ES2278035T3 - Compuestos de carbamato destinados a ser utilizados en la prevencion o el tratamiento del dolor neuropatico y del dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por migrañas. - Google Patents
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Abstract
Uso para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupada y por migraña, de un enantiómero de **Fórmula** sin otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de **fórmula**, donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo; y, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-C4; donde alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo, donde fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.
Description
Compuestos de carbamato destinados a ser
utilizados en la prevención o el tratamiento del dolor neuropático y
del dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por migrañas.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie
60/305.687 presentada el 16 de Julio de 2.001.
Esta invención se refiere a un método para el
uso de un enantiómero de carbamato para prevenir o tratar el dolor
neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por
migraña. Más concretamente, esta invención se refiere a un método
para el uso de un enantiómero de monocarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustancialmente libre de otros enantiómeros para prevenir o tratar
el dolor neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y
por migraña.
Las condiciones asociadas bajo el término dolor
neuropático constituyen un área de continua necesidad médica.
El dolor neuropático se define como el dolor
causado por procesos somatosensoriales aberrantes en el sistema
nervioso periférico o central e incluye neuropatía periférica
diabética dolorosa, neuralgia post-herpética,
neuralgia trigeminal, dolor post-ictus, dolor
asociado a la esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatías
tales como neuropatías idiopáticas o
post-traumáticas y mononeuritis, dolor neuropático
asociado al VIH, dolor neuropático asociado al cáncer, dolor
neuropático asociado al túnel carpiano, dolor asociado a la lesión
en la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor
neuropático asociado a la fibromialgia, dolor lumbar y cervical,
distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros
síndromes dolorosos asociados con condiciones crónicas y
debilitantes.
debilitantes.
La cefalea agrupada (también llamada síndrome de
Raeder, cefalalgia por histamina y neuralgia esfenopalatina) está
caracterizada por una serie de ataques de pequeña duración de dolor
periorbital sobre una base casi diaria a lo largo de un período de
tiempo relativamente corto (por ejemplo, a lo largo de 4 a 8
semanas) seguido de un intervalo sin dolor. La cefalea por migraña
es también un trastorno recurrente periódico que puede estar
asociado con dolor paroxístico, vómitos y fotofobia. Entre las
cefaleas por migraña se incluyen, y no están limitadas a, migraña
clásica (migraña con aura: asociada con síntomas sensoriales motores
o visuales premonitorios) y migraña común (migraña sin aura). Los
dolores asociados a las cefaleas agrupadas y por migraña son también
indicaciones clínicas con necesidades médicas no satisfechas
significativas.
El dolor neuropático, la cefalea por migraña y
agrupada están todos asociados con cambios en la excitabilidad
neuronal (Mulleners W.M., et al, Visual Cortex Excitability
in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001,
Jun, 41 (6), 565-572; Aurora S.K., et al, The
occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental
evidence, Headache, 1999, Jul-Aug,
39(7), 469-76; Brau M.E., et al,
Effect of drugs used for neuropathic pain management on
tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory
neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1),
137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following
spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb,
39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al,
Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but
not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation
model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb,
94(2), 333-9). Diferentes fármacos
anti-epilépticos ("AED" en sus siglas en
Inglés) que estabilizan la excitabilidad neuronal son eficaces para
el dolor neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y
por migraña (Delvaux V. and Schoenen J., New generation
antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol.
Belg., 2001, Mar, 101(1),
42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of
valproate: a commentatory, Neurochem. Int.,
2000, Aug-Sep,
37(2-3), 103-110 and Magnus
L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999,
40 Suppl 6, S66-72). El dolor neuropático y el dolor
asociado a las cefaleas agrupadas y por migraña son condiciones muy
extendidas que causan sufrimiento.
Se han descrito compuestos carbamato de
fenilalquilo sustituidos en la Patente de los Estados Unidos Núm.
3.265.728 de Bossinger, et al. por ser útiles para tratar el
sistema nervioso central, que tienen propiedades tranquilizantes,
sedantes y relajantes musculares de la fórmula:
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donde R_{1} es carbamato o
carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el
grupo alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o
hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R_{3} es cualquiera
de hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede
ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o
amino.
