法时，与水复配后，棕榈酸帕利哌酮颗粒显示出较差的分散性和复混悬性，难以迅速形成均匀混悬液。
本发明的棕榈酸帕利哌酮块状组合物出奇地具有良好的分散性和复混悬性，与水复配时能迅速形成棕榈酸帕利哌酮的均匀混悬液（在本发明中该所得混悬液称为复混悬液）。复溶后混悬液的粒径与冻干前相比未显示明显变化。本发明的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，在复配形成均匀混悬液后的使用期内也呈现出良好的物理稳定性。由于活性成分的有效粒径较小，且处方含有适当的助悬剂，复配后形成的混悬液室温条件下静置8小时后的沉降体积比不低于0.90。可避免因复配后混悬液下沉速率过快，影响临床用药。同时，复配后形成的混悬液室温条件下静置8小时后的粒径分布和释放度较复配初始也未发生明显变化。因此，本发明的棕榈酸帕利哌酮块状组合物有效克服了混悬型液体制剂在保存过程中因发生奥斯特瓦尔德现象所表现出的粒径增长和释放度降低问题。
附图说明
图1棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的粒径D10变化趋势；
图2 棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的粒径D50变化趋势；
图3棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的粒径D90变化趋势；
图4棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的体外释放度变化趋势；
图5棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的粒径分布变化趋势；
图6棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的体外释放度变化趋势。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。本发明生产的棕榈酸帕利哌酮块状组合物是在完全无菌的条件下进行的。所使用的棕榈酸帕利哌酮为无菌原料，优选经过气流粉碎微粉化的无菌原料。
实施例1 棕榈酸帕利哌酮块状组合物的制备（规格：312mg/ml）
处方：棕榈酸帕利哌酮 312g
注射用聚山梨酯80 15g
羧甲基纤维素钠 12g
甘露醇 40g
磷酸二氢钠 0.9
氢氧化钠 调节PH 值至7
注射用水* 加至1000ml；
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3 ～5 bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～15μm。称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取312g微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得有效粒径在2～15μm的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2）棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将1.75ml棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于5ml西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
实施例2 棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备（规格：312mg/ml）
处方：棕榈酸帕利哌酮 312g
注射用聚山梨酯80 15g
羧甲基纤维素钠 12g
甘露醇 40g
磷酸二氢钠 0.9g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80，40g甘露醇，0.9g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取312g无菌棕榈酸帕利哌酮拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2））棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将1.75ml棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于5ml西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
实施例3 棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备（规格：156mg/ml）
处方：无菌棕榈酸帕利哌酮 156g
注射用聚山梨酯80 10g
羧甲基纤维素钠 8g
甘露醇 30g
磷酸二氢钠 2.5g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取8g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取10g注射用聚山梨酯80、30g甘露醇、2.5g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取156g无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径2～5μm范围内，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2）棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将1ml棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于2ml西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少4小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
实施例4 棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备（规格：156mg/ml）
