DE60217493T2

DE60217493T2 - Verwendung von carbamat-verbindungen zur prävention oder behandlung von neuropathischen schmerzen und migräneartigen kopfschmerzen

Info

Publication number: DE60217493T2
Application number: DE60217493T
Authority: DE
Inventors: C. Ellen Blue Bell CODD; R. Carlos Amble PLATA-SALAMAN; Boyu Lansdale Zhao
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-07-16
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2022-07-12
Also published as: CN1592617A; DK1406606T3; CN101669933A; EP1406606B1; HK1063288A1; ES2278035T3; WO2003007936A1; WO2003007936A8; RU2299729C2; NZ549751A; US20030069306A1; CA2454047C; MXPA04000555A; NO20040177L; DE60217493D1; CA2454047A1; HUP0401110A3; PT1406606E; RU2004100965A; CY1106038T1

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldung
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Provisional Application Serial No. 60/305,687, eingereicht am 16. Juli 2001.
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung ist auf ein Verfahren zur Verwendung eines Carbamat-Enantiomers bei der Prävention oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen gerichtet. Insbesondere ist diese Erfindung auf ein Verfahren zur Verwendung eines halogenierten 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamat-Enantiomers, das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, zur Prävention oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Die Zustände, die unter den Begriff neuropathische Schmerzen eingruppiert sind, stellen einen Bereich fortdauernden medizinischen Bedarfs dar.
Neuropathischer Schmerz ist definiert als Schmerz, der durch aberrante somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem verursacht wird, und schließt schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, nach einem Herpes auftretende Neuralgie, Trigeminal-Neuralgie, nach einem Schlaganfall auftretende Schmerzen, mit multipler Sklerose assoziierte Schmerzen, mit Neuropathien assoziierte Schmerzen, wie etwa bei idiopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis, mit HIV assoziierte neuropathische Schmerzen, mit Krebs assoziierte neuropathische Schmerzen, mit dem Karpaltunnel assoziierte neuropathische Schmerzen, mit einer Rückenmarkverletzung assoziierte Schmerzen, komplexes regionales Schmerzsyndrom, mit Fibromyalgie assoziierte neuropathische Schmerzen, Lumbal- und Cervikalschmerzen, reflexsympathische Dystrophie, Phantomgliedsyndrom und andere mit einem chronischen und debilitierenden Zustand assoziierte Schmerzsyndrome ein.
Cluster-Kopfschmerz (auch Raeder-Syndrom, Histamincephalgie und Sphenopalatinalneuralgie genannt) ist gekennzeichnet durch eine Reihe kurz andauernder Attacken periorbitalen Schmerzes auf einer fast täglichen Basis über einen relativ kurzen Zeitraum (zum Beispiel über 4 bis 8 Wochen), gefolgt von einem schmerzfreien Intervall. Migräne-Kopfschmerz ist ebenfalls eine periodisch wiederauftretende Störung, die mit anfallartigem Schmerz, Erbrechen und Photophobie verbunden sein kann. Migräne-Kopfschmerzen schließen klassische Migräne (Migräne mit Aura: assoziiert mit vorhergehenden sensorischen, motorischen oder visuellen Symptomen) und gewöhnliche Migräne (Migräne ohne Aura) ein und sind nicht hierauf beschränkt. Mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz verbundene Schmerzen sind ebenfalls klinische Indikationen mit signifikantem nicht-erfüllten medizinischen Bedarf.
Neuropathische Schmerzen, Migräne- und Cluster-Kopfschmerzen sind alle mit Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit verbunden (Mulleners W.M. et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565–572; Aurora S.K. et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469–76; Brau M.E. et al., Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137–44; Siddall P.J. und Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63–73; Kontinen V.K., et al., Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333–9). Verschiedene Antiepilepsiemedikamente (AEDs), die neuronale Erregbarkeit stabilisieren, sind wirkungsvoll bei neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz verbundenen Schmerzen (Delvaux V. und Schoenen J., New generation antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 42–46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103–110 und Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl. 6, S66–72). Neuropathische Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz verbundene Schmerzen sind weitverbreitete Zustände, die Leiden verursachen.