Un método para inducir tranquilidad y relajación
muscular con carbamatos se ha descrito en la Patente de los Estados
Unidos Núm. 3.313.692 de Bossinger, et al administrando un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde W representa un radical
alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, donde R_{1}
representa un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un
radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X
representa hidrógeno o hidroxi o radicales alcoxi y alquilo que
contienen menos de 4 átomos de carbono o el
radical:
radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B representa un radical amina
orgánica del grupo formado por radicales heterocíclicos, ureido e
hidrazino y el radical -N(R_{3})_{2} donde
R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos
de 4 átomos de
carbono.
Las formas ópticamente puras de los
monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidos con halógeno también se han descrito en la Patente de
los Estados Unidos Núm. 6.103.759 de Choi, et al, por ser
efectivos para tratar y prevenir los trastornos del sistema nervioso
central incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmo
muscular; y por ser útiles en el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central, concretamente como anticonvulsivos,
antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes musculares
que actúan centralmente, de las
fórmulas:
fórmulas:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde predomina un enantiómero y
donde el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados entre los átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan cada uno entre hidrógeno y grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada con uno a cuatro carbonos sustituidos
opcionalmente con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionado del
grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino,
nitro y ciano. Se describieron las formas enantioméricas puras y
las mezclas enantioméricas donde uno de los enantiómeros predomina
en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas
anteriores; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina hasta
el grado del 90% o superior; y, muy preferiblemente, de
aproximadamente el 98% o
superior.
No se ha descrito previamente un enantiómero de
monocarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
de Fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una
mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I)
por ser útil para prevenir o tratar el dolor neuropático o el dolor
asociado a las cefaleas agrupadas y por
migraña.
migraña.
Fórmula
(I)
Estudios preclínicos recientes han revelado
propiedades farmacológicas no reconocidas que sugieren que un
enantiómero de monocarbamato de Fórmula (I) sustancialmente libre de
otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina
un enantiómero de Fórmula (I) es útil para prevenir o tratar el
dolor neuropático o el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y
por migraña. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es
ilustrar un método para el uso de un enantiómero de monocarbamato de
Fórmula (I) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una
mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula
(I) para prevenir o tratar el dolor neuropático o el dolor asociado
a las cefaleas agrupadas y por migraña.
La presente invención se refiere al uso, para la
fabricación de un medicamento para prevenir o tratar el dolor
neuropático o el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por
migraña, de un enantiómero de Fórmula (I) libre de otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I):
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Fórmula
(I)
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donde
- fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo; y,
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (donde fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
En una realización, el medicamento es para
prevenir o tratar el dolor neuropático; donde el dolor neuropático
resulta de condiciones crónicas.
En otra realización, el medicamento es para
tratar o prevenir el dolor asociado a las cefaleas agrupadas y por
migraña.
En la invención se utiliza un enantiómero de
Fórmula (I) libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica
donde predomina un enantiómero de Fórmula (I). Para una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (I),
preferiblemente un enantiómero de Fórmula (I) predomina hasta el
grado de aproximadamente el 90% o superior. Más preferiblemente, un
enantiómero de Fórmula (I) predomina hasta el grado de
aproximadamente el 98% o superior.
El presente método incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (I) libre de otros enantiómeros donde X es
cloro; preferiblemente, X está sustituido en la posición orto del
anillo de fenilo.
El presente método también incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (I) libre de otros enantiómeros donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan preferiblemente entre
hidrógeno.
Una realización del presente método incluye el
uso de un enantiómero de Fórmula (I) libre de otros enantiómeros o
una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula
(I) donde X es cloro; preferiblemente, X está sustituido en la
posición orto del anillo de fenilo.
El presente método también incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (I) libre de otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan preferiblemente entre
hidrógeno.
