CN107137349A - 一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种藤黄酸纳米混悬剂，由藤黄酸和表面活性剂制成,所述的表面活性剂为泊洛沙姆188。其制备方法为，1)称取藤黄酸原料药，用无水乙醇溶解，得到有机相；2)将表面活性剂溶于纯净水中，得到水相；3)冰水浴、搅拌条件下，将藤黄酸的无水乙醇溶液加至水相中，磁力搅拌，使藤黄酸均匀分散在表面活性剂的水溶液中，旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和高压均质处理，得藤黄酸纳米混悬剂。本发明制备藤黄酸纳米混悬剂可提高药物的溶解度，提高用药安全性，改变药物的体内分布，减少给药的剂量，减少毒副作用，提高了安全性及顺应性，发挥更好的治疗效果。

Description

一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
藤黄酸(gambogic acid，GA)是从藤黄的酸性树脂中得到的，具有显著抗肿瘤活性的天然化合物，其对人肺腺癌、人胃癌等细胞株均具有一定的抑制作用。其可通过抑制生物体内DNA的合成，抑制酪氨酸激酶的磷酸化等作用机制来发挥抗肿瘤作用，是具有多靶点的肿瘤细胞凋亡诱导剂。虽然藤黄酸具有较强抗肿瘤能力，但其较差的水溶性(低于0.5μg/mL)是其临床应用需要解决的重大的问题。藤黄酸的血浆清除率高，体内分布的范围广，导致其生物利用度较低，极大的限制了临床的推广和使用。因此开发新型藤黄酸制剂是十分必要的。
纳米混悬剂(nanosuspensions,NS)是把纯药物粒子在分散介质中高度分散，同时加入少量表面活性剂作为稳定剂，依靠电荷效应及立体效应形成的具有稳定性的亚微粒交替分散系统。将难溶性药物制成纳米混悬剂，能够增加药物溶解度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及用药安全性。而纳米混悬剂采用静脉注射方式给药可以改善药物的体内分布；减少给药的剂量；提高用药的安全性及增加受试者顺应性；提高药物在体内的生物利用度；降低药物的不良反应以及毒副作用。这使得那些溶解性差、口服生物利用度低药物能够更好地发挥药效，更适合药物制剂的临床应用。
目前，藤黄酸已有制剂中，为提高藤黄酸的溶解度常加入增溶剂或者助溶剂，但是增溶剂的加入将导致一系列的副作用，例如过敏反应，肾毒性，心脏毒性及神经毒性。也有研究者研究了藤黄酸的新剂型，但是大多存在稳定性差且临床使用不安全等缺陷，所以研究一种藤黄酸的新制剂以解决其溶解度差、生物利用度低等缺陷迫在眉睫。
发明内容
本发明目的是提供一种可提高药物的溶解度，提高用药安全性，改变药物的体内分布，减少给药的剂量，减少毒副作用的藤黄酸纳米混悬剂，以提高了安全性及顺应性，发挥更好的治疗效果。
本发明采用的技术方案为：
一种藤黄酸纳米混悬剂，由藤黄酸和表面活性剂制成,所述的表面活性剂为泊洛沙姆188。
所述的藤黄酸纳米混悬剂，按质量比，藤黄酸:泊洛沙姆188＝1:0.27-1:0.93
所述的藤黄酸纳米混悬剂，按质量比，藤黄酸:泊洛沙姆188＝1:0.8。
一种藤黄酸纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤，
1)称取藤黄酸原料药，用无水乙醇溶解，得到有机相；
2)将表面活性剂溶于纯净水中，得到水相；
3)冰水浴、搅拌条件下，将藤黄酸的无水乙醇溶液加至水相中，磁力搅拌，使藤黄酸均匀分散在表面活性剂的水溶液中，旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；
4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和高压均质处理，得藤黄酸纳米混悬剂。
所述的制备方法，所述步骤4)所述高速剪切处理是：剪切转速在20000rpm，剪切时间在5min。
所述的制备方法，所述高压均质处理是：先5460psi预均质3-4次，再于均质压力6990-16310psi下，均质2-24次。
一种藤黄酸纳米混悬剂冻干粉，将所述的藤黄酸纳米混悬剂与冻干保护剂混合，经冷冻干燥，得到藤黄酸纳米混悬剂冻干粉。
