PT1406606E - Compostos de carbamato para utilização na prevenção ou tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE CARBAMATO PARA UTILIZAÇÃO NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA E DA DOR ASSOCIADA A CEFALEIA EM SALVAS E ENXAQUECA"
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido provisório dos Estados Unidos com o N° de série 60/305.687 apresentado em 16 de Julho de 2001.
Campo da Invenção
Esta invenção é dirigida a um método para a utilização de um enantiómero de carbamato na prevenção ou tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. Mais particularmente, esta invenção é dirigida a um método para a utilização de um enantiómero de 2-fenil-l,2-etanodiolmonocarbamato halogenado, substancialmente livre de outros enantiómeros, para a prevenção ou tratamento da dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
Antecedentes da Invenção
Os estados agrupados sob o termo dor neuropática constituem uma área de cuidados médicos continuados. 1 A dor neuropática é definida como a dor causada por processamento somatossensorial aberrante no sistema nervoso periférico ou central e inclui neuropatia periférica diabética dolorosa, nevralgia pós-herpética, nevralgia do trigémio, dor pós-acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias tais como a idiopatia ou neuropatia pós-traumática e mononeurite, dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática associada ao síndroma do túnel cárpico, dor associada à lesão da medula espinal, síndroma de dor regional complexa, dor neuropática associada a fibromialgia, dor lombar e cervical, distrofia reflexa simpática, síndroma do membro fantasma e outros síndromas associados a dor crónica e estado debilitante. A cefaleia em salvas (também designada por síndroma de Raeder, cefalalgia histamínica e nevralgia esfenopalatina) é caracterizada por uma série de ataques de dor periorbital de vida curta numa base quase diária durante um período de tempo relativamente curto (por exemplo, durante 4 a 8 semanas) seguido de um intervalo sem dor. A dor de cabeça da enxaqueca é também uma perturbação periódica recorrente que pode ser associada à dor paroxística, vómitos, e fotofobia. As dores de cabeça da enxaqueca incluem, e não estão limitadas a, enxaqueca clássica (enxaqueca com aura: associada a sensações premonitórias, sintomas motores ou visuais) e a enxaqueca comum (enxaqueca sem aura). A dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca são também indicações clínicas com significativa necessidade médica inadequada. A dor neuropática, enxaqueca e cefaleia em salvas estão todas associadas a alterações na excitabilidade neuronal (Mulleners W.M., et al., Visual Córtex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41 (6), 565-572; 2
Aurora S.K., et al, The occipital córtex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Ag, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na ( + ) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137—44;
Siddall P.J. e Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Fev, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Fev, 94(2), 333-9). Vários fármacos antiepiléticos (AEDs) que estabilizam a excitabilidade neuronal são eficazes na dor neuropática e nas dores associadas a cefaleia em salvas e enxaqueca (Delvaux V. e Schoenen J., New generation antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101 (1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Ag-Set, 37(2-3), 103-110 e Magnus L, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40
Suppl 6, S66-72) . A dor neuropática e a dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca são estados comuns que causam sofrimento.
Na Patente US N° 3.265.728 de Bossinger, et al. foram descritos, como úteis no tratamento do sistema nervoso central, apresentando propriedades tranquilizantes, sedativas e de relaxação muscular, compostos de fenilalquilcarbamato substituídos de fórmula: 3
X
Ri em que Ri é ou carbamato ou alquilcarbamato contendo de 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo; R2 é ou hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo contendo de 1 a 2 carbonos; R3 é ou hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 2 carbonos; e X pode ser halogéneo, metilo, metoxilo, fenilo, nitro ou amino.
Um método para induzir calma e relaxação muscular através de carbamatos foi descrito na Patente US N° 3.313.692 de Bossinger, et al. por administração de um composto de fórmula:
X
R-\—C—W—X
I % no qual W representa um radical alifático contendo menos do que 4 átomos de carbono, em que Ri representa um radical aromático, R2 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono, e X representa hidrogénio ou hidroxilo ou alcóxilo e radicais alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono ou o radical:
O
-0—c—B no qual B representa um radical amina orgânico do grupo consistindo em heterociclo, ureido e radicais hidrazina e o 4 radical -N (1*3)2 em que R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono.