处方：无菌棕榈酸帕利哌酮 156g
注射用聚山梨酯80 10g
羧甲基纤维素钠 8g
甘露醇 30g
磷酸二氢钠 2.5g
氢氧化钠 调节pH值至7.0
注射用水* 加至1000ml
（* 处方中使用但在工艺过程中去除）
制备工艺：
（1）棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取8g羧甲基纤维素钠，置于500ml注射用水中，溶胀、溶解；然后取10g注射用聚山梨酯80，30g甘露醇，2.5g磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取156g微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容至1000ml，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液。采用高压射流均质机，在15000psi下初级混悬液粉碎至有效粒径约2～约5μm范围内，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液。
（2）棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将1ml棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于2ml西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
（a）预冻：-40℃条件下冷冻至少4小时；
（b）初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至约200毫托；于-10℃和约200毫托下继续干燥至少40小时；
（c）二级干燥：保持真空度约200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和约200毫托下继续干燥至少10小时。
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖。获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
试验例1棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液的长期物理稳定性对比
粒径分布测定方法：应用Malvern Mastersizer 2000 激光粒度仪，红光检测，泵速为1250转/分，颗粒折射率为1.56，颗粒吸收率为0.01，加入待测样品，使遮光度在6.8%-7.2%之间，稳定1min后测试，测试时间为30秒。
释放度测定方法：以0.489%聚山梨醇酯80的0.001mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，介质温度为25℃±0.5℃，转速为每分钟50 转，用1ml注射器吸取相当于50mg帕利哌酮的混悬液或复配混悬液，加至释放介质中，经1.5min、20min和45min时，分别取释放介质4.5ml，立即用0.2μm孔径的滤膜滤过，弃去初滤液至少3ml，取续滤液1.5ml作为供试品溶液，通过HPLC法测定药物浓度，根据实际加入的药物量，计算释放度。
取实施例4步骤（1）所得混悬液和实施例4步骤（2）所得棕榈酸帕利哌酮块状组合物置于40℃和75%相对湿度条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样（棕榈酸帕利哌酮块状组合物取样后复配混悬液），测定粒径分布和体外释放度。棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的粒径D10变化趋势如图1所示，粒径D50变化趋势；如图2所示，粒径D90变化趋势如图3所示；棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液40℃放置6个月的体外释放度变化趋势如图4所示。
粒径分布测定结果表明，在40℃和75%相对湿度的加速条件下放置6个月，混悬液形式粒径D10、D50和D90均出现明显的增长趋势，尤其是在最初的1个月，粒径增长最为明显；而本发明的块状组合物粒径D10、D50和D90较0天均无明显变化。体外释放度测定结果表明，在40℃和75%相对湿度的加速条件下放置6个月，混悬液释放1.5min、20min和45min的释放均出现明显的下降趋势，尤其是在最初的1个月，释放度下降最为明显；而本发明的块状组合物1.5min、20min和45min的释放较0天均无明显变化。
为进一步研究本发明的棕榈酸帕利哌酮块状组合物在物理稳定性优越性，取实施例4步骤（1）所得混悬液和步骤（2）所得块状组合物的样品置于60℃条件下放置10天，于0、5、10天测定粒径分布和体外释放度。棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的粒径分布变化趋势如图5所示；棕榈酸帕利哌酮块状组合物与混悬液60℃放置10天的体外释放度变化趋势如图6所示。
粒径分布测定结果表明，在60℃的高温破坏条件下放置10天，混悬液形式粒径D10、D50和D90均出现严重的增长，而本发明的块状组合物粒径分布较0天均无明显变化。体外释放度测定结果表明，在60℃的高温破坏条件下放置10天，混悬液释放1.5min、20min和45min的释放已下降至0天的一半或更低，而本发明的块状组合物1.5min、20min和45min的释放较0天均无明显变化。
试验例2棕榈酸帕利哌酮块状组合物的化学稳定性
取实施例4所得棕榈酸帕利哌酮块状组合物置于40℃和75%相对湿度条件下放置，于0、1、2、3、6月取样， HPLC测定的杂质含量结果如表1所示。结果表明，在40℃和75%相对湿度的加速条件下放置6个月，有关物质无明显变化；在60℃的高温条件下放置10天有关物质也无明显变化。 产品的化学稳定性良好。
表1, 棕榈酸帕利哌酮块状组合物的化学稳定性试验结果
试验例3棕榈酸帕利哌酮块状组合物复配后混悬液的使用期化学稳定性
取实施例4样品进行复配，将复配后形成的混悬液室温条件下放置8小时，于复配初始、复配后4小时、复配后8小时取样，分别测定样品的纯度，测定结果见表2；结果表明，复配后混悬液室温条件下放置8小时有关物质无明显变化。复配后的混悬液在8小时内的使用期内显示出良好的化学稳定性。
表2 棕榈酸帕利哌酮块状组合物复配后混悬液的化学稳定性测定结果