所述的一种藤黄酸纳米混悬剂冻干粉，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖或葡萄糖中的一种或两种以上组合。
本发明的有益效果是：本发明制备的藤黄酸纳米混悬剂，将藤黄酸制成纳米级的药物粒子，辅以少量安全、可供注射的稳定剂克服了藤黄酸的难溶性问题，提高了药物的溶解度，增加了藤黄酸在靶区域的蓄积，降低了其对正常组织的毒副作用，改善药物的体内分布；减少给药的剂量；提高用药的安全性及增加受试者顺应性；提高药物在体内的生物利用度；降低药物的不良反应以及毒副作用。发挥更好的治疗效果，使其拥有更广阔的适用性。本发明制备的藤黄酸纳米混悬剂，处方工艺简单，表面活性剂为药用辅料，用量少，安全性高，无刺激性，无生理毒性，具有良好的生物相容性，成本较低，易于工业化。
附图说明
图1是实施例3制备的藤黄酸纳米混悬剂的粒径分布图。
图2是实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉的扫描电镜图。
图3是实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉以及藤黄酸原料药差示扫描量热分析图谱，A-物理混合物，B-冻干粉，C-原药料，D-甘露醇，E-泊洛沙姆188。
具体实施方式
实施例1一种藤黄酸纳米混悬剂
具体制备方法如下：
1)将30mg藤黄酸完全溶解于1ml无水乙醇，得到有机相。
2)将20mg泊洛沙姆188溶解于40ml纯净水中，得到水相。
3)在冰水浴、搅拌条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，使其分散均匀，磁力搅拌20min，然后旋除乙醇，得粗混悬剂。
4)利用高速剪切机将所得粗混悬剂于20000rpm剪切5min，使其分散均匀后，将所得混合溶液通过微射流，先5460psi预均质3次，再分别于0psi、6990psi、9320psi、11650psi、13980psi、16310psi条件下均质15次，得到藤黄酸纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得制剂的粒径进行测定，结果见表1。
表1
由表1可见，在0至11650psi之间，纳米混悬剂的粒径随压力的增大而减小，当压力达到16310psi时，由于压力过大，引起了粒子的聚集，粒径反而增大。因此，优选均质压力为11650psi。
实施例2一种藤黄酸纳米混悬剂
具体方法同实施例1，步骤4)中高压匀质压力选定为11650psi，保持其它条件不变，只是改变高压匀质次数，即步骤4)利用高速剪切后的混合溶液，先5460psi预均质3次，再用11650psi分别均质2、4、8、12、18、24次，得到藤黄酸纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得制剂的粒径进行测定，结果见表2。
表2
由表2可见，纳米混悬剂的粒径的大小与均质次数成相关性，随次数的增加而减小，且达到一定次数之后，粒径大小变化不明显，考虑均质次数的增多会对微射流产生损耗，优选均质次数12次。
实施例3一种藤黄酸纳米混悬剂
具体方法同实施例1，步骤4)中高压匀质压力选定为11650psi，保持其它条件不变，只是改变表面活性剂泊洛沙姆188的用量，改变步骤2)中，泊洛沙姆188用量分别为8、12、16、20、24和28mg溶解于40ml纯净水中，得到水相。得到藤黄酸纳米混悬剂，采用粒度仪对所得制剂的粒径进行测定，结果见表3。
表3
No. 泊洛沙姆188(mg) 粒径(nm) PDI
1 8 329.9 0.311
2 12 314.4 0.227
3 16 303.2 0.205
4 20 301.5 0.194
5 24 268.8 0.181
6 28 272.2 0.215
由表3可见，泊洛沙姆188用量是24mg时粒径较小，且PDI最小，近似于单分散体系(＜0.3)，故优选泊洛沙姆188用量是24mg。
采用马尔文Nano-ZS 90纳米粒度及zeta电位分析仪检测藤黄酸纳米混悬剂Zeta电位、粒径及其分布。图1为实施例3中5号纳米混悬剂粒径分布图。结果表明，制备的藤黄酸纳米混悬剂平均粒径为268.8±3.2nm，多分散系数(PDI)为0.181±0.023，Zeta电位为-28.6±2.5mV，分散均匀稳定。