Formas opticamente puras de 2-fenil-l,2- etanodiolmonocarbamatos halogenados substituídos e dicarbamatos também foram descritas na Patente US N° 6.103.759 de Choi, et al.r como eficazes para o tratamento e prevenção de perturbações do sistema nervoso central incluindo convulsões, epilepsia, acidente vascular cerebral e espasmos musculares; e como útil no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, agentes neuroprotectores e relaxantes musculares actuando centralmente, com as fórmulas:
em que um enantiómero predomina e em que o anel fenilo é substituído em X com de um a cinco átomos de halogéneo seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo e Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são cada um deles seleccionados de hidrogénio e grupos alquilo lineares ou ramificados com de um a quatro carbonos opcionalmente substituídos com um grupo fenilo, com substituintes seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxilo, amino, nitro e ciano. Foram descritas formas enantioméricas puras e misturas enantioméricas em que um dos enantiómeros predomina na mistura para os compostos representados pelas fórmulas acima; de uma forma preferida um dos 5 enantiómeros predomina numa extensão de cerca de 90% ou mais; e, de uma forma mais preferida, cerca de 98% ou mais.
Um enantiómero de 2-fenil-l, 2-etanodiolmonocarbamato halogenado substituído de Fórmula (I) , substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (I) predomina não foi previamente descrito como útil na prevenção ou tratamento da dor neuropática ou dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
OH
Estudos pré-clínicos recentes revelaram propriedades farmacológicas previamente desconhecidas que sugerem que um enantiómero de monocarbamato de Fórmula (I) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I) é útil na prevenção e tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. Consequentemente, é um objectivo da presente invenção ensinar um método para a utilização de um enantiómero de monocarbamato de Fórmula (I) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I) na prevenção e tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. A presente invenção é direccionada à utilização, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento da dor 6 neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca, de um enantiómero de Fórmula (I) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I):
Fórmula (I) em que o fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e,
Ri e R2 são seleccionados, independentemente, do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo é opcionalmente substituído por substituintes seleccionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano) .
Numa forma de realização, o medicamento destina-se à prevenção ou tratamento de dores neuropáticas; em que a dor neuropática resulte de estados crónicos.
Numa outra forma de realização, o medicamento destina-se à prevenção ou tratamento de dor associada a cefaleia em salvas ou enxaqueca. 7 A invenção utiliza um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I) . Para uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I), de uma forma preferida um enantiómero de Fórmula (I) predomina numa extensão de cerca de 90% ou mais. De uma forma mais preferida, um enantiómero de Fórmula (I) predomina numa extensão de cerca de 98% ou mais. O presente método inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros em que X é cloro; de uma forma preferida, X é substituído na posição orto do anel fenílico. O presente método também inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros em que Ri e R2 são, de uma forma preferida, seleccionados de hidrogénio.
Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I) em que X é cloro; de uma forma preferida, X é substituído na posição orto do anel fenílico. O presente método também inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (I) em que Ri e R2 são, de uma forma preferida, seleccionados de hidrogénio.
Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (Ia) livre de outros 8 enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomine um enantiómero de Fórmula (Ia):
Ci OH
Fórmula (Ia) em que
Ri, e R2 são seleccionados, independentemente, do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C,}; em que o alquiloCi-C4 é opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo é opcionalmente substituído por substituintes seleccionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano) . 0 presente método também inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (Ia) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (Ia); e, em que Ri e R2 são, de uma forma preferida, seleccionados de hidrogénio.
Para uma mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (Ia), de uma forma preferida, predomina um enantiómero de Fórmula (Ia) numa extensão de cerca de 90% ou mais. De uma forma mais preferida, predomina um enantiómero de Fórmula (Ia) numa extensão de cerca de 98% ou mais. 9
Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enantiómero de Fórmula (Ib) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomina o enantiómero de Fórmula (Ib):
Cl GN
Fórmula (Ib)
Para uma mistura enantiomérica em que predomina o enantiómero de Fórmula (Ib), de uma forma preferida, o enantiómero de Fórmula (Ib) predomina numa extensão de cerca de 90% ou mais. De uma forma mais preferida, o enantiómero de Fórmula (Ib) predomina numa extensão de cerca de 98% ou mais
Podem existir outras formas cristalinas de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros e, como tal, está planeado serem incluídas na presente invenção. É evidente para os especialistas na técnica que os compostos da invenção estão presentes como enantiómeros e suas misturas enatioméricas. Um enantiómero de carbamato seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I), Fórmula (Ia) e Fórmula (Ib) livre de outros enantiómeros, contém um átomo de carbono quiral assimétrico na posição benzílica, que é o carbono alifático adjacente ao anel fenílico (representado pelo asterisco nas fórmulas estruturais). 10
Compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito nas patentes de Bossinger 728 e 692 e na patente de Choi 759, previamente referenciadas.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa posição particular numa molécula seja independente das suas definições noutra parte dessa molécula. Está implícito que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção possam ser seleccionados por um especialista na técnica para fornecer compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados através de técnicas conhecidas na técnica bem como pelos métodos aqui expostos.
