JP4409630B2

JP4409630B2 - 経口投与用固形製剤

Info

Publication number: JP4409630B2
Application number: JP2009520724A
Authority: JP
Inventors: 靖明大林; 亜紀子大川; 敦子葉玉
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2008-02-21
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2029-02-20
Also published as: EA023972B1; KR101563383B1; EP2251011A1; WO2009104739A1; CN102014909B; ATE552002T1; JP2010132654A; CA2715760A1; US20110059980A1; JPWO2009104739A1; EA201001334A1; CN102014909A; KR20100117676A; KR20130115393A; EP2251011A4; EP2251011B1; CA2715760C

Description

本発明は統合失調症等の治療薬として有用な塩酸カリプラジンの経口投与用固形製剤に関する。

下記特許文献１には、下式の塩酸カリプラジンがＤ３／Ｄ２受容体アンタゴニストであり、統合失調症等の治療剤として有用であることが記載されている。

同公報の第２７頁には、塩酸カリプラジンを含む一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とし、シクロデキストリンを含有する錠剤の処方例が下記の通り、開示されている。
「式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇ
希釈剤／充填剤（シクロデキストリンも含み得る）５０〜２５０ｍｇ
結合剤５〜２５ｍｇ
崩壊剤（シクロデキストリンも含み得る）５〜５０ｍｇ
滑剤１〜５ｍｇ
シクロデキストリン１〜１００ｍｇ
希釈剤：例えば微晶質セルロース、ラクトース、デンプン。
結合剤：例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポピドン。
滑剤：例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。」

一般的に製剤中に、シクロデキストリンを添加することで、化学的に不安定な化合物を安定化できることが知られている。また、その他にも、シクロデキストリンには医薬化合物の水への溶解度改善、生体利用率改善、苦味低減（マスキング）等の効果があり、医薬品へ応用されている。

国際公開第２００５／０１２２６６号パンフレット

シクロデキストリンは安定化の効果が期待されるものの、シクロデキストリンを医薬品添加剤として使用した場合、薬物の包接による体内動態および、薬効への影響や、他の併用薬剤に与える影響が不明確である。これらの点から、塩酸カリプラジンを安定に保存できるシクロデキストリンを含まない経口投与用固形製剤が望まれている。本発明の課題は当該経口投与用固形製剤を提供することにある。

本発明者らは塩酸カリプラジンを含有する種々固形製剤について鋭意検討した結果、賦形剤としてマンニトール又は無水リン酸水素カルシウムを一部に含む場合、及び結晶セルロースのみを使用した場合は、類縁物が多量に生成したが、主賦形剤として乳糖を用いれば、シクロデキストリンを加えなくても塩酸カリプラジンを安定に保存できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）主賦形剤として乳糖を使用し、塩酸カリプラジンを含有する経口投与用固形製剤。
（２）乳糖以外に使用される賦形剤が結晶セルロース及び／又はデンプンである（１）記載の固形製剤。
（３）賦形剤全量中、５０〜１００重量％が乳糖であり、０〜５０重量％が結晶セルロースであり、０〜３５重量％がデンプンである（２）記載の固形製剤。
（４）賦形剤全量中、６０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２９重量％が結晶セルロースであり、０〜１１重量％がデンプンである（２）記載の固形製剤。
（５）賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである（２）記載の固形製剤。
（６）賦形剤全量中、８０〜９５重量％が乳糖であり、５〜２０重量％が結晶セルロースであり、デンプンを含まない（２）記載の固形製剤。
（７）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン及びポリビニルアルコールから少なくとも１種選ばれる結合剤を使用する（１）〜（６）のいずれか記載の固形製剤。
（８）カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン末及びクロスポビドンから少なくとも１種選ばれる崩壊剤を使用する（１）〜（７）のいずれか記載の固形製剤。
（９）塩酸カリプラジン、賦形剤、結合剤、及び必要に応じて崩壊剤を混合及び造粒して、これに崩壊剤及び滑沢剤を混合したのち圧縮成型することを特徴とする錠剤である（１）〜（８）のいずれか記載の固形製剤。

本発明の経口投与用固形製剤は、シクロデキストリンを加えなくても塩酸カリプラジンを安定に保存できる。

実施例４で得られた錠剤における類縁物の経時的変化を示す図である。実施例８で得られた錠剤における類縁物の経時的変化を示す図である。実施例９で得られた錠剤における類縁物の経時的変化を示す図である。実施例１０で得られた錠剤における類縁物の経時的変化を示す図である。実施例１８及び２０で得られた錠剤における経時的硬度変化を示す図である。