Una realización del presente método incluye el
uso de un enantiómero de Fórmula (Ia) libre de otros enantiómeros o
una mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula
(Ia):
Fórmula
(Ia)
donde
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo (donde fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
El presente método también incluye el uso de un
enantiómero de Fórmula (Ia) sin otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (Ia); y,
donde R_{1} y R_{2} se seleccionan preferiblemente entre
hidrógeno.
Para una mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (Ia), preferiblemente, el enantiómero de
Fórmula (Ia) predomina hasta un grado de aproximadamente el 90% o
superior. Más preferiblemente, el enantiómero de Fórmula (Ia)
predomina hasta un grado de aproximadamente el 98% o superior.
Una realización del presente método incluye el
uso de un enantiómero de Fórmula (Ib) sin otros enantiómeros o una
mezcla enantiomérica donde predomina el enantiómero de Fórmula
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(Ib)
Para una mezcla enantiomérica donde predomina el
enantiómero de Fórmula (Ib), preferiblemente, el enantiómero de
Fórmula (Ib) predomina hasta un grado de aproximadamente el 90% o
superior. Más preferiblemente, el enantiómero de Fórmula (Ib)
predomina hasta un grado de aproximadamente el 98% o superior.
Pueden existir otras formas cristalinas de un
enantiómero de Fórmula (I) sin otros enantiómeros y como tales se
desea que estén incluidas en la presente invención.
Resulta evidente para los expertos en la técnica
que los compuestos de la invención están presentes en forma de
enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero
de carbamato seleccionado del grupo formado por la Fórmula (I), la
Fórmula (Ia) y la Fórmula (Ib) sin otros enantiómeros contiene un
átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es
el átomo de carbono alifático adyacente al anillo de fenilo
(representado por el asterisco en las fórmulas estructurales).
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados como se describe en la patente `728 de Bossinger, la
patente `692 de Bossinger y la patente `759 de Choi previamente
referenciadas.
Se desea que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula
sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa
molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución de los compuestos de esta invención pueden ser
seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar
compuestos que son químicamente estables y que pueden ser
sintetizados fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica
así como mediante los métodos mostrados en la presente memoria.
En una realización de la presente invención, el
medicamento es para prevenir o tratar el dolor neuropático
resultante de condiciones crónicas o debilitantes en un sujeto que
lo necesite. Las condiciones crónicas o debilitantes que conducen a
dolor neuropático incluyen, pero no están limitadas a, neuropatía
periférica diabética dolorosa, neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor
post-ictus, dolor asociado a la esclerosis
múltiple, dolor asociado a neuropatías tales como neuropatías
idiopáticas o post-traumáticas y mononeuritis,
dolor neuropático asociado al VIH, dolor neuropático asociado al
cáncer, dolor neuropático asociado al túnel carpiano, dolor
asociado con lesión en la médula espinal, síndrome del dolor
regional complejo, dolor neuropático asociado a la fibromialgia,
dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del
miembro fantasma y otros síndromes dolorosos asociados con
condiciones crónicas y debilitantes.
En otra realización de la presente invención, el
medicamento es para prevenir o tratar el dolor asociado a la
cefalea agrupada y por migraña en un sujeto que lo necesite. El
dolor asociado a la cefalea agrupada está caracterizado por una
serie de ataques de pequeña duración sobre una base casi diaria a lo
largo de un período de tiempo relativamente corto seguido de un
intervalo sin dolor. El dolor asociado a la cefalea por migraña
está caracterizado por dolor intenso, vómitos, fotofobia y
recurrencia a intervalos regulares; e incluye, pero no está
limitado a, dolor asociado a cefalea por migraña clásica (migraña
con aura) y dolor asociado a cefalea por migraña común (migraña sin
aura).
En otra realización de la invención, el
medicamento es para ralentizar o retrasar el progreso del dolor
neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupadas o por
migraña en un sujeto que lo necesite.
Se desea que el término ``ralentizar o retrasar
el progreso del dolor neuropático y el dolor asociado a las
cefaleas agrupadas o por migraña incluya minimizar la gravedad,
duración y frecuencia de las manifestaciones clínicas asociadas al
dolor neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupadas o por
migraña en un sujeto.