Substituierte Phenylalkylcarbamatverbindungen sind in US-Patent Nr. 3,265,728 für Bossinger et al. als nützlich bei der Behandlung des zentralen Nervensystems, mit Beruhigungs-, Sedierungs- und Muskelentspannungseigenschaften, beschrieben worden, mit der Formel:
worin R₁ entweder Carbamat oder Alkylcarbamat ist, das von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe enthält; R₂ entweder Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, das von 1 bis 2 Kohlenstoffe enthält; R₃ entweder Wasserstoff oder Alkyl ist, das von 1 bis 2 Kohlenstoffe enthält; und X Halogen, Methyl, Methoxy, Phenyl, Nitro oder Amino ist.
Ein Verfahren zum Induzieren von Beruhigung und Muskelentspannung mit Carbamaten ist in US-Patent Nr. 3,313,692 für Bossinger et al. beschrieben worden, indem eine Verbindung der Formel verabreicht wird:
in der W für einen aliphatischen Rest steht, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei R₁ für einen aromatischen Rest steht, R₂ für Wasserstoff oder ein Alkylrest steht, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält, und X für Wasserstoff oder Hydroxy oder Alkoxy- und Alkylreste steht, die weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für den Rest:
in dem B für einen organischen Aminrest der Gruppe steht, die aus heterocyclischen, Ureido- und Hydrazinoresten und dem Rest -N(R₃)₂ besteht, wobei R₃ für Wasserstoff und einen Alkylrest steht, der weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält.
Optisch reine Formen von Halogen-substituierten 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamaten und -dicarbamaten sind auch in US-Patent Nr. 6,103,759 für Choi et al. als wirksam für die Behandlung und Prävention von Störungen des zentralen Nervensystems beschrieben worden, einschließlich Konvulsionen, Epilepsie, Schlaganfall und Muskelkrampf; und als nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere als Antikonvulsiva, Antiepileptika, neuroprotektive Mittel und zentral wirkende Muskelrelaxantien, mit den Formeln:
wobei ein Enantiomer überwiegt und wobei der Phenylring bei X mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atomen, und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und geraden oder verzweigten Alkylgruppen mit einem bis vier Kohlenstoffen, die fakultativ substituiert sind mit einer Phenylgruppe mit Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Amino, Nitro und Cyano. Reine enantiomere Formen und Enantiomerenmischungen, in denen eines der Enantiomere in der Mischung überwiegt, wurden für die durch die Formeln oben dargestellten Verbindungen beschrieben; vorzugsweise überzeugt eines der Enantiomere im Umfang von 90% oder mehr; am bevorzugtesten etwa 98% oder mehr.
Ein Halogen-substituiertes 2-Phenyl-1,2-ethandiolmonocarbamat-Enantiomer von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, ist bisher noch nicht als nützlich zur Prävention oder Behandlung neuropathischer Schmerzen oder mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängender Schmerzen beschrieben worden.
Kürzliche vorklinische Studien haben zuvor nicht-erkannte pharmakologische Eigenschaften gezeigt, die nahelegen, daß ein Monocarbamat-Enantiomer von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, nützlich ist bei der Prävention oder Behandlung neuropathischer Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängender Schmerzen. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verwendung eines Monocarbamat-Enantiomers von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, bei der Prävention oder Behandlung neuroathischer Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängender Schmerzen zu lehren.
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen, eines Enantiomers von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt:
worin
Phenyl bei X mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod; und
R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; wobei C₁-C₄-Alkyl fakultativ substituiert ist mit Phenyl, wobei Phenyl fakultativ substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano.
In einer Ausführungsform ist das Arzneimittel für die Prävention oder Behandlung neuropathischer Schmerzen; wobei die neuropathischen Schmerzen von chronischen Zuständen herrühren.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen.
Die Erfindung verwendet ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt. Für eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, überwiegt ein Enantiomer von Formel (I) vorzugsweise im Umfang von etwa 90% oder mehr. Bevorzugter überwiegt ein Enantiomer von Formel (I) im Umfang von etwa 98% oder mehr.
Das vorliegende Verfahren schließt die Verwendung eines Enantiomers von Formel (I) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, wobei X Chlor ist; X vorzugsweise an der ortho-Position des Phenylrings substituiert ist.
Das vorliegende Verfahren schließt auch die Verwendung eines Enantiomers von Formel (I) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, wobei R₁ und R₂ vorzugsweise aus Wasserstoff ausgewählt sind.