实施例4一种藤黄酸纳米混悬剂冻干粉
(一)制备方法如下：
1)将30mg藤黄酸完全溶解于1ml无水乙醇，得到有机相。
2)将24mg泊洛沙姆188溶解于40ml纯净水中，得到水相。
3)在冰水浴、搅拌条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，使其分散均匀，磁力搅拌20min，然后旋除乙醇，得粗混悬剂。
4)利用高速剪切机将所得粗混悬剂于20000rpm剪切5min，使其分散均匀。后将所得混合溶液通过微射流，先5460psi预均质3次，再于11650psi条件下均质12次，得到藤黄酸纳米混悬剂。
5)将表4中不同量的冻干保护剂分别加入制得的藤黄酸纳米混悬液中，于-80℃冰箱冷冻24h后，冷冻干燥机中冷冻干燥8h，得到藤黄酸冻干粉。测得不同冻干保护剂下制得纳米混悬剂冻干粉的粒径，结果如表4。
表4
由表4可得到如下结论：通过比较上表中的数据，得出本实验中10％甘露醇是最好的冻干保护剂，对处方本身的影响最小，故优选10％甘露醇作为冻干保护剂。
(一)采用扫描电镜对实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉和藤黄酸原料药进行观察。图2为实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉扫描电镜图。由图2可见，藤黄酸原料药的外观呈较大的薄片，且形状不规则；而藤黄酸纳米混悬剂冻干粉呈棒状，形状更趋近于规则。
(二)对实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉以及藤黄酸原料药、辅料进行差示扫描量热分析(DSC)，结果见图3。由图3可见，所得的藤黄酸原料药与藤黄酸纳米混悬剂冻干粉的差示热量扫描图谱的特征峰位几乎相同，说明药物被制成纳米混悬剂后晶型未发生变化。
实施例5藤黄酸纳米混悬剂的稳定性试验
将实施例4制备的4号藤黄酸纳米混悬剂冻干粉，室温放置，分别于0、15、30、60天后对其粒径及电位进行参数测定，对稳定性进行考察。结果见表5。
表5
由表5可见，样品常温放置60天，粒径和Zeta电位也保持稳定，无明显变化，整个体系在较长时间内保持良好的稳定性。

Claims (8)

1.一种藤黄酸纳米混悬剂，其特征在于：由藤黄酸和表面活性剂制成,所述的表面活性剂为泊洛沙姆188。
2.根据权利要求1所述的藤黄酸纳米混悬剂，其特征在于：按质量比，藤黄酸:泊洛沙姆188＝1:0.27-1:0.93。
3.根据权利要求2所述的藤黄酸纳米混悬剂，其特征在于：按质量比，藤黄酸:泊洛沙姆188＝1:0.8。
4.一种藤黄酸纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，
1)称取藤黄酸原料药，用无水乙醇溶解，得到有机相；
2)将表面活性剂溶于纯净水中，得到水相；
3)冰水浴、搅拌条件下，将藤黄酸的无水乙醇溶液加至水相中，磁力搅拌，使藤黄酸均匀分散在表面活性剂的水溶液中，旋转蒸发除去乙醇，得到粗混悬液；
4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和高压均质处理，得藤黄酸纳米混悬剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4)所述高速剪切处理是：剪切转速在20000rpm，剪切时间在5min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述高压均质处理是：先5460psi预均质3-4次，再于均质压力6990-16310psi下，均质2-24次。
7.一种藤黄酸纳米混悬剂冻干粉，其特征在于：将权利要求1-3任一所述的藤黄酸纳米混悬剂与冻干保护剂混合，经冷冻干燥，得到藤黄酸纳米混悬剂冻干粉。
8.根据权利要求7所述的一种藤黄酸纳米混悬剂冻干粉，其特征在于：所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖或葡萄糖中的一种或两种以上组合。
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