本明細書において、塩酸カリプラジンの配合量は、通常、１錠あたり０．０１〜７０重量％であるが、０．１〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．４〜１０重量％である。
主賦形剤とは、賦形剤全量中５０重量％以上含まれる賦形剤を言い、本発明の固形製剤において乳糖が主賦形剤として使用される。その他に使用される賦形剤としては、結晶セルロース及びデンプン（トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、有孔デンプン等）等が挙げられる。結晶セルロース及びデンプンは保水性を有しており、これらを一部賦形剤に加えることで、湿式造粒の際に固形製剤の製造ロット間のばらつきを抑制でき、打錠時に臼への充填性が向上される。好ましい賦形剤としては、（ａ）賦形剤全量中、５０〜１００重量％が乳糖であり、０〜５０重量％が結晶セルロースであり、０〜３５重量％がデンプンである賦形剤、（ｂ）賦形剤全量中、６０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２９重量％が結晶セルロースであり、０〜１１重量％がデンプンである賦形剤、（ｃ）賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである賦形剤、（ｄ）賦形剤全量中、８０〜９５重量％が乳糖であり、５〜２０重量％が結晶セルロースであり、デンプンを含まない賦形剤が挙げられる。なお、デンプンを使用しないか、あるいは使用量を低く抑えることで、固形製剤の硬度低下を抑えることができ、また湿度の如何に関わらず、塩酸カリプラジンを安定に保存できるため、好ましい。賦形剤は１錠あたり５〜９９．９重量％、好ましくは８０〜９５重量％を用いることができる。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポピドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは１錠あたり０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％を用いることができる。
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン末等が用いられ、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは１錠あたり０．１〜１５重量％、好ましくは１〜５重量％である。

その他、本発明の製剤は、発明の効果に支障のない限り、香料、滑沢剤、着色剤等や一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄等が挙げられる。また、本発明の固形製剤を製造する際に、細粒状の核に対し、活性成分、添加剤等で被覆した後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶性化又は徐放化等を目的として公知の方法によってコーティングした物を混合して用いてもよい。

本発明の固形製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などが挙げられ、なかでも錠剤が好ましい。ここで、錠剤の形状は特に限定されず、円形錠剤、オーバル型錠剤、オブロング型錠剤などの錠剤の素錠およびその被覆錠剤などのいずれであってもよい。また、本発明の固形製剤は２種類以上の顆粒を混合して成錠した群分け錠:二層錠、三層錠などの多層錠:有核錠：プレスコーティング錠などであってもよい。

本発明の固形製剤は、例えば、塩酸カリプラジン、賦形剤、結合剤及び／又は崩壊剤を、高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、遠心転動流動層造粒コーティング機又は混練機等の機器を用いて水又は結合剤液を用いて湿式造粒し、これに滑沢剤を混合／噴霧したのち圧縮成形することによって製造することができる。あるいは、塩酸カリプラジン、賦形剤及び／又は結合剤（さらに崩壊剤を含んでもよい）を、ローラーコンパクター等の機器を用いて乾式造粒したのち、これに崩壊剤（さらに滑沢剤等を含んでもよい）を混合／噴霧したのち圧縮成形することによって製造することができる。

以下に実施例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
高速攪拌混合造粒機は、パウレック社製ＦＭ−ＶＧ−１０又はＦＭ−ＶＧ−２５を使用した。転動流動層造粒乾燥機は、パウレック社製ＭＰ−０１を使用した。流動層造粒乾燥機は、フロイント産業社製ＦＬＯ−５／２ＳＪ、又はパウレック社製ＭＰ−０１を使用した。整粒機は、パウレック社製ＱＣ−１９７Ｓ、０．９９１ｍｍ丸穴スクリーンを使用した。Ｖ型混合機は、不二パウダル社製ＶＭ−１０、又は徳寿工作所製ＴＣＶ−２０を使用した。打錠機は菊水製作所製ＡＱＵＡ０５１８ＳＳ２ＡＩＩ、またはＶＩＲＧ０５１８ＳＳ２ＡＺを使用した。なお圧縮圧力（打圧）の単位については、機器表示単位（ＡＱＵＡ：ｋｇｆ、ＶＩＲＧ：ｋＮ）にて表中に記載した。

実施例１
表１の乾燥末の欄に記載の各成分を高速攪拌混合造粒機に仕込み、混合した後、水を添加して造粒した。これを転動流動層造粒乾燥機で乾燥し、乾燥末を得た。得られた乾燥末と、表１の錠原末混合の欄に記載の各成分をＶ型混合機にて混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ）し、１錠当たり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