Un enantiómero de Fórmula (I) sin otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I) se pueden administrar en una composición
farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable.
El enantiómero de Fórmula (I) sin otros
enantiómeros o la mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I) se pueden utilizar combinados con uno o
más agentes útiles para prevenir o tratar el dolor neuropático y el
dolor asociado a las cefaleas agrupadas o por migraña
Un enantiómero de Fórmula (I) sin otros
enantiómeros o una mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I) o una composición farmacéutica de los
mismos se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional
de administración incluyendo, pero no limitada a, la oral, pulmonar,
intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im),
subcutánea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular,
rectal y vaginal. Además, la administración directamente al sistema
nervioso puede incluir, y no está limitada a las rutas de
administración, intracerebral, intraventricular,
intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o
periespinal mediante liberación a través de agujas o catéteres
intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.
Resultará rápidamente evidente para los expertos en la técnica que
cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el
efecto terapéutico descrito en la presente memoria es adecuada para
su uso en la presente invención.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un
enantiómero de Fórmula (I) sin otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo puede ser de aproximadamente
0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. Preferiblemente,
la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente
0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 25 mg/Kg/dosis. Más
preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de
aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 10 mg/Kg/dosis.
Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser
de aproximadamente 0,01 mg/Kg/dosis a aproximadamente 5
mg/Kg/dosis. Por consiguiente, la cantidad terapéuticamente efectiva
del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (v.g.,
tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y
similares) como se ha descrito en la presente memoria puede ser de
aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7.000 mg/día para un
sujeto, por ejemplo, que tiene un peso medio de 70 Kg.
Las dosificaciones, no obstante, pueden variar
dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores
asociados con el sujeto concreto que esté siendo tratado, incluyendo
la edad, el peso y la dieta del sujeto, la fuerza de la
preparación, el avance de la enfermedad y el modo y el tiempo de
administración).
Las dosis óptimas a ser administradas pueden ser
determinadas fácilmente por los expertos en la técnica y producirán
la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Se puede emplear el uso de la administración diaria o de la
dosificación post-períodica. Preferiblemente, un
enantiómero de Fórmula (I) sin otros enantiómeros o mezcla
enantiomérica donde predomina un enantiómero de Fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo se administra oralmente o
parenteralmente. Más preferiblemente un enantiómero de Fórmula (I)
sin otros enantiómeros o mezcla enantiomérica donde predomina un
enantiómero de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo
se administra oralmente.
Un enantiómero de Fórmula (I) sin otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero
de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo se puede
administrar separadamente, en momentos diferentes durante el curso
de la terapia o simultáneamente en combinaciones divididas o en
formas de combinación sencillas. Ventajosamente, un enantiómero de
Fórmula (I) sin otros enantiómeros o mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Fórmula (I) o una composición
farmacéutica del mismo se puede administrar en una única dosis
diaria o la dosis diaria total se puede administrar a través de la
liberación continua o en dosis divididas de dos, tres o cuatro
veces al día. Se debe entender por consiguiente que la presente
invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o
alternativo y el término "administrar" se debe interpretar de
acuerdo con esto.
El término "sujeto" según se utiliza aquí,
hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy
preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" según se utiliza aquí, significa la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta
biológica o médica en un sistema tisular (preferiblemente, un
animal; más preferiblemente, un mamífero; muy preferiblemente, un
humano) que está siendo buscada por un investigador, veterinario,
doctor en medicina, u otro clínico, que incluye el alivio de los
síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Según se utiliza aquí, se desea que el término
"composición" abarque un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica de la
presente invención, un enantiómero de Fórmula (I) sin otros
enantiómeros o mezcla enantiomérica donde predomina un enantiómero
de Fórmula (I) como ingrediente activo está mezclado íntimamente
con un portador farmacéutico según las técnicas para componer
productos farmacéuticos convencionales, cuyo portador puede adoptar
una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración (v.g. oral o parenteral). Los
portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien
conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones de
algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables en The
Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American
Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great
Britain.
Los métodos para formular composiciones
farmacéuticas han sido descritos en numerosas publicaciones tales
como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition,
Revised and Expanded, Volúmenes 1-3, editado por
Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis
et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman
et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente una composición farmacéutica es
una forma de dosificación unitaria tal como una tableta, píldora,
cápsula, cápsula oblonga, cápsula de gel, gragea, gránulo o polvo,
soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o
pulverizaciones líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos
autoinyectables o supositorios para la administración por los
medios oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmico,
parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes
o se puede adaptar para proporcionar una preparación para la
inyección intramuscular.
Al preparar una composición farmacéutica que
tiene una forma de dosificación sólida para la administración oral,
tal como una tableta, píldora, cápsula, cápsula oblonga, cápsula de
gel, gragea, gránulo o polvo (incluyendo cada una formulaciones de
liberación inmediata, liberación retardada y liberación sostenida),
los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están
limitados a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, antiapelmazantes, agentes disgregantes y similares.
Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar,
recubiertas con gelatina, recubiertas con película o recubiertas
entéricamente mediante técnicas normalizadas.
Para preparar una forma de dosificación sólida,
el ingrediente activo principal se mezcla con un portador
farmacéutico (v.g. ingredientes para la formación de tabletas
convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos,
disgregantes, lubricantes, antiadherentes y antiapelmazantes). Se
pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a las formas de
dosificación sólidas masticables para mejorar la paladeabilidad de
la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir o
aplicar colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación
sólida para facilitar la identificación del fármaco o con fines
estéticos. Estos portadores se formulan con el compuesto activo
farmacéutico para proporcionar una dosis exacta, apropiada del
compuesto
\hbox{activo farmacéutico con un perfil de
liberación terapéutico.}
Al preparar una composición farmacéutica que
tiene una forma de dosificación líquida para la administración
oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios
o excipientes farmacéuticos usuales. Así, para las formas de
dosificación unitarias líquidas, tales como las suspensiones (es
decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y las soluciones, los
portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están limitados a
agentes humectantes, dispersantes, agentes de floculación,
espesante, agentes para el control del pH (es decir tampones),
agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias,
conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano,
etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo
líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados antes
para cada una de las formulaciones líquidas. Las formas líquidas a
las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la
presente invención para la administración oral o mediante
inyectable incluyen, pero no están limitadas a soluciones acuosas,
jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite
de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
Se evaluó la actividad del enantiómero de
Fórmula (I) sustancialmente sin otros enantiómeros para su uso en
el tratamiento del dolor neuropático en los siguientes ejemplos
experimentales y se desea que ilustre pero no limite la
invención.
El procedimiento utilizado para someter a ensayo
la actividad antialodínica de un enantiómero de Fórmula (I)
sustancialmente sin otros enantiómeros fue el procedimiento para la
medición de la alodinia encontrada en el modelo de Chung (Kim S.H.
and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy
Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,
Pain, 1992, 50, 355-363).
Se adquirieron ratas
Sprague-Dawley macho albinas, sin patógenos, 200 g,
de Harlan Industries (Indianapolis, IN) y se mantuvieron en un
ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 06:00 h)
en una sala de climatización controlada con alimento y agua
disponibles ad libitum hasta el momento del ensayo y retirada
del alimento 18 horas antes del ensayo.
