RU2299729C2 - Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью - Google Patents

Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью Download PDF

Info

Publication number
RU2299729C2
RU2299729C2 RU2004100965/14A RU2004100965A RU2299729C2 RU 2299729 C2 RU2299729 C2 RU 2299729C2 RU 2004100965/14 A RU2004100965/14 A RU 2004100965/14A RU 2004100965 A RU2004100965 A RU 2004100965A RU 2299729 C2 RU2299729 C2 RU 2299729C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
enantiomer
formula
pain
neuropathic pain
enantiomers
Prior art date
Application number
RU2004100965/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004100965A (ru
Inventor
Эллен Е. КОДД (US)
Эллен Е. КОДД
Карлос Р. ПЛАТА-САЛАМАН (US)
Карлос Р. Плата-Саламан
Бою ЖАО (US)
Бою Жао
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Publication of RU2004100965A publication Critical patent/RU2004100965A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299729C2 publication Critical patent/RU2299729C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается производства лекарственного средства, которое может быть использовано для предотвращения или лечения невропатической боли. Для этого предлагается использовать в качестве активного начала указанного средства энантиомер формулы (Ib), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib):
Figure 00000001
Изобретение расширяет круг лекарственных средств для лечения или предотвращения различных видов невропатической боли. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/305687, поданной 16 июля 2001 г., содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Область изобретения
Данное изобретение направлено на способ применения энантиомера карбамата для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения энантиомера галогенированного 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбамата, по существу свободного от других энантиомеров для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Предпосылки изобретения
Состояния, охватываемые термином «невропатическая боль», составляют область нерешенных медицинских проблем, требующих решения.
Невропатическая боль определяется как боль, вызванная нарушенной соматосенсорной обработкой в периферической или центральной нервной системе, и включает болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль после удара (внезапного мозгового удара), боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и вызывающими потерю трудоспособности состояниями.
Кластерная головная боль (также называемая синдромом Редера, гистаминовой цефалгией и основно-небной невралгией) характеризуется серией кратковременных приступов боли вокруг глазных орбит почти ежедневно в течение относительно короткого периода времени (например, в течение 4-8 недель), за которым следует интервал без боли. Мигреневая головная боль также представляет собой периодическое, повторяющееся расстройство, которое может быть связано с пароксизмальной болью, рвотой и светобоязнью. Мигреневые головные боли включают, но не ограничиваются нижеперечисленными, классическую мигрень (мигрень с аурой, связанную с продромальными сенсорными, моторными или зрительными симптомами) и обычную мигрень (мигрень без ауры). Боли, связанные с кластерной и мигреневой головной болью, также являются клиническими показаниями, которые представляют собой в значительной степени нерешенные медицинские проблемы.
И невропатическая боль, и мигреневая, и кластерная головная боль - все они связаны с изменениями возбудимости нейронов (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Различные противоэпилептические препараты (ПЭП), которые стабилизируют возбудимость нейронов, эффективны при невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью (Delvaux V. and Schoenen J., New generation antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 и Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72). Невропатическая боль и боль, связанная с кластерной и мигреневой головной болью, являются широко распространенными состояниями, которые вызывают страдание.
Замещенные фенилалкилкарбаматные соединения были описаны в патенте США № 3265728, выданном Bossinger, et al (включенном сюда в качестве ссылки) как соединения, которые можно применять при лечении центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими, седативными и расслабляющими мышцы свойствами и имеющие формулу:
Figure 00000003
в которой R1 представляет или карбамат, или алкилкарбамат, содержащий от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R2 представляет или водород, гидрокси, алкил или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R3 представляет водород или алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; и Х может представлять галоген, метил, метокси, фенил, нитро или амино.
Способ индуцирования успокаивающего действия и мышечной релаксации карбаматами был описан в патенте США №3313692, выданном Bossinger, et al (включенном сюда в качестве ссылки) введением соединения формулы:
Figure 00000004
где W представляет алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, R1 представляет ароматический радикал, R2 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, и Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильные радикалы, содержащий менее чем 4 атома углерода, или радикал:
Figure 00000005
в которой В представляет органический аминорадикал группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразино радикалов, и радикал -N(R3)2, в котором R3 представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.
Оптически чистые формы замещенных галогеном 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбаматов и дикарбаматов также были описаны в патенте США № 6103759, выданном Choi, et al (включенном сюда в качестве ссылки) как эффективные для лечения и предотвращения расстройств центральной системы, включая конвульсии, эпилепсию, удар и мышечный спазм; и как соединения, которые можно применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности, в качестве противосудорожных средств, противоэпилептических средств, нейропротективных средств и центрально действующих мышечных релаксантов формул:
Figure 00000006
Figure 00000007
в которых один энантиомер преобладает и в которых фенильное кольцо замещено в Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из фтора, хлора, брома и йода, а каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 выбран из водорода и прямых или разветвленных алкильных групп, содержащих от одного до четырех углеродов, необязательно замещенных фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Были описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, в которых один из энантиомеров преобладает в смеси соединений, представленных указанными выше формулами; предпочтительно один из энантиомеров преобладает в пределах приблизительно 90% или более; а наиболее предпочтительно приблизительно 98% или более.
Энантиомер галогензамещенного 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбамата формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерная смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), ранее не были описаны как соединения, которые можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью.
Figure 00000008
Недавно проведенные преклинические исследования выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, которые свидетельствуют о том, что энантиомер монокарбамата формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерная смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью. Поэтому целью настоящего изобретения является предоставление способа применения энантиомера монокарбамата формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), для профилактики или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на способ предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров:
Figure 00000008
где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила, где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения или лечения невропатической боли, причем невропатическая боль возникает в результате хронических или вызывающих потерю трудоспособности состояний, включающий введению нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I).
Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I).
Варианты осуществления изобретения включают использование энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в нем субъекта.
Варианты осуществления изобретения включают использование энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I). Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно энантиомер формулы (I) преобладает в пределах приблизительно 90% или более. Предпочтительнее энантиомер формулы (I) преобладает в пределах приблизительно 98% или более.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на способ предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров:
Figure 00000008
где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила, где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ включает применение энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, где Х представляет хлор; предпочтительно Х замещен в орто положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, где R1 и R2 предпочтительно выбраны из водорода.
Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), где Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.
Настоящий способ также включает применение энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), где R1 и R2 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах приблизительно 90% или более. Более предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах приблизительно 98% или более.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (Ia), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой энантиомер формулы (Ia) преобладает:
Figure 00000009
где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4 алкила, где С1-С4 алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, амино, нитро и циано).
Настоящий способ также включает применение энантиомера формулы (Ia), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой энантиомер формулы (Ia) преобладает, и где R1 и R2 предпочтительно выбраны из водорода.
Для энантиомерной смеси, в которой энантиомер формулы (Ia) преобладает, предпочтительно энантиомер формулы (Ia) преобладает в пределах приблизительно 90% или более. Более предпочтительно, энантиомер формулы (Ia) преобладает в пределах приблизительно 98% или более.
Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (Ib), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой энантиомер формулы (Ib) преобладает:
Figure 00000010
Для энантиомерной смеси, в которой энантиомер формулы (Ib) преобладает, предпочтительно энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах приблизительно 90% или более. Более предпочтительно энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах приблизительно 98% или более.
Могут существовать другие кристаллические формы энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, и они предназначены для включения в настоящее изобретение.
Для специалистов в данной области очевидно, что соединения изобретения присутствуют в виде энантиомеров и их энантиомерных смесей. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из формулы (I), формулы (Ia) и формулы (Ib), по существу свободный от других энантиомеров, содержит асимметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, который представляет алифатический углерод, примыкающий к фенильному кольцу (отмеченному звездочкой в структурных формулах).
Соединения настоящего изобретения можно получить, как описано в указанной ранее ссылке на патент '728 Bossinger (включенный в качестве ссылки), патент '692 Bossinger (включенный в качестве ссылки) и патент '759 Choi (включенный в качестве ссылки).
Предполагается, что определение любого заместителя или переменного в определенном положении в молекуле независимо от его определений в других местах в указанной молекуле. Понятно, что заместители и типы замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны средним специалистом в данной области для предоставления соединений, которые являются химически устойчивыми и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области, а также теми способами, которые изложены в описании.
Настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I).
Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предотвращения или лечения невропатической боли, возникающей в результате хронических или ослабляющих состояний, у нуждающегося в этом субъекта. Хронические или ослабляющие состояния, которые приводят к невропатической боли, включают, но не ограничиваются, болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль после удара, боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и ослабляющими состояниями.
Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предотвращения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта. Боль, связанная с кластерной головной болью, характеризуется серией кратковременных приступов боли почти ежедневно в течение относительно короткого периода времени, за которым следует интервал без боли. Боль, связанная с мигреневой головной болью, характеризуется пароксизмальной болью, рвотой, светобоязнью и рецидивами с равномерным интервалом и включает, но не ограничивается этим, боль, связанную с классической мигреневой головной болью (мигрень с аурой), и боль, связанную с обычной мигреневой головной болью (мигрень без ауры).
Вариант осуществления настоящего способа также включает способ замедления или задержки прогрессирования невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I).
Термин «замедление или задержка прогрессирования» невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, предназначен включать минимизацию тяжести, длительности и частоты клинических проявлений, связанных с невропатической болью и болью, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у субъекта.
Пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I). Способ настоящего изобретения также включает применение энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Другой пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или фармацевтической композиции в комбинации с одним или более средств, которые можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.
Энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтическую композицию можно ввести любым обычным путем введения, включая, но не ограничиваясь, оральный, легочный, внутрибрюшинный (в/б), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, глазной, ректальный и вагинальный. Кроме того, введение непосредственно в нервную систему может включать и не ограничивается внутримозговой, внутрижелудочковый, внутрь желудочков мозга, интратекальный, внутрицистернальный, внутриспинномозговой или околоспинномозговой пути введения доставкой посредством внутричерепных или внутрипозвоночных игл или катетеров с насосными устройствами или без них. Для специалистов в данной области будет совершенно очевидно, что для использования в настоящем изобретении подходит любая доза или частота введения, которая обеспечивает описанный здесь терапевтический эффект.
Терапевтически эффективное количество энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтической композиции может составлять от около 0,01 до около 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 до около 25 мг/кг/дозу. Предпочтительнее, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 до около 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 до около 5 мг/кг/дозу. Поэтому терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося на единицу дозы (например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и им подобные), как здесь описано, может составлять от около 1 до около 7000 мг/день на субъекта, например, имеющего среднюю массу тела 70 кг.
Однако дозировки можно варьировать в зависимости от потребности субъектов (включая факторы, связанные с определенным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу тела и диету, активность препарата, запущенность патологического состояния, также способ и время введения).
Оптимальные дозировки, которые предстоит ввести, могут легко определить специалисты в данной области, и они приведут к необходимости подбора дозы для соответствующего терапевтического уровня. Можно использовать или ежедневное введение, или введение через определенные периоды. Предпочтительно энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтическую композицию вводят орально или парентерально. Более предпочтительно энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтическую композицию вводят орально.
В соответствии со способами настоящего изобретения энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтическую композицию можно вводить отдельно, в различное время в течение курса лечения или одновременно в форме раздельной комбинации или одной комбинации. Преимущественно энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), или его фармацевтическую композицию можно вводить однократной суточной дозой или общую суточную дозировку можно вводить посредством непрерывной доставки или дробными дозами для введения два, три или четыре раз/день. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие способы и схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.
Используемый термин «субъект» относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает то количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканевой системе (предпочтительно у животного, предпочтительнее у млекопитающего, наиболее предпочтительно у человека), к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства.
Используемый термин «композиция» предназначен охватывать продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения энантиомер формулы (I), по существу свободный от других энантиомеров, или энантиомерную смесь, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками фармацевтического смешения, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, оральная или парентеральная). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из указанных фармацевтически приемлемых носителей можно найти в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании.
Способы составления фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al, опубликованных Marcel Dekker, Inc.
Предпочтительно фармацевтическая композиция представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула, порошок, стерильный раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или распылитель жидкости, капли, ампула, автоинжекторное устройство или суппозиторий для введения оральным, интраназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, ректальным, вагинальным, ингаляционным способом или инсуффляционные средства. Альтернативно композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения 1 раз в неделю или 1 раз в месяц, или может быть приспособлена для обеспечения препарата для внутримышечной инъекции.
При получении фармацевтической композиции, имеющей твердую лекарственную форму для орального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула или порошок (каждая из которых включает композиции немедленного высвобождения, отсроченного по времени высвобождения и длительного высвобождения), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, глянцующие агенты, разрыхляющие агенты и им подобные. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром, желатином, пленкой или покрыты энтеросолюбильным покрытием стандартными методиками.
Для изготовления твердых лекарственных форм основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, с обычными таблетирующими ингредиентами, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивные агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, агенты против прилипания и глянцующие агенты). Подслащивающие вещества и корригенты можно добавить в жевательные твердые лекарственные формы для улучшения вкусовых качеств оральной лекарственной формы. Кроме того, красящие вещества и покрытия можно добавить или нанести на твердую лекарственную форму для облегчения идентификации препарата или для эстетических целей. Указанные носители составляют в композицию с фармацевтическим активным соединением для обеспечения точной, соответствующей дозы фармацевтического активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения.
При получении фармацевтической композиции, имеющей жидкую лекарственную форму для орального, местного и парентерального введения, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Так, для жидких стандартных лекарственных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носителя и добавки, включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергирующие средства, агенты флокуляции, загустители, агенты, регулирующие рН (т.е. буферы), осмотические агенты, красящие агенты, корригенты, ароматические вещества, консерванты (т.е. для борьбы с микробным ростом и т.д.), и можно использовать жидкий носитель. Не все перечисленные выше компоненты потребуются для каждой жидкой лекарственной формы. Жидкие формы для введения орально или путем инъекции, в которые можно включить новые композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, водные растворы, подходяще ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло хлопковых семян, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.
Биологические экспериментальные примеры
Активность энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, для применения при лечении невропатической боли оценивали в следующих экспериментальных примерах, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения изобретения.
Процедура, использованная для тестирования антиаллодиниальной активности энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, представляла собой процедуру для измерения аллодинии, обнаруженной на модели Chung (Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).
Оценка антиаллодиниальной активности (вручную наложенные датчики Von Frey)
Животные
Лишенных патогенных микроорганизмов самцов белых крыс Sprague-Dawley массой тела 200 г закупали у компании Harlan Industries (Indianapolis, IN) и содержали при 12-часовом цикле освещения/темноты (включение света в 6:00 ч утра) в помещение с регулируемым климатом при доступе к пище и воде без ограничений до времени тестирования и пищу удаляли за 18 ч до тестирования.
Хирургическая процедура и измерение аллодинии
Крыс анестезировали ингаляционной анестезией изофлюраном. Левый поясничный спинномозговой нерв на уровне L5 плотно перевязывали (шелковой шовной нитью 4-0) дистальнее дорсального корешкового ганглия и перед входом в седалищный нерв, как описано Kim и Chung. Разрезы зашивали и крысам давали возможность восстановиться в описанных выше условиях. Указанная процедура приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. При выполнении ложной операции она включала аналогичную хирургическую процедуру, в которой отсутствовала только конечная перевязка спинномозгового нерва. Механическую (тактильную) аллодинию оценивали регистрацией давления, при котором животные отдергивали пораженную лапу (на той же стороне, где был поврежден нерв), избегая воздействия нарастающих по степени стимулов (волокна von Frey в диапазоне от 4,0 до 148,1 мН), прикладываемых рукой перпендикулярно подошвенной поверхности лапы (между подушечками стопы) через клетки из проволочной сетки, в которых проводили наблюдение. Порог одергивания лапы (ПОЛ) определяли последовательным увеличением и уменьшением силы стимула и анализом данных по одергиванию лапы с использованием непараметрического критерия Dixon, как описано Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Здоровые крысы, крысы, подвергнутые ложной операции, и противоположная лапа крыс с перевязкой L5 выдерживали, по меньшей мере, 148,1 мН (эквивалентные 15 г) давления без реакции. Крысы после перевязки спинномозгового нерва реагировали уже на 4,0 мН (эквивалентные 0,41 г) давления на пораженную лапу. Крыс включали в исследование только, если они не проявляли двигательной дисфункции (например, волочение или свисание лапы), и их ПОЛ был ниже 39,2 мН (эквивалентный 4,0 г). ПОЛ использовали для расчета максимального возможного эффекта в % (% МВЭ) в соответствии с формулой:
% МВЭ=100 х (ПОЛ-СТ) / (СО-СТ).
Анализ данных
Как суммировано ниже в таблице 1, провели скрининг энантиомера формулы (I), по существу свободного от других энантиомеров, на антиаллодиниальную активность на модели Chung невропатической боли в дозе 30 и 100 мг/кг при пероральном введении при измерении реакций через 0,5; 1; 2 и 4 ч после введения; реакции вернулись к исходному уровню через 1 ч. Показанные данные получены при тестировании через 30 мин после орального введения, времени максимального антиаллодиниального эффекта, при N=5 животных на дозу.
Таблица 1
Антиаллодиниальный эффект, оцененный накладываемыми вручную датчиками Von Frey
Доза (мг/кг) Максимальный возможный эффект в % n
30 11 5
100 28 5

Claims (5)

1. Применение энантиомера формулы (Ib), no существу, свободного от других энантиомеров, или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib)
Figure 00000011
для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли, кроме невралгии тройничного нерва.
2. Применение по п.1, в котором энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более.
3. Применение по п.1, в котором энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.
4. Применение по п.1, в котором невропатическая боль возникает в результате хронических или ослабляющих состояний.
5. Применение по п.1, в котором используют от около 0,01 мг/кг/дозу до около 100 мг/кг/дозу соединения, указанного в п.1.
RU2004100965/14A 2001-07-16 2002-07-11 Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью RU2299729C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30568701P 2001-07-16 2001-07-16
US60/305,687 2001-07-16
US10/192,973 2002-07-11
US10/192,973 US20030069306A1 (en) 2001-07-16 2002-07-11 Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004100965A RU2004100965A (ru) 2005-02-20
RU2299729C2 true RU2299729C2 (ru) 2007-05-27

Family

ID=26888550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004100965/14A RU2299729C2 (ru) 2001-07-16 2002-07-11 Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20030069306A1 (ru)
EP (1) EP1406606B1 (ru)
JP (1) JP4362368B2 (ru)
KR (1) KR100995936B1 (ru)
CN (2) CN1592617A (ru)
AU (1) AU2002354909B2 (ru)
BR (1) BR0211240A (ru)
CA (1) CA2454047C (ru)
CY (1) CY1106038T1 (ru)
DE (1) DE60217493T2 (ru)
DK (1) DK1406606T3 (ru)
ES (1) ES2278035T3 (ru)
HK (1) HK1063288A1 (ru)
HU (1) HUP0401110A3 (ru)
IL (1) IL159846A0 (ru)
MX (1) MXPA04000555A (ru)
NO (1) NO20040177L (ru)
NZ (1) NZ549751A (ru)
PL (1) PL368112A1 (ru)
PT (1) PT1406606E (ru)
RS (1) RS50946B (ru)
RU (1) RU2299729C2 (ru)
WO (1) WO2003007936A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753525C2 (ru) * 2016-05-19 2021-08-17 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение соединения карбаминовой кислоты для профилактики или лечения фибромиалгии или функционального синдрома, ассоциированного с фибромиалгией

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0523550D0 (en) 2005-11-18 2005-12-28 Hunter Fleming Ltd Therapeutic uses of steroidal compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3278380A (en) * 1962-02-06 1966-10-11 Armour Pharma Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
BR0112713A (pt) * 2000-07-21 2003-07-22 Ortho Mcneil Pharm Inc "compostos de carbamato para uso na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaléia em cacho e hemicrânia

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М., 1996, с.526, 530-531, 607-610. *
кол.1, 3, 7 описания, формула. *
формула. Block F. Gabapentin therapy for pain. Nervenarzt. 2001 Feb; 72(2): 69-77, реферат, он-лайн, найдено в Интернет на www.pubmed.com 26.05.2006, PMID: 11256157 [PubMed - indexed for MEDLINE]. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753525C2 (ru) * 2016-05-19 2021-08-17 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение соединения карбаминовой кислоты для профилактики или лечения фибромиалгии или функционального синдрома, ассоциированного с фибромиалгией

Also Published As

Publication number Publication date
RS50946B (sr) 2010-08-31
WO2003007936A1 (en) 2003-01-30
EP1406606A1 (en) 2004-04-14
HUP0401110A2 (hu) 2004-09-28
US20060293383A1 (en) 2006-12-28
WO2003007936A8 (en) 2004-10-14
PL368112A1 (en) 2005-03-21
NO20040177L (no) 2004-03-16
HK1063288A1 (en) 2004-12-24
DE60217493T2 (de) 2007-11-15
HUP0401110A3 (en) 2012-09-28
CA2454047C (en) 2011-06-21
CN1592617A (zh) 2005-03-09
JP2004536856A (ja) 2004-12-09
AU2002354909B2 (en) 2006-10-05
PT1406606E (pt) 2007-03-30
JP4362368B2 (ja) 2009-11-11
KR100995936B1 (ko) 2010-11-22
ES2278035T3 (es) 2007-08-01
BR0211240A (pt) 2004-07-27
US20050009905A1 (en) 2005-01-13
NZ549751A (en) 2008-04-30
DK1406606T3 (da) 2007-03-05
RS4504A (en) 2006-12-15
EP1406606B1 (en) 2007-01-10
IL159846A0 (en) 2004-06-20
CA2454047A1 (en) 2003-01-30
CY1106038T1 (el) 2011-04-06
MXPA04000555A (es) 2005-06-20
RU2004100965A (ru) 2005-02-20
DE60217493D1 (de) 2007-02-22
CN101669933A (zh) 2010-03-17
US20030069306A1 (en) 2003-04-10
KR20040016993A (ko) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090281179A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain
RU2300372C2 (ru) Карбаматы для применения для предотвращения или лечения биполярного расстройства
AU2001273493A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
RU2299729C2 (ru) Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью
RU2303445C2 (ru) Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью
AU2002354909A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
AU2002322442B2 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
ZA200401156B (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain.
AU2002322442A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
ZA200401155B (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120712