Claims (4)

1.一种棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，含有重量比不低于60％的棕榈酸帕利哌酮；其中所述棕榈酸帕利哌酮的有效粒径为2～5μm或5～10μm；所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
或者
2.根据权利要求1所述的棕榈酸帕利哌酮块状组合物，其特征在于，所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物中各组分的重量份数为：
3.一种制备权利要求1～2任一项所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
采用无菌气流粉碎机，控制粉碎压力3～5bar，将无菌棕榈酸帕利哌酮粉碎至有效粒径为2～5μm；称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80、甘露醇、磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；称取微粉化后的无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液；
(2)棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
(a)预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
(b)初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至200毫托；于-10℃和200毫托下继续干燥至少40小时；
(c)二级干燥：保持真空度200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和200毫托下继续干燥至少10小时；
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖；获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
4.一种制备权利要求1～2任一项所述棕榈酸帕利哌酮块状组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液的制备
称取羧甲基纤维素钠，置于注射用水中，溶胀、溶解；然后取注射用聚山梨酯80，甘露醇，磷酸二氢钠，搅拌溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0；称取无菌棕榈酸帕利哌酮加至上述溶液中，搅拌并剪切至分散均匀，补加注射用水，将料液体积定容，获得棕榈酸帕利哌酮无菌初级混悬液；以氧化锆珠作为研磨介质，采用无菌研磨设备将初级混悬液湿法研磨至有效粒径5～10μm，获得最终的棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液；
(2)棕榈酸帕利哌酮无菌块状组合物的制备
将棕榈酸帕利哌酮无菌混悬液灌装于西林瓶中，随后进行半加塞，将西林瓶转移至冻干柜中，按下列循环进行冻干：
(a)预冻：-40℃条件下冷冻至少3小时；
(b)初级干燥：于2小时内缓慢升温至-10℃，真空度降至200毫托；于-10℃和200毫托下继续干燥至少40小时；
(c)二级干燥：保持真空度200毫托，于2小时内缓慢升温至20℃；于20℃和200毫托下继续干燥至少10小时；
冻干结束后，箱内充氮，加塞，压盖；获得无菌的棕榈酸帕利哌酮块状组合物。
CN201610632396.0A 2016-08-04 2016-08-04 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 Active CN106137985B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610632396.0A CN106137985B (zh) 2016-08-04 2016-08-04 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610632396.0A CN106137985B (zh) 2016-08-04 2016-08-04 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106137985A CN106137985A (zh) 2016-11-23
CN106137985B true CN106137985B (zh) 2019-03-08

Family

ID=57328980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610632396.0A Active CN106137985B (zh) 2016-08-04 2016-08-04 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106137985B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018383636B2 (en) * 2017-12-14 2024-01-18 SpecGx LLC One step milling process for preparing micronized paliperidone esters
CN108969478A (zh) * 2018-08-29 2018-12-11 江南大学 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法
CN114980865B (zh) * 2019-11-29 2023-07-21 苏州恩华生物医药科技有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法
CN115260190A (zh) * 2022-08-30 2022-11-01 南开大学 一种帕利哌酮前药、制剂及其制备方法和应用
CN118453511A (zh) * 2024-05-22 2024-08-09 烟台药物研究所 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
CN104586764A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万全万特制药江苏有限公司 一种棕榈酸帕利培酮肌内注射用混悬剂及其制备方法
CN105012236A (zh) * 2015-08-10 2015-11-04 深圳市泛谷药业有限公司 一种长效非水载体注射液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
CN104586764A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万全万特制药江苏有限公司 一种棕榈酸帕利培酮肌内注射用混悬剂及其制备方法
CN105012236A (zh) * 2015-08-10 2015-11-04 深圳市泛谷药业有限公司 一种长效非水载体注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development and comparison of intramuscularly long-acting paliperidone palmitate nanosuspensions with different particle size;Donglei Leng等;《International Journal of Pharmaceutics》;20140602;第472卷;380-385

Also Published As

Publication number Publication date
CN106137985A (zh) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106137985B (zh) 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂
TWI405590B (zh) 微粉碎化有機化合物粒子之製法
AU2014253115B2 (en) Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
JP2011516612A5 (zh)
CN101657186A (zh) 剂型用粒状材料
CN114245739A (zh) 大麻二酚口腔崩解片
TW201018468A (en) Inhalable particles comprising tiotropium
CN106924172A (zh) 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法
CN106377500A (zh) 一种穿心莲内酯纳米混悬剂及制备方法
AU2021200503A1 (en) Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
CN106491539B (zh) 一种拉莫三嗪干混悬剂及其制备方法
CN107595782A (zh) 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法
CN104173283B (zh) 一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法
CN109922807A (zh) 维拉佐酮包合物及其组合物和制备方法
CN104415340A (zh) 一种固体药物制剂及其制备方法
CN114601803B (zh) 一种巴洛沙韦酯干混悬剂及其制备方法和应用
CN113694028A (zh) 一种伏立康唑干混悬剂的制备方法
CN105997873A (zh) 一种水包油型特拉唑嗪纳米乳抗高血压药物
CN114533735A (zh) 盐酸鲁拉西酮药物组合物及其制备方法
CN107137349A (zh) 一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法
CN102525967B (zh) 一种恩替卡韦口服固体组合物及其制备方法
CN108853051B (zh) 一种熊去氧胆酸软胶囊及其制备方法
CN116196274A (zh) 纳米混悬液、冻干粉及制备方法、应用
CN114533667A (zh) 一种水飞蓟宾纳米混悬液、其冻干制剂及制备方法
CN117883418A (zh) 一种马昔腾坦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant