ES2295320T3 - Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. - Google Patents

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ES2295320T3 ES02707850T ES02707850T ES2295320T3 ES 2295320 T3 ES2295320 T3 ES 2295320T3 ES 02707850 T ES02707850 T ES 02707850T ES 02707850 T ES02707850 T ES 02707850T ES 2295320 T3 ES2295320 T3 ES 2295320T3
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Boyu Zhao
Roy E. Twyman
Yong Moon Choi
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Abstract

Uso de un enantiómero de Fórmula (I) o de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I): Fórmula (I) donde el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y R1, R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4, donde el alquilo C1-C4 está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); en un método de fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar.

Description

Compuestos de carbamato útiles para prevenir o tratar el transtorno bipolar.
Campo de la invención
Esta invención se dirige al uso de un compuesto de carbamato para la preparación de medicamentos para prevenir o tratar el trastorno bipolar. Más en particular, esta invención se dirige al uso de un enantiómero de dicarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol halogenado o mezcla enantiomérica donde un enantiómero predomina para la preparación de medicamentos para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
Antecedentes de la invención
El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico progresivo (F. Goodwin y K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990). El trastorno bipolar se caracteriza por episodios recurrentes de cambios de humor. Los episodios pueden exhibir síntomas de manía, hipomanía (forma menos grave de manía), depresión o una combinación de manía y depresión (Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, Marzo de 2000). El trastorno bipolar de tipo I presenta síntomas de humor más maníacos o mixtos, mientras que el trastorno bipolar de tipo I se distingue por episodios primariamente depresivos, pero también por episodios hipomaníacos espontáneos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, Marzo de 2000; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Supl. 1), S5-S30). La manía aguda se asocia a un humor elevado o irritable y a al menos tres a cuatro signos y síntomas clásicos de manía (v.g., humor anormalmente elevado o irritable, grandiosidad o autoestima inflada, reducción del sueño, pensamientos vivaces, distractibilidad) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994). La hipomanía se asocia a un período de elevación leve del humor, pensamiento positivo agudizado y mayores niveles de energía y actividad, pero sin la alteración asociada a los episodios maníacos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994). Se definen los ciclos rápidos como una alternancia de depresión y manía/excitación (Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Supl. 1), S5-S30). El trastorno ciclotímico es un trastorno bipolar atenuado caracterizado por frecuentes ciclos cortos de episodios subsindrómicos de depresión e hipomanía (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edición 4, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994).
Se ha lanzado la hipótesis de que las recurrencias de enfermedad del trastorno bipolar están causadas por encendido electrofisiológico/neurofisiológico (F. Goodwin y K. R. Jamison, Manic-flepressive Illness, Oxford University Press, New York, pp. 405-407, 1990; Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K., Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 137-44; Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89; Goldberg J.F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1; 35(1), 70-2).
Se usan estabilizadores del humor para tratar el trastorno bipolar (Sadock B.J., Sadock B.A., Post RM. Treatment of bipolar disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, vol. 1, 1385-1430). Los estabilizadores del humor establecidos exhiben efectos de anti-encendido (Stoll A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processed, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89). Los anticonvulsivantes y antiepilépticos que muestran efectos anti-encendido son importantes alternativas y ayudas en el tratamiento de la enfermedad bipolar (Post R.M., Denicoff K.D., Frye M.A., Dunn R.T., Leverich G.S., Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century, Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 152-66; Janowsky D.S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 1999, 1(2), 111-113), inclusive en el trastorno bipolar de ciclos rápidos (Shelton M.D., Calabrese J.R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310-315) y en el tratamiento y la prevención de la manía aguda (Lennkh C., Simhandl C., Current aspects of valproate in bipolar disorder, Int. Clin. Psychopharmacol., 2000, 15(1), 1-11; Tohen M., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60 (Supl. 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F.A., Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study, European Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol., 2000, 20(2), 195-203; Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgrad. Med., 2000, Spec No:1-104).
Se han descrito compuestos de alquilcarbamato de fenilo substituidos en la Patente EE.UU. Nº 3.265.728 de Bossinger y col. (aquí incorporada como referencia) como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, con propiedades de tranquilización, sedación y relajación muscular, de fórmula:
1
donde R_{1} es carbamato o alquilcarbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R_{3} es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos, y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino.
Se ha descrito un método para inducir mutilación y relajación muscular con carbamatos en la Patente EE.UU. Nº 3.313.692 de Bossinger, y col. (aquí incorporada como referencia) por administración de un compuesto de fórmula:
2
donde W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, donde R_{1} representa un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono y X representa hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el radical:
3
donde B representa un radical de amina orgánica del grupo consistente en radicales heterocíclicos, ureido e hidrazino y el radical -N(R_{3})_{2}, donde R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono.
También se han descrito formas ópticamente puras de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol substituidos con halógeno en la Patente EE.UU. Nº 6.103.759 de Choi y col. (aquí incorporada como referencia) como efectivas para tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso central, incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmo muscular, y como útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares de acción central, de las fórmulas:
4
donde predomina un enantiómero y donde el anillo de fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos eventualmente substituidos con un grupo fenilo con substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describieron formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas, donde uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente, predomina uno de los enantiómeros hasta en aproximadamente un 90% o más y más preferiblemente aproximadamente un 98% o más.
No se ha descrito con anterioridad un enantiómero de dicarbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol substituido con halógeno de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) como útil para prevenir o tratar el trastorno bipolar. Estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas antes no reconocidas que sugieren que un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) es útil en la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención enseñar un método para uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) en la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar.
La Patente EE.UU. Nº 6.103.759 describe formas ópticamente puras de monocarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol halogenados y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol. Éstas han mostrado ser efectivas en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente como anticonvulsivantes o agentes antiepilépticos.
La Patente EE.UU. Nº 3.265.728 describe compuestos de carbamato de fenilo substituidos para uso en el tratamiento del sistema nervioso central.
La Patente EE.UU. Nº 3.278.380 describe compuestos de hidroxicarbamato de difenilo para uso en el tratamiento del sistema nervioso central.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un método para prevenir o tratar el trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I):
5
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Las realizaciones de la presente invención incluyen un método de prevención o tratamiento del trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I).
Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar en un sujeto que lo necesite.
Las realizaciones del método incluyen el uso de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) en hasta aproximadamente un 90% o más. Las realizaciones del método también incluyen el uso de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) hasta en aproximadamente un 98% o más.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige al uso para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I):
6
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde el alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
Una realización de la invención incluye el uso para la preparación de un medicamento para enlentecer o retrasar la progresión del trastorno bipolar de una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (1) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I).
La presente invención incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I), donde X es cloro; preferiblemente, X está substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de fórmula (I), donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son preferiblemente seleccionados entre hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas en las que predomina un enantiómero de Fórmula (I), preferiblemente predomina un enantiómero de Fórmula (I) en hasta aproximadamente un 90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (I) en hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia):
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donde
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el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
La presente invención incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia), donde X es cloro; preferiblemente, X está substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención también incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (Ia) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia), donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son preferiblemente seleccionados entre hidrógeno.
Para mezclas enantioméricas donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia), preferiblemente predomina un enantiómero de Fórmula (Ia) en hasta aproximadamente un 90% o más. Más preferiblemente, un enantiómero de fórmula (Ia) predomina en hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la presente invención incluye el uso para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (Ib) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ib):
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Para mezclas enantioméricas en las que predomina un enantiómero de fórmula (Ib), preferiblemente predomina un enantiómero de fórmula (Ib) en hasta aproximadamente un 90% o más. Más preferiblemente, predomina un enantiómero de Fórmula (Ib) en hasta aproximadamente un 98% o más.
Una realización de la invención incluye el uso para la preparación de un medicamento para el enlentecimiento o el retraso en la progresión del trastorno bipolar consistente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (Ib).
Pueden existir otras formas cristalinas de los compuestos usados en la presente invención y como tales se pretende que queden incluidas en la presente invención.
Es aparente para los expertos en la técnica que los compuestos de la invención están presentes como enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato seleccionado entre el grupo consistente en la Fórmula (I), la Fórmula (Ia) y la Fórmula (Ib) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales).
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como se describe en la patente '728 de Bossinger (incorporada como referencia), en la patente '692 de Bossinger (incorporada como referencia) y en la patente '759 de Choi (incorporada como referencia) a las que se ha hecho antes referencia.
Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en una localización particular de una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los patrones de substitución sobre los compuestos de esta invención puedan ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica para obtener compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
La presente invención contempla la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar en un sujeto que lo necesite. El trastorno bipolar incluye, aunque sin limitación, el trastorno bipolar de tipo I, el trastorno bipolar de tipo II, el trastorno ciclotímico, los ciclos rápidos, los ciclos ultradianos, la depresión bipolar, la manía aguda, la manía, la manía mixta, la hipomanía o los episodios asociados al trastorno bipolar.
Un ejemplo del uso de la presente invención según las reivindicaciones consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) en una composición farmacéutica que contiene un soporte farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I). La presente invención también incluye el uso de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
Otro ejemplo del uso de la presente invención según las reivindicaciones consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos en combinación con uno o más agentes útiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
Se puede administrar un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, aunque sin limitación, la oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc). transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la administración directamente en el sistema nervioso puede incluir, aunque sin limitación, las vías intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o periespinal de administración mediante suministro por medio de agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. Será fácilmente aparente para los expertos en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto terapéutico aquí descrito es adecuada para uso en la presente invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) o de una composición farmacéutica de los mismos puede ser de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 25 mg/Kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 10 mg/Kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 5 mg/Kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita de té y similares) según se describe aquí puede ser de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7.000 mg/día para un sujeto, por ejemplo con un peso medio de 70 Kg.
Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados al sujeto particular en tratamiento, la edad, el peso y la dieta del sujeto, la fuerza de la preparación, el avance de la condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y del uso de un enantiómero particular de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y se obtendrá como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Se puede emplear el uso de administración diaria o de dosificación post-periódica. Preferiblemente, se administra un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos para prevenir o tratar el trastorno bipolar oral o parenteralmente.
Según los métodos de la presente invención, se puede administrar un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos aquí descritos por separado, en momentos diferentes en el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación dividida o de combinación simple. Ventajosamente, se puede administrar un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) o una composición farmacéutica de los mismos en una sola dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total por administración continua o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Se ha de entender, por lo tanto, que la presente invención abarca todos esos métodos y regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y se ha de interpretar el término "administración" en
consecuencia.
El término "sujeto", tal como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, en un animal o en un humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en tratamiento.
Tal como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto consistente en los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, se mezcla íntimamente un enantiómero de Fórmula (I) o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I) como ingrediente activo con un soporte farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo soporte puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (v.g., oral o parenteral). Se conocen bien en la técnica soportes farmacéuticamente aceptables adecuados. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos soportes farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society de Gran Bretaña.
Se han descrito métodos de formulación de composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman y col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editada por Avis y col.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editada por Lieberman y col., publicada por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria tal como una tableta, píldora, cápsula, capsulita, cápsula de gel, sello, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, aerosol o spray líquido dosificado, gota, ampolla, dispositivo autoinyector o supositorio para administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, de inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez por mes o estar adaptada para proporcionar una preparación para inyección intramuscular.
Al preparar una composición farmacéutica que tiene una forma de dosificación sólida para administración oral, tal como una tableta, píldora, cápsula, capsulita, cápsula de gel, sello, gránulo o polvo (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, de liberación programada y de liberación mantenida), como soportes y aditivos adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar, revestidas de gelatina, revestidas de película o con revestimiento entérico por técnicas estándar.
Para preparar una forma de dosificación sólida, se mezcla el ingrediente activo principal con un soporte farmacéutico (v.g., ingredientes de tabletas convencionales tales como diluyentes, ligantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Se pueden añadir edulcorantes y saborizantes a formas de dosificación sólida masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir o aplicar colorantes y revestimientos a la forma de dosificación sólida para facilidad de identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos soportes son formulados con el principio activo farmacéutico para obtener una dosis apropiada y precisa del principio activo con un perfil de liberación terapéutico.