実施例２
表１記載の成分を混合し、実施例１と同一の方法（高速攪拌造粒法）にて１錠あたり塩酸カリプラジン２．５ｍｇを含む錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

実施例３
表１の乾燥末の欄に記載の各成分（結合剤を除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み混合した。この混合品を流動層造粒乾燥機に仕込み流動させ、表１記載の結合剤量にて調整した結合液を用いて流動層造粒した後、層内で乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末と表１の錠原末混合の欄に記載の各成分をＶ型混合機にて混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ）し、１錠当たり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

実施例４
表１記載の成分を混合し、実施例３と同一の方法（流動層造粒法）にて１錠あたり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含む錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

実施例５
表２の乾燥末の欄に記載の各成分（結合剤を除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み混合した。この混合品を流動層造粒乾燥機に仕込み流動させ、表記載の結合剤量にて調整した結合液を用いて流動層造粒した後、層内で乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末と表２の錠原末混合の欄に記載の各成分をＶ型混合機にて混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ平面隅角）し、１錠当たり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

実施例６〜実施例１９
表２記載の成分を混合し、実施例５と同一の方法（流動層造粒法）にて製造した。１錠あたりの錠剤質量は１２０mg、含量は表２記載の成分含量に従って製造した。

実施例２０〜３３
表３記載の成分を混合し、実施例５と同一の方法（流動層造粒法）にて製造した。１錠あたりの錠剤質量は１２０mg、含量は表３記載の成分含量に従って製造した。

比較例１
表４の乾燥末の欄に記載の各成分（結合剤を除く）をラボ用万能粉粒体処理装置(メカノミル、岡田精工)に仕込み混合した。この混合品を流動層造粒乾燥機に仕込み流動させ、表記載の結合剤量にて調整した結合液を用いて流動層造粒した後、層内で乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末と表４の錠原末混合の欄に記載の各成分をＶ型混合機にて混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ平面隅角）し、１錠当たり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。乳糖水和物をＤ−マンニトールに変更した以外は配合量・製造方法ともに実施例５と同一である。

比較例２
表４記載の成分をラボ用万能粉粒体処理装置に仕込み混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ平面隅角）し、１錠あたり塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

比較例３
表４記載の成分をラボ用万能粉粒体処理装置に仕込み混合し、錠原末を得た。この錠原末を圧縮成型（錠剤直径７ｍｍ平面隅角）し、１錠あたり、塩酸カリプラジン０．５ｍｇを含有する錠剤（１２０ｍｇ）を製造した。

上記実施例で得られた錠剤について、種々の包装形態での安定性を評価した。
実験例１安定性試験
実施例４で得た錠剤について、ＰＴＰ（ＰＶＣ）ブリスター包装（ＰＶＣ成形シート：大和化成工業、ＰＶＣ用アルミ箔：大和化成工業、１０錠／シート）を実施し、ＰＴＰ包装品を得た。また、防湿性の高い包装形態の比較例として、このＰＴＰ包装品について、１０シートをアルミガゼット袋（岡田紙業）に入れ、ヒートシーラー（不二インパルス）でヒートシールすることにより、ＰＴＰアルミ袋包装品を、ＰＴＰ包装品１０シートとシリカゲル（新越化成工業、シリカゲル三方１ｇ）１シートをアルミガゼット袋（岡田紙業）に入れ、ヒートシーラー（不二インパルス）でヒートシールすることによりＰＴＰシリカゲルアルミ袋包装品を得た。ＰＴＰ包装品、ＰＴＰアルミ袋包装品及びＰＴＰシリカゲルアルミ袋包装品について、温度４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿室に保存することで安定性試験を実施した。保存期間はいずれの包装形態も１箇月、２箇月、３箇月及び６箇月とし、それぞれ取り出してその類縁物を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物割合の保存開始時との差について経時的に観察した（図１）。

実験例２安定性試験
実施例８、実施例９及び実施例１０で得た錠剤について、実験例１と同様に包装を実施し、ＰＴＰ包装品とＰＴＰアルミ包装品を得た。得られたＰＴＰ包装品及びＰＴＰアルミ袋包装品について、温度４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿室に保存することで安定性試験を実施した。保存期間はいずれの包装形態も１箇月、２箇月、３箇月及び６箇月とし、それぞれ取り出してその類縁物を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物割合の保存開始時との差について経時的に観察した（図２、図３及び図４）。
実験例１及び２で得られた図１、図２、図３及び図４の結果通り、実施例４、８、９及び１０の錠剤はいずれも類縁物の生成は多くは無く、保存安定性に優れている。また、防湿性が高い包装形態ほど類縁物が多く生成する傾向も見られた。