Numa forma de realização da presente invenção, o medicamento é para a prevenção ou tratamento de dor neuropática resultante de estados crónicos ou debilitantes num indivíduo com essas necessidades. Os estados crónicos ou debilitantes que conduzem à dor neuropática incluem, mas não estão limitadas a, neuropatia periférica diabética dolorosa, nevralgia pós-herpética, nevralgia do trigémio, dor pós-acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias tais como a idiopatia ou neuropatia pós-traumática e mononeurite, dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática associada ao síndroma do túnel cárpico, dor associada à lesão da espinal medula, síndroma da dor regional complexa, dor neuropática associada a fibromialgia, dores lombar e cervical, distrofia reflexa simpática, síndroma do membro fantasma e outros síndromas associados a dor crónica e estados debilitantes.
Numa outra forma de realização da presente invenção, o medicamento serve para a prevenção ou tratamento da dor 11 associada a cefaleia em salvas e enxaqueca num indivíduo com essas necessidades. A dor associada à cefaleia em salvas é caracterizada por uma série de ataques de vida curta numa base quase diária durante um período de tempo relativamente curto, seguido de um intervalo sem dor. A dor de cabeça associada à enxaqueca é caracterizada por uma dor lancinante, vómitos, fotofobia e recorrência a intervalos regulares; e inclui, mas não está limitada a, dor associada à enxaqueca clássica (enxaqueca com aura) e dor de cabeça associada à enxaqueca comum (enxaqueca sem aura).
Numa outra forma de realização da invenção, o medicamento serve para abrandar ou retardar a progressão da dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca, num indivíduo com essas necessidades. 0 termo "abrandar ou retardar a progressão da dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca" pretende incluir a minimização da gravidade, duração e frequência das manifestações clínicas associadas à dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca num indivíduo.
Um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) pode ser administrado numa composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento da dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. 12
Um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrado através de qualquer via convencional de administração incluindo, mas não limitado a, oral, pulmonar, intraperitonal (ip) , intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. Além disso, administrações directamente no sistema nervoso podem incluir, e não estão limitadas a, vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal ou peri-espinal através de distribuição via intracraniana ou agulhas intravertebrais ou catéteres com ou sem dispositivos de bombagem. Será facilmente evidente para os especialistas na técnica que qualquer dose ou frequência de administração que proporcione o efeito terapêutico aqui descrito é adequada para utilização na presente invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser de cerca de 0,01 mg/kg/dose a cerca de 25 mg/kg/dose. De uma forma mais preferida, a quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg/kg/dose a cerca de 10 mg/kg/dose. Da forma mais preferida, a quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg/kg/dose a cerca de 5 mg/kg/dose. Consequentemente, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo contido por unidade de dosagem (e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colher de chá e semelhantes) como aqui descrita pode ser de cerca de 1 mg/dia a cerca de 7000 mg/dia para um indivíduo, por exemplo, com um peso médio de 70 Kg. 13
As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo dos requisitos dos indivíduos (incluindo factores associados com o indivíduo particular a ser tratado, incluindo a idade do indivíduo, peso e dieta, força da preparação, avanço do estado da doença e o modo e tempo de administração).
Dosagens óptimas para serem administradas podem ser facilmente determinadas por especialistas na técnica e resultarão na necessidade de ajustar as doses a um nível terapêutico apropriado. Pode ser empregue a utilização quer de administração diária ou de dosagem pós-periódica. De uma forma preferida, um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou sua composição farmacêutica é administrado oralmente ou parentericamente. De uma forma mais preferida, um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou sua composição farmacêutica é administrado oralmente.
Um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou sua composição farmacêutica aqui descritos podem ser administrados separadamente, em tempos diferentes durante o decurso da terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. De uma forma vantajosa, um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) ou sua composição farmacêutica pode ser administrado numa dose única diária ou, a dosagem diária total pode ser administrada através de uma libertação contínua ou dividida em doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia. A presente invenção deve, 14 consequentemente, ser compreendida como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser adequadamente interpretado. 0 termo "indivíduo" como utilizado aqui, refere-se a um animal, de uma forma preferida um mamífero, de uma forma mais preferida um humano, que foi o objecto do tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como utilizado aqui, significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido (de uma forma preferida, um animal; de uma forma mais preferida, um mamífero; de uma forma muito preferida, um humano) que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico, ou outro clínico, a qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Como utilizado aqui, o termo "composição" é desejável que envolva um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) como o ingrediente activo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de produção de compostos farmacêuticos, veiculo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração 15 (e. g. oral ou parentérica). Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas no The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Society of Great Britain. Métodos de formulação de composições farmacêuticas têm sido descritos em numerosas publicações tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revista e Expandida, Volumes 1-3, editada por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicados por Mareei Dekker, Inc.
De uma forma preferida, uma composição farmacêutica está numa forma de dosagem única tal como um comprimido, pílula, cápsula, cápsula mole, cápsula de gel, pastilha, grânulo, pó, solução parentérica esterilizada ou suspensão, doseador de aerossol ou pulverizador líquido, gotas, ampola, dispositivo de auto-injecção ou supositório para administração por via oral, intranasal, sublingual, intra-ocular, transdérmica, parentérica, rectal, vaginal, inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês ou pode ser adaptada para proporcionar uma preparação para injecção intramuscular.
Ao preparar uma composição farmacêutica apresentando uma forma de dosagem sólida para administração oral, tais como um comprimido, pílula, cápsula, cápsula mole, cápsula de gel, 16 pastilha, grânulo ou pó (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação programada e libertação sustentada), veiculos adequados e aditivos incluem mas não estão limitados a diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de deslizamento, agentes desintegrantes e semelhantes. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar, revestidos de gelatina, revestidos por películas ou revestidos entericamente através de técnicas comuns.
Para a preparação de uma forma de dosagem sólida, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico (e. g. ingredientes convencionais de formação de comprimidos tais como diluentes, ligantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e agentes de deslizamento). Adoçantes e aromatizantes podem ser adicionados a formas sólidas de dosagem mastigáveis para melhorar o sabor agradável da forma de dosagem oral. Adicionalmente, corantes e revestimentos podem ser adicionados ou aplicados à forma de dosagem sólida para facilitar a identificação do fármaco ou para finalidades estéticas. Estes veículos são formulados com princípios activos farmacêuticos para fornecer uma dose exacta, apropriada, do princípio activo farmacêutico com um perfil de libertação terapêutica.
Ao preparar uma composição farmacêutica apresentando uma forma de dosagem liquida para administração oral, tópica e parentérica, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais ou excipientes. Assim, para formas de dosagem unitárias liquidas, tais como suspensões (í. e. colóides, emulsões e dispersões) e soluções, podem ser utilizados veículos adequados e aditivos que incluem, mas não estão limitados a, agentes humidificantes farmaceuticamente aceitáveis, dispersantes, 17 agentes de floculação, espessantes, agentes controladores de pH (i. e. tampões), agentes osmóticos, agentes corantes, aromatizantes, fragrâncias, conservantes (í. e. para controlar o crescimento microbiano, etc.) e um veiculo liquido. Nem todos os componentes acima listados serão requeridos para cada forma de dosagem liquida. As formas liquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem, mas não estão limitadas a, soluções aquosas, xaropes apropriadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
Exemplos Experimentais Biológicos A actividade de um enantiómero de Fórmula (I) substancialmente livre de outros enantiómeros para utilização no tratamento de dor neuropática foi avaliada nos seguintes exemplos experimentais e pretende ser uma forma de ilustrar, mas não limitar, a invenção. 0 processo utilizado para testar a actividade antialodínica de um enantiómero de Fórmula (I) substancialmente livre de outros enantiómeros foi o procedsso para a medição da alodínia estabelecido no Modelo de Chung (Kim S.H. e Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). 18
Avaliação da Actividade Antialodínica Animal (Aplicando Manualmente os Filamentos de Von Frey)
Ratos Sprague-Dawley albino machos, não patogénicos, 200 g, foram comprados à Harlan Industries (Indianapolis, IN) e mantidos num ciclo de 12-h luz/escuridão (luzes acesas às 06:00 h) numa sala climaticamente controlada com comida e água disponíveis ad libitum até à altura do teste e a comida retirada 18 h antes do teste.