Al preparar una composición farmacéutica que tiene una forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Así, para formas de dosificación unitaria líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, como soportes y aditivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes para el control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias, conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido. No serán necesarios todos los componentes enumerados anteriormente para cada forma de dosificación líquida. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, aunque sin limitación, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Ejemplos experimentales biológicos
Se evaluó la actividad de un enantiómero de Fórmula (I) (o de una mezcla de enantiómeros donde predomina un enantiómero de Fórmula (I)) para uso en la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar en los siguientes ejemplos experimentales, que pretenden ser ilustrativos, pero no limitativos, de la invención.
Modelo en rata de encendido del hipocampo
En el modelo de encendido del hipocampo (Lothman E W y col., Epilepsy Res., 1988, 2(6) 367-79), se implantan quirúrgicamente a ratas Sprague-Dawley machos adultas electrodos bipolares. Se valora la puntuación de las convulsiones como sigue: (1) movimientos de boca y faciales; (2) síntomas anteriores más asentimientos con la cabeza; (3) síntomas anteriores más clonus de miembros anteriores; (4) síntomas anteriores más alzamiento de cabeza, y (5) síntomas anteriores más caída.
Resultados para el modelo de encendido del hipocampo en rata Ejemplo 1
Se administró un enantiómero de Fórmula (Ib) intraperitonealmente y se vio que era efectivo frente a la expresión de convulsiones de Estadío 5 a una dosis no tóxica de 300 mg/kg en ratas con encendido de hipocampo (n = 2) a lo largo de un período de tiempo de 4 horas.
Tal como se muestra en la Tabla 1, el efecto para el enantiómero de Fórmula (Ib) sobre la expresión de las convulsiones de Estadío 5 en el modelo de encendido de hipocampo en ratas era dependiente de la dosis.
TABLA 1
9
Ejemplo 2
Se administró un enantiómero de Fórmula (Ib) intraperitonealmente y se vio que tenía una reducción dependiente del tiempo en el umbral posdescarga y una duración a una dosis no tóxica de 50 mg/kg en ratas con encendido de hipocampo (n = 8 para cada grupo estudiado) a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 3 horas.
Tal como se muestra en la Tabla 2, los resultados eran estadísticamente significativos (p<0,05) con respecto al control predosis para la cantidad de ratas protegidas en cada grupo (% de protección), la reducción media en las puntuaciones de las convulsiones para el número total de animales a cada nivel de dosis (puntuación media de convulsiones) y para la duración posdescarga. En un rango de dosis de 50 a 200 mg/kg, el valor calculado de la DE_{50} para la reducción de la puntuación de convulsiones de 5 a 3 ó menos era de 112 mg/kg, con un intervalo de confianza del 95% de 67,9 a 189,8 mg/kg.
TABLA 2
10
Un enantiómero de Fórmula (Ib) tiene potentes efectos anti-encendido en el modelo de encendido de hipocampo en rata.

Claims (8)

1. Uso de un enantiómero de Fórmula (I) o de una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Formula (I):
11
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar.
2. El uso de la reivindicación 1, donde X es cloro.
3. El uso de la reivindicación 1, donde X está substituido en la posición orto del anillo de fenilo.
4. El uso de la reivindicación 1, donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son seleccionados entre hidrógeno.
5. El uso de la reivindicación 1, donde el enantiómero de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (Ia):
12
donde
el fenilo está substituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, donde el alquilo C_{1}-C_{4} está eventualmente substituido con fenilo (donde el fenilo está eventualmente substituido con substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
\newpage
6. El uso de la reivindicación 1, donde el enantiómero de Fórmula (I) es un enantiómero de Fórmula (Ib):
13
7. El uso de la reivindicación 6, donde el enantiómero de Fórmula (Ib) predomina en hasta aproximadamente un 98% o más.
8. El uso de la reivindicación 1, donde el trastorno bipolar es seleccionado entre el grupo consistente en trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico, ciclos rápidos, ciclos ultradianos, depresión bipolar, manía aguda, manía, manía mixta, hipomanía y episodios asociados al trastorno bipolar.
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