Las ratas se anestesiaron con anestesia inhalada
de isofurano. El nervio espinal lumbar izquierdo al nivel de L5 se
ligó apretadamente (sutura de seda 4-0) distal
respecto del ganglio de la raíz dorsal y antes de la entrada en el
nervio ciático, como describen Kim y Chung. Se cerraron las
incisiones y se dejó que las ratas se recuperaran en las
condiciones descritas antes. Este procedimiento produce una alodinia
mecánica en la pata trasera izquierda. La operación simulada,
cuando se realizó, consistió en un procedimiento quirúrgico similar
que carecía únicamente de la ligadura final del nervio espinal. La
alodinia mecánica (táctil) se evaluó registrando la presión a la
cual se retiraba la pata afectada (ipsilateral al sitio de lesión en
el nervio) de estímulos graduados (los filamentos de von Frey
oscilaban de 4,0 a 148,1 mN) aplicados a mano perpendicularmente a
la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas) a través
de jaulas de observación de malla de alambre. El estímulo de
retirada de la pata (PWT) se determinó aumentando y disminuyendo
sucesivamente la fuerza del estímulo y analizando los datos de la
retirada utilizando un ensayo no paramétrico de Dixon, como
describen Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel
J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile
Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53,
55-63). Las ratas normales, las ratas operadas
simuladamente, y las patas contralaterales de ratas ligadas en L5
soportaron al menos 148,1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin
respuesta. Las ratas con el nervio espinal ligado responden a tan
poco como 4,0 mN (equivalente a 0,41 g) de presión en la pata
afectada. Las ratas se incluyeron en el estudio sólo si no mostraban
disfunción motora (p. ej., arrastre o caída de la pata) y su PWT era
de menos de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). El PWT se utilizó para
calcular el % del posible efecto máximo (%MPE) según la fórmula:
%MPE = 100\ x\ (PWT - CT)/(CO -
CT)
Como se resume en la Tabla 1 de más abajo, el
enantiómero de Fórmula (Ib) sustancialmente sin otros enantiómeros
se rastreó en cuanto a su actividad antialodínica en el modelo de
Chung de dolor neuropático a una dosis de 30 y 100 mg/kg, po,
midiéndose las respuestas a las 0,5, 1, 2 y 4 horas después de la
dosificación; las respuestas volvieron a la línea base en una hora.
Los datos mostrados son de someter a ensayo 30 minutos después de la
dosificación oral, el tiempo del efecto antialodínico pico, con N=5
animales por dosis.
Claims (12)
1. El uso, para la fabricación de un medicamento
para prevenir o tratar el dolor neuropático y el dolor asociado a
las cefaleas agrupada y por migraña, de un enantiómero de Fórmula
(I) sin otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica donde
predomina un enantiómero de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados independientemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo; y,
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; donde alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con fenilo, donde fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano.
2. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
medicamento es para prevenir o tratar el dolor neuropático.
3. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
medicamento es para tratar el dolor asociado a las cefaleas
agrupadas o por migraña.
4. El uso de la reivindicación 1, donde dicho
medicamento es para ralentizar o retrasar el progreso del dolor
neuropático y el dolor asociado a las cefaleas agrupada y por
migraña.
5. El uso de la reivindicación 1, donde X es
cloro.
6. El uso de la reivindicación 1, donde X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
7. El uso de la reivindicación 1, donde R_{1}
y R_{2} son hidrógeno.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el enantiómero de Fórmula (I) es un
enantiómero de Fórmula (Ib) sin otros enantiómeros o una mezcla
enantiomérica donde predomina el enantiómero de Fórmula
(Ib):
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso de la Reivindicación 8, donde
predomina el enantiómero de Fórmula (Ib) hasta el grado del 90% o
superior.
10. El uso de la Reivindicación 8, donde
predomina el enantiómero de Fórmula (Ib) hasta el grado del 98% o
superior.
11. El uso de la reivindicación 2, donde el
dolor neuropático resulta de una condición seleccionada del grupo
formado por neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor
post-ictus, dolor asociado a la esclerosis múltiple,
dolor asociado con neuropatías tales como neuropatías idiopáticas o
post-traumáticas y mononeuritis, dolor neuropático
asociado al VIH, dolor neuropático asociado al cáncer, dolor
neuropático asociado al túnel carpiano, dolor asociado a la lesión
en la médula espinal, síndrome del dolor regional complejo, dolor
neuropático asociado a la fibromialgia, dolor lumbar y cervical,
distrofia simpática refleja, y síndrome del miembro fantasma.
12. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 8, donde el enantiómero de Fórmula (I) es para la
administración en una cantidad de 0,01 mg/Kg/dosis a 100
mg/Kg/dosis.
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