Eine Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens schließt die Verwendung eines Enantiomers von Formel (I) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, wobei X Chlor ist; vorzugsweise X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert ist.
Das vorliegende Verfahren schließt auch die Verwendung eines Enantiomers von Formel (I) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, wobei R₁ und R₂ vorzugsweise aus Wasserstoff ausgewählt sind.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Verwendung eines Enantiomers von Formel (Ia) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (Ia) überwiegt:
worin
R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; wobei C₁-C₄-Alkyl fakultativ substituiert ist mit Phenyl (wobei Phenyl fakultativ substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano).
Das vorliegende Verfahren schließt auch die Verwendung eines Enantiomers von Formel (Ia) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (Ia) überwiegt; und wobei R₁ und R₂ vorzugsweise ausgewählt sind aus Wasserstoff.
Für eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (Ia) überwiegt, überwiegt ein Enantiomer von Formel (Ia) vorzugsweise im Umfang von etwa 90% oder mehr. Bevorzugter überwiegt ein Enantiomer von Formel (Ia) im Umfang von etwa 98% oder mehr.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Verwendung eines Enantiomers von Formel (Ib) ein, das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der das Enantiomer von Formel (Ib) überwiegt:
Für eine Enantiomerenmischung, in der das Enantiomer von Formel (Ib) überwiegt, überwiegt das Enantiomer von Formel (Ib) vorzugsweise im Umfang von etwa 90% oder mehr. Bevorzugter überwiegt das Enantiomer von Formel (Ib) im Umfang von etwa 98% oder mehr.
Andere Kristallformen eines Enantiomers von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, können existieren und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
Es ist für die Fachleute deutlich, daß die Verbindungen der Erfindung als Enantiomere und Enantiomerenmischungen davon vorliegen. Ein Carbamat-Enantiomer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (I), Formel (Ia) und Formel (Ib), das frei von anderen Enantiomeren ist, enthält ein asymmetrisches chirales Kohlenstoffatom an der Benzylposition, die das aliphatische Kohlenstoff benachbart zum Phenylring ist (dargestellt durch das Sternchen in den Strukturformeln).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, wie beschrieben in dem zuvor angeführten Bossinger-'728-Patent, (Bossinger-'692-Patent und Choi-'759-Patent.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül ist. Man sollte verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht mit im Stand der Technik bekannten Techniken ebenso wie mit den hierin angegebenen Methoden synthetisiert werden können.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung neuropathischer Schmerzen, die von chronischen oder debilitierenden Zuständen herrühren, bei einem Patienten, der derselben bedarf. Die chronischen oder debilitierenden Zustände, die zu neuropathischen Schmerzen führen, schließen schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, nach einem Herpes auftretende Neuralgie, Trigeminal-Neuralgie, nach einem Schlaganfall auftretende Schmerzen, mit multipler Sklerose assoziierte Schmerzen, mit Neuropathien assoziierte Schmerzen, wie etwa bei idiopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis, mit HIV assoziierte neuropathische Schmerzen, mit Krebs assoziierte neuropathische Schmerzen, mit Karpaltunnel assoziierte neuropathische Schmerzen, mit einer Rückenmarkverletzung assoziierte Schmerzen, komplexes regionales Schmerzsyndrom, mit Fibromyalgie assoziierte neuropathische Schmerzen, Lumbal- und Cervikalschmerzen, reflexsympathische Dystrophie, Phantomgliedsyndrom und andere mit einem chronischen und debilitierenden Zustand assoziierte Schmerzsyndrome ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen bei einem Patienten, der derselben bedarf. Mit Cluster-Kopfschmerz zusammenhängende Schmerzen sind gekennzeichnet durch eine Reihe von kurz andauernden Attacken auf einer fast täglichen Basis in einem relativ kurzen Zeitraum, gefolgt von einem schmerzfreien Intervall. Mit Migräne-Kopfschmerz zusammenhängende Schmerzen sind gekennzeichnet durch blindmachende Schmerzen, Erbrechen, Photophobie und Wiederauftreten in regelmäßigen Intervallen; und schließen mit klassischem Migräne-Kopfschmerz zusammenhängende Schmerzen (Migräne mit Aura) und mit gewöhnlichem Migräne-Kopfschmerz zusammenhängende Schmerzen (Migräne ohne Aura) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel zur Verlangsamung oder Verzögerung des Fortschreitens von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen bei einem Patienten, der derselben bedarf.