Processo cirúrgico e medição da alodinia
Os ratos foram anestesiados com anestesia inalável de isoflurano. O nervo esquerdo da espinal lombar ao nível da L5 estava firmemente ligado (4-0 sutura de seda) distai da raiz do gânglio dorsal e antes da entrada no nervo ciático, como descrito por Kim e Chung. As incisões foram fechadas e foi permitido aos ratos recuperar sob as condições descritas acima. Este processo resulta em alodinia mecânica na pata esquerda traseira. A operação simulada, quando executada, consistiu num processo cirúrgico semelhante faltando apenas a ligação final do nervo espinal. A alodinia mecânica (táctil) foi avaliada através do registo da pressão à qual a pata afectada (ipsilateral ao local do ferimento do nervo) era retirada de estímulos classificados (filamentos de von Frey variando de 4,0 a 148,1 mN) aplicados à mão perpendicularmente à superfície da planta da pata (entre as almofadas da pata) através das gaiolas de observação de rede. Um ponto inicial de retirada da pata (PWT) foi determinado através do aumento e decréscimo sequencial da intensidade dos estímulos e analisando os dados da retirada utilizando um teste não-paramétrico de Dixon, como descrito por Chaplan et al. (Chaplan 19 S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. e Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Ratos normais, ratos operados simulados, e ratos com a pata contralateral ligada à L5 aguentaram uma pressão de, pelo menos, 148,1 mN (equivalente a 15 g) sem responderem. Ratos com o nervo espinal ligado respondem a uma pressão tão pequena quanto 4,0 mN (equivalente a 0,41 g) na pata afectada. Os ratos eram incluídos no estudo apenas se não apresentassem disfunções motoras (e. g., arrastarem a pata ou coxearem) e o seu PWT estava abaixo de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g) . O PWT foi utilizado para calcular a % de efeito máximo possível (% MPE) de acordo com a fórmula: % MPE = 100 x (PWT - CT) / (CO - CT).
Análise de Dados
Como sumariado na Tabela 1 abaixo, o enantiómero de Fórmula (Ib) substancialmente livre de outros enantiómeros foi seleccionado para actividade anti-alodínica no modelo de Chung da dor neuropática numa dose de 30 e 100 mg/kg, po, com as respostas sendo medidas a 0,5, 1, 2 e 4 h após dosagem; as respostas regressavam à linha de base depois de uma hora. Os dados mostrados são de testes a 30 min depois da dosagem oral, o tempo do efeito do pico antialodínico, com N=5 animais per dose. 20
Tabela 1
Efeito Antialodínico Filamentos de Von Frey Avaliado com Aplicação Manual dos Dose (mg/Kg) % Efeito Máximo Possível n 30 11 5 100 28 5
Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007 21
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização, para a preparação de uma medicamento para a prevenção ou o tratamento da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca, de um enantiómero de Fórmula (I) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomina um enantiómero de Fórmula (I) :Fórmula (I) em que o fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri e R2 são seleccionados, independentemente, do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é substituído, opcionalmente, por fenilo em que 0 fenilo é substituído, opcionalmente, por substituintes seleccionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano. 1 2.
- 2.
- 3.
- 4.
- 5.
- 6.
- 7.
- 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento serve para a prevenção ou tratamento da dor neuropática. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento serve para a prevenção ou tratamento da dor associada a cefaleia em salvas e a enxaqueca. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido medicamento serve para o abrandamento ou retardamento da progressão da dor neuropática e da dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. Utilização da reivindicação 1, em que X é cloro. Utilização da reivindicação 1, em que X é substituído na posição orto do anel fenílico. Utilização da reivindicação 1, em que Ri e R2 são hidrogénio. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o enantiómero de Fórmula (I) é um enantiómero de Fórmula (Ib) livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que predomina o enantiómero de Fórmula (Ib) :Fórmula (Ib) 2
- 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 8, em que predomina o enantiómero de Fórmula (Ib) numa extensão de 90% ou mais.
- 10. Utilização, da reivindicação 8, em que predomina o enantiómero de Fórmula (Ib) numa extensão de 98% ou mais.
- 11. Utilização, da reivindicação 2, em que a dor neuropática resulta de um estado seleccionado de um grupo consistindo em neuropatia periférica diabética dolorosa, nevralgia pós-herpética, nevralgia do trigémio, dor pós-acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias tais como a idiopatia ou neuropatia pós-traumática e mononeurite, dor neuropática associada ao HIV, dor neuropática associada ao cancro, dor neuropática associada ao síndroma do túnel cárpico, dor associada à lesão da espinal medula, síndroma da dor regional complexa, dor neuropática associada a fibromialgia, dores lombar e cervical, distrofia reflexa simpática, e síndroma do membro fantasma.
- 12. Utilização, da reivindicação 1 ou reivindicação 8, em que o enantiómero de Fórmula (I) serve para administração numa quantidade de 0,01 mg/kg/dose a 100 mg/kg/dose. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007 3
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