JP4276839B2 - 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 - Google Patents
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Description
の、鎮静(tranquilization)、鎮静(sedation)および筋弛緩特性を有する置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献1(これにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。
式中、Bは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−N(R3)2よりなる群の有機アミン基を表し、式中R3は水素もしくは4個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す、
の化合物を投与することによる、カルバメートでの鎮静(calming)および筋弛緩の誘導方法が、特許文献2(これにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換2−フェニル−1,2−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として;ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療で有用として、特許文献3(これにより引用することにより組み込まれる)に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され;好ましくは鏡像異性体の一方が約90%もしくはそれ以上;および最も好ましくは約98%もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;ならびに
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;ならびに
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される1ないし5個のハロゲン原子でXで置換され;ならびに
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)。
生物学的実験実施例
双極性障害の予防もしくは治療における使用のための式(I)の1種の鏡像異性体(もしくは式(I)の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物)の活性を以下の実験実施例で評価し、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
海馬興奮ラットモデル
海馬興奮モデル(Lothman E Wら,Epilepsy Res.,1988,2(6)367−79)では、成体雄性シュプラグ−ドーレイ(Sprague−Dawley)ラットに二極電極を外科的に埋植する。発作スコアを、以下のとおり評価する:(1)口および顔の動き;(2)上の症状および頭部点頭;(3)上の症状および前肢クローヌス;(4)上の症状および起立(rearing);ならびに(5)上の症状および転倒。
海馬興奮ラットモデルの結果
実施例1
式(Ib)の1種の鏡像異性体を腹腔内で投与し、そして、4時間の時間の期間にわたって、海馬興奮ラット(n=2)で300mg/kgの非毒性用量でステージ5の発作の発現に対し有効であることが見出された。
式(Ib)の1種の鏡像異性体を腹腔内に投与し、そして、およそ3時間の時間の期間にわたって、海馬興奮ラット(試験された各群についてn=8)で50mg/kgの非毒性用量での解放後閾値および持続期間の時間依存性の低下を有することが見出された。
Claims (17)
- 治療上有効な量の、式(I)の1種の鏡像異性体もしくは式(I)の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物:
フェニルは、Xにおいて、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される1ないし5個のハロゲン原子で置換され;ならびに
R1、R2、R3およびR4は水素およびC1−C4アルキルよりなる群から独立に選択され;ここでC1−C4アルキルはフェニルで場合によっては置換される(ここで、フェニルは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される)]
を含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療のための医薬組成物。 - Xが塩素である、請求項1記載の組成物。
- Xがフェニル環のオルト位で置換される、請求項1記載の組成物。
- R1、R2、R3およびR4が水素から選択される、請求項1記載の組成物。
- Xが塩素である、請求項5記載の組成物。
- Xがフェニル環のオルト位で置換される、請求項5記載の組成物。
- R1、R2、R3およびR4が水素から選択される、請求項5記載の組成物。
- 式(Ia)の鏡像異性体が90%もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項5記載の組成物。
- 式(Ia)の鏡像異性体が98%もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項5記載の組成物。
- 式(Ib)の鏡像異性体が90%もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項11記載の組成物。
- 式(Ib)の鏡像異性体が98%もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項11記載の組成物。
- 双極性障害が、双極I型障害、双極II型障害、循環病、急速交代型、超概日性交代型、双極性うつ病、急性躁病、躁病、混合型躁病、軽躁病、および双極性障害に関連するエピソードよりなる群から選択される、請求項1記載の組成物。
- 治療上有効な量が0.01mg/kg/用量から100mg/kg/用量までである、請求項1記載の組成物。
- 治療上有効な量の式(I)の1種の鏡像異性体もしくは式(I)の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物を含んで成る、双極性障害の進行を遅らせるもしくは遅延させるための、請求項1記載の組成物。
- 治療上有効な量が0.01mg/kg/用量から100mg/kg/用量までである、請求項16記載の組成物。
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