実験例３安定性試験
比較例１、２、３、実施例１２、１４、１５で得た製剤について、ＰＴＰ包装品を温度６０℃の恒温層に保存することで安定性試験を実施した。保存期間は２箇月とし、類縁物を高速液体クロマトグラフィーにて確認した。表５に、２箇月６０℃保存条件での類縁物の生成量を示す。

実施例１２、１４及び１５と比較して、比較例１、２及び３では顕著な類縁物の生成が認められた。すなわち、比較例１では類縁物２の顕著な増加と共に、他の処方では認められない特有な類縁物（類縁物４）が生成した。比較例２では類縁物１及び２が多量に生成した。比較例３でも類縁物２が顕著に増加していた。以上より、賦形剤として、マンニトール、無水リン酸水素カルシウムを使用する場合、及び結晶セルロースのみを使用する場合は、多量の類縁物が生成され、これらを賦形剤とすることは好ましくないことが確認された。他方、主賦形剤として乳糖を使用すれば、塩酸カリプラジンが化学的に安定に保存できることが分かった。

実験例４安定性試験
実施例１８、実施例２０で得た錠剤について、実験例１と同一の方法にてＰＴＰ包装品、ＰＴＰアルミ袋包装品、ＰＴＰシリカゲルアルミ袋包装品を得た。得られたそれぞれの包装品を温度４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿室に保存することで安定性試験を実施した。保存期間は６箇月とし、それぞれの取り出し後、錠剤の水分活性値を測定した。その後類縁物を高速液体クロマトグラフィーによって確認した。表６に、実施例１８での錠剤の水分活性値と、類縁物の生成量を、表７に実施例２０での錠剤の水分活性値と類縁物の生成量とを示す。水分活性測定装置には、ＡＱＵＡＬＡＢ（ｓｅｒｉｅｓ３ＴＥ、ＤＥＣＡＧＯＮ）を使用した。また、水分活性値の測定は、恒温恒湿室から取り出し後１２時間以内に実施した。なお、実施例１８は実施例１４の結合液添加量を全体の２％から３％に増加し、その増加分トウモロコシデンプンを減量した点以外は同一の処方・製法である。

表６及び７の通り、実施例２０の錠剤のほうが実施例１８の錠剤よりも、安定性が優れており、低湿度下で特に安定であり、湿度依存性が少ないことが確認された。すなわち、賦形剤としてデンプンを用いない錠剤がより優れていることが分かった。

実験例５安定性試験
実験例４で使用したＰＴＰ包装品（実施例１８、実施例２０）を温度４０℃相対湿度７５％の恒温恒湿室に保存し、安定性試験を実施した。保存期間は０．２５、０．５、１、２、３、６箇月とし、取り出し後に硬度を測定し、経時的な硬度変化を観察した（図５）。
図５の通り、実施例１８の錠剤は著しい硬度低下が生じた。通常、取り扱いに問題がない硬度として２０Ｎ以上が望まれていることから、本錠剤は高湿度環境下での保存に問題がある可能性がある。他方、実施例２０の錠剤では許容範囲内の硬度低下に留まる結果が得られた。以上より、賦形剤としてデンプンを含まない錠剤がより優れていることが分かる。また、打錠時の圧縮圧が実施例２０の方が低圧で同様の硬度を出すことができ、優れた製造性を有することが分かった。

本発明によって、シクロデキストリンを加えなくても塩酸カリプラジンを安定に保存できる経口投与用固形製剤が提供される。

Claims

賦形剤として乳糖並びに結晶セルロース及び／又はデンプンを使用し、賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである塩酸カリプラジンを含有する経口投与用固形製剤。
賦形剤全量中、８０〜９５重量％が乳糖であり、５〜２０重量％が結晶セルロースであり、デンプンを含まない請求項１記載の固形製剤。
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン及びポリビニルアルコールから少なくとも１種選ばれる結合剤を使用する請求項１又は２記載の固形製剤。
カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン末及びクロスポビドンから少なくとも１種選ばれる崩壊剤を使用する請求項１〜３のいずれか記載の固形製剤。
塩酸カリプラジン、賦形剤、及び結合剤を混合及び造粒して、これに崩壊剤及び滑沢剤を混合したのち圧縮成型することを特徴とする錠剤である請求項１〜４のいずれか記載の固形製剤。