Der Begriff „Verlangsamung oder Verzögerung des Fortschreitens von" neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen soll das Minimieren der Schwere, Dauer und Häufigkeit der klinischen Manifestationen, die mit neuropathischen Schmerzen und mit mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen verbunden sind, bei einem Patienten einschließen.
Ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, kann in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Das Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder die Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, kann in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln verwendet werden, die nützlich sind zur Prävention oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen.
Ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon kann über jeden herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, oral, pulmonal, intraperitoneal (ip), intravenös (iv), intramuskulär (im), subkutan (sc), transdermal, bukkal, nasal, sublingual, okular, rektal und vaginal. Zusätzlich kann Verabreichung direkt an das Nervensystem intracerebrale, intraventrikuläre, intracerebroventrikuläre, intrathekale, intracisternale, intraspinale oder perispinale Verabreichungswege durch Zuführung über intrakraniale oder intravertebrale Nadeln oder Kathetern mit oder ohne Pumpeneinrichtungen einschließen und sind nicht hierauf beschränkt. Es wird für die Fachleute ohne weiteres deutlich sein, daß jede Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung, die die hierin beschriebene therapeutische Wirkung bereitstellt, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
Die therapeutisch wirksame Menge eines Enantiomers von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon kann von etwa 0,01 mg/kg/Dosis bis etwa 100 mg/kg/Dosis betragen. Vorzugsweise kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,01 mg/kg/Dosis bis etwa 25 mg/kg/Dosis betragen. Bevorzugter kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,01 mg/kg/Dosis bis etwa 10 mg/kg/Dosis betragen. Am bevorzugtesten kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,01 mg/kg/Dosis bis etwa 5 mg/kg/Dosis betragen. Daher kann die therapeutisch wirksame Menge des pro Dosierungseinheit (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und dergleichen) enthaltenen Wirkstoffes, wie hierin beschrieben, von etwa 1 mg/Tag bis etwa 7.000 mg/Tag für einen Patienten mit zum Beispiel einem Durchschnittsgewicht von 70 kg betragen.
Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von dem Bedarf der Patienten variiert werden (einschließlich Faktoren, die mit dem bestimmten Patienten zusammenhängen, der behandelt wird, einschließlich Alter, Gewicht und Ernährung des Patienten, Stärke des Präparats, des Fortschritts des Erkrankungszustandes und des Modus und der Zeit der Verabreichung).
Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von Fachleuten bestimmt werden und werden zu der Notwendigkeit führen, die Dosis auf ein geeignetes therapeutisches Niveau einzustellen. Die Verwendung entweder täglicher Verabreichung oder postperiodische Dosierung kann eingesetzt werden. Vorzugsweise wird ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon oral oder parenteral verabreicht. Bevorzugt wird ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon oral verabreicht.
Ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, die hierin beschrieben ist, können getrennt, zu unterschiedlichen Zeitpunkten während des Therapieverlaufes oder gleichzeitig in aufgeteilten Kombinations- oder Einzelkombinationsformen verabreicht werden. Vorteilhafterweise kann ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosierung kann über kontinuierliche Zuführung oder in aufgeteilten Dosen von 2-, 3- oder 4-mal täglich verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, daß sie alle solche Regimes gleichzeitiger oder alternierender Behandlung umfaßt, und der Begriff „Verabreichen" soll entsprechend interpretiert werden.
Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment geworden ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem (vorzugsweise einem Tier; bevorzugter einem Säuger; am bevorzugtesten einem Menschen) hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker beabsichtigt ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Um eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird ein Enantiomer von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt, als der Wirkstoff innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken vermischt, wobei dieser Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der Form des zur Verabreichung (z.B. oral oder parenteral) gewünschten Präparates. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe sind zu finden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain.
Verfahren zum Formulieren pharmazeutischer Zusammensetzungen sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden, wie etwa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Vol. 1–3, herausgegeben von Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1–2, herausgegeben von Avis et al.; und Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Vol. 1–2, herausgegeben von Lieberman et al.; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc..
Vorzugsweise liegt eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Dosierungseinheitsform vor, wie etwa eine Tablette, Pille, Kapsel, Caplet, Gelcap, Pastille, Granüle, Pulver, sterile parenterale Lösung oder Suspension, Dosierungsaerosol- oder Flüssigspray, Tropfen, Ampulle, Autoinjektorvorrichtung oder Suppositorium, zur Verabreichung durch orale, intranasale, sublinguale, intraokulare, transdermale, parenterale, rektale, vaginale, Inhalations- oder Insufflationsmittel. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung präsentiert werden oder kann angepaßt werden, um ein Präparat für intramuskuläre Injektion bereitzustellen.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer festen Dosierungsform für orale Verabreichung, wie etwa eine Tablette, Pille, Kapsel, Caplet, Gelcap, Pastille, Granüle oder Pulver (jeweils einschließlich Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, gesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung), schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Falls gewünscht, können die Tabletten mit Standardtechniken mit Zucker beschichtet, mit Gelatine beschichtet, filmbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden.
Zur Herstellung einer festen Dosierungsform wird der hauptsächliche Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff (z.B. herkömmlichen Tablettierungsinhaltsstoffen, wie etwa Verdünnungsmittel, Bindemittel, Kleber, Desintegrationsmittel, Gleitmittel, Antihaftmittel und Gleitmittel) vermischt werden. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe können zu kaubaren festen Dosierungsformen zugesetzt werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Färbemittel und Beschichtungen zur Vereinfachung der Identifizierung des Arzneimittels oder aus ästhetischen Gründen zur festen Dosierungsform zugesetzt oder darauf aufgebracht werden. Diese Trägerstoffe werden mit dem pharmazeutischen Wirkstoff formuliert, um eine genaue, angemessene Dosis des pharmazeutischen Wirkstoffes mit einem therapeutischen Freisetzungsprofil bereitzustellen.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer flüssigen Dosierungsform für orale, topische und parenterale Verabreichung kann jeder der üblichen pharmazeutischen Medien oder Hilfsstoffe eingesetzt werden. So schließen, für flüssige Dosierungseinheitsformen, wie etwa Suspensionen (d.h. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Kontrollmittel (d.h. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Konservierungsstoffe (d.h. um mikrobielles Wachstum zu kontrollieren etc.) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, und ein flüssiges Vehikel kann eingesetzt werden. Nicht alle der oben aufgelisteten Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform erforderlich sein. Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Siruppe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie etwa Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Biologische experimentelle Beispiele
Die Aktivität eines Enantiomers von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wurde in den folgenden experimentellen Beispielen beurteilt und soll ein Weg zur Veranschaulichung, nicht aber zur Beschränkung der Erfindung sein.
Das Verfahren, das verwendet wurde, um die antiallodynische Aktivität eines Enantiomers von Formel (I), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, zu testen, war das Verfahren zur Messung der Allodynie, das im Chung-Modell zu finden ist (Kim S.H. und Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355–363).
Bewertung der antiallodynischen Aktivität (manuell angewendete Von-Frey-Sonden)
Tiere
Pathogen-freie, männliche Sprague-Dawley-Albinoratten, 200 g, wurden von Harlan Industries (Indianapolis, IN) bezogen und in einem klimatisierten Raum mit einem 12 h-Licht/Dunkel-Zyklus (Licht an um 06:00) gehalten, wobei Futter und Wasser ad libitum bis zum Zeitpunkt der Testung verfügbar waren und Futter 18 Std. vor der Testung entzogen wurde.
Chirurgisches Verfahren und Messung der Allodynie
Die Ratten wurden mit Isofluran-Inhalationsmittel-Anästhesie anästhetisiert. Der linke Lumbalspinalnerv auf der Höhe von L5 wurde fest ligiert (4-0-Seidenfaden), distal zum Spinalganglion und vor Eintritt in den Hüftnerv, wie beschrieben von Kim und Chung. Die Einschnitte wurden verschlossen, und man ließ sich die Ratten unter den oben beschriebenen Bedingungen erholen. Das Verfahren führte zu mechanischer Allodynie in der linken Hinterpfote. Die Scheinoperation, wenn durchgeführt, bestand aus einem ähnlichen chirurgischen Eingriff ohne die letztendliche Ligation des Spinalnervs. Mechanische (taktile) Allodynie wurde durch Aufzeichnen des Druckes bewertet, mit dem die betroffene Pfote (ipsilateral zur Stelle der Nervenverletzung) vor abgestuften Stimuli weggezogen wurde (Von-Frey-Filamente im Bereich von 4,0 bis 148,1 mN), angewendet von Hand senkrecht zur Fußsohle der Pfote (zwischen den Fußballen), durch Drahtgitter-Beobachtungskäfige hindurch. Eine Pfotenrückziehschwelle (PWT) wurde durch sequentielles Erhöhen und Senken der Stimulusstärke und Analysieren der Wegziehdaten unter Verwendung eines nicht-parametrischen Dixon-Tests bestimmt, wie beschrieben von Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. und Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55–63). Normale Ratten, scheinoperierte Ratten und die kontralaterale Pfote von L5-ligierten Ratten hielten wenigstens 148,1 mN (entsprechend 15 g) Druck ohne Reaktion aus. Ratten mit Spinalnervligation reagierten auf so wenig wie 4,0 mN (entsprechend 0,41 g) Druck auf die betroffene Pfote. Ratten wurden in der Studie nur eingeschlossen, wenn sie keine Motordysfunktion zeigten (z.B. Nachziehen oder Fallenlassen der Pfote) und ihre PWT unter 39,2 mN (entsprechend 4,0 g) lag. Die PWT wurde verwendet, um die % maximal mögliche Wirkung (% MPE) gemäß der Formel zu berechnen: % MPE = 100 × (PWT – CT)/(CO – CT)
Datenanalyse
Wie in Tabelle 1 unten zusammengefaßt, wurde das Enantiomer von Formel (Ib), das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren ist, auf antiallodynische Aktivität im Chung-Modell für neuropathische Schmerzen bei einer Dosis von 30 und 100 mg/kg, po, gescreent, wobei Reaktionen 0,5, 1, 2 und 4 Std. nach Dosierung gemessen wurden; Reaktionen kehrten nach einer Stunde zur Basislinie zurück. Die gezeigten Daten stammen aus Testung 30 min nach oraler Dosierung, der Zeit des Peaks des antiallodynischen Effekts, mit N = 5 Tieren pro Dosis.
Tabelle 1 Antiallodynischer Effekt, bestimmt mit manuell angewendeten Von-Frey-Sonden

Claims

Verwendung, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen, eines Enantiomers von Formel (I), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder einer Enantiomerenmischung, in der ein Enantiomer von Formel (I) überwiegt:
worin Phenyl bei X mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod; und R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; wobei C₁-C₄-Alkyl fakultativ substituiert ist mit Phenyl, wobei Phenyl fakultativ substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, Nitro und Cyano.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel für die Prävention oder Behandlung neuropathischer Schmerzen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel für die Prävention oder Behandlung von mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Arzneimittel zur Verlangsamung oder Verzögerung des Fortschreitens von neuropathischen Schmerzen und mit Cluster- und Migräne-Kopfschmerz zusammenhängenden Schmerzen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X an der ortho-Position des Phenylrings substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Wasserstoff sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Enantiomer von Formel (I) ein Enantiomer von Formel (Ib), das frei von anderen Enantiomeren ist, oder eine Enantiomerenmischung ist, in der das Enantiomer von Formel (Ib) überwiegt:
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Enantiomer von Formel (Ib) im Umfang von 90% oder mehr überwiegt.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Enantiomer von Formel (Ib) im Umfang von 98% oder mehr überwiegt.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß neuropathische Schmerzen aus einem Zustand resultieren, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus schmerzhafter diabetischer peripherer Neuropathie, nach einem Herpes auftretender Neuralgie, Trigeminal-Neuralgie, nach einem Schlaganfall auftretenden Schmerzen, mit multipler Sklerose assoziierten Schmerzen, mit Neuropathien assoziierten Schmerzen, wie etwa bei idiopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis, mit HIV assoziierten neuropathischen Schmerzen, mit Krebs assoziierten neuropathischen Schmerzen, mit dem Karpaltunnel assoziierten neuropathischen Schmerzen, mit einer Rückenmarkverletzung assoziierten Schmerzen, komplexem regionalen Schmerzsyndrom, mit Fibromyalgie assoziierten neuropathischen Schmerzen, Lumbal- und Cervikalschmerzen, reflexsympathischer Dystrophie und Phantomgliedsyndrom.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Enantiomer von Formel (I) für Verabreichung in einer Menge von 0,01 mg/kg/Dosis bis 100 mg/kg/Dosis ist.