DE60024995T2 - Synergistische kombination: gabapentin und pregabalin - Google Patents

Synergistische kombination: gabapentin und pregabalin Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und n 4, 5 oder 6 bedeutet, sind aus dem US-Patent Nr. 4,024,175 und dem daraus abgetrennten US-Patent Nr. 4,087,544 bekannt. Die dort offenbarten Verwendungen sind: Schutzwirkung gegen durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf; Schutzwirkung gegen Cardiazol-Krampf; Hirnkrankheiten, Epilepsie, Ohnmachtsanfälle, Hypokinesie und Schädeltraumata; sowie Verbesserung der Hirnfunktionen. Die Verbindungen sind zur Verwendung bei Alterspatienten geeignet. Auf diese Patente wird hiermit Bezug genommen.
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010002
    oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze, worin R1 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, für Phenyl oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht und R3 für Wasserstoff oder Carboxy steht, sind aus dem US-Patent Nr. 5,563,175 und den daraus abgetrennten Patenten bekannt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit synergistischer Wirkung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats und eine therapeutisch wirksame Menge Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats, unter der Bedingung, dass die pharmazeutische Zusammensetzung keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthält.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält Gabapentin in Form der freien Säure und Pregabalin in Form der freien Säure.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung besteht aus Gabapentin in einem Verhältnis von 1:1000 und Pregabalin von 1:1000.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung weist ein Gewichtsverhältnis von Gabapentin zu Pregabalin von 1:1 bis 1000:1 auf.
  • Bevorzugt weist die pharmazeutische Zusammensetzung ein Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 250:1 auf.
  • Die Erfindung betrifft weiter die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen bei einem Säugetier, das dieser Behandlung bedarf, umfassend Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats und einer therapeutisch wirksamen Menge Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats in einer als Dosis vorliegenden Darreichungsform, unter der Bedingung, dass das genannte Arzneimittel keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthält.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen bei einem Säugetier, das dieser Behandlung bedarf, umfassend die begleitende Verabreichung von Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzep tablen Salzes oder Hydrats und Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats, unter der Bedingung, dass das genannte Arzneimittel keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthält.
  • Das Verfahren umfasst die Verabreichung von Gabapentin in einer Menge von 5 bis 250 mg und von Pregabalin in einer Menge von 5 bis 25 mg.
  • Es ist ein breites Spektrum verschiedener Arten des Schmerzes umfasst, einschließlich chronischer und akuter Arten.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die 1 und 2 zeigen die Wirkung eines festen Dosierungsverhältnisses von 1:1 von Gabapentin und Pregabalin auf das Fortbestehen von CITH (Carrageenaninduzierter thermischer Hyperalgesie).
  • Die 3 und 4 zeigen die Wirkung eines festen Dosierungsverhältnisses von 10:1 von Gabapentin und Pregabalin auf das Fortbestehen von CITH.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gabapentin ist die generische Bezeichung für das im Handel befindliche Produkt Neurontin®. Der chemische Name ist 1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure. Die Verbindung weist die folgende chemische Struktur auf:
  • Figure 00030001
  • Pregabalin ist die generische Bezeichung für (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure. Es weist die folgende chemische Struktur auf:
  • Figure 00040001
  • Es ist auch bekannt unter den Bezeichnungen CI-1008 und S-(+)-3-IBG.
  • Bisher dachte man, dass in allen Schmerzmodellen Gabapentin und Pregabalin gleich seien, da ein Antagonist beide blockierte; daher erwartete man eine ähnliche Wirkung.
  • Nun sind jedoch in einem Modell mit Entzündungsschmerzen überraschende Unterschiede entdeckt worden.
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Zusammensetzungen weisen bei der Behandlung von Schmerzen eine synergistische Wirkung auf. Die Vorteile dieser Zusammensetzungen liegen in der geringeren Zahl von Nebenwirkungen, da geringere Dosen erforderlich sind. Dies fördert die Akzeptanz durch den Patienten und führt so zu dem vorteilhaften Effekt einer besseren Schmerzkontrolle.
  • Die Wirkstoffe können gemeinsam in demselben Präparat verabreicht werden oder aber in getrennten Präparaten, die gleichzeitig verabreicht werden. Es können verschiedene Darreichungsformen verwendet werden, beispielsweise eine Tablette mit Gabapentin und eine Injektion mit Pregabalin.
  • Ein besonderer Vorteil der Erfindung liegt darin, dass keine Kreuztoleranz der beiden Verbindungen beobachtet worden ist.
  • In der erfindungsgemäßen synergistischen Zusammensetzung können alle GABA-Analoga eingesetzt werden. Ein GABA-Analogum ist eine Verbindung, die von gamma-Aminobuttersäure abgeleitet ist oder auf ihr basiert.
  • VERFAHREN FÜR KOMBINATIONSSTUDIEN IM CARRAGEENAN-INDUZIERTEN MODELL DER THERMISCHEN HYPERALGESIE
  • Tiere
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (175–200 g), bezogen von Bantin and Kingman (Hull, U. K.) wurden in Gruppen zu je 6 Tieren bei einem Dunkel-Hell-Rhythmus von jeweils 12 h (Licht ab 7 Uhr morgens) gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Alle Versuche wurden von einer Person durchgeführt, die über die Behandlung mit den Wirkstoffen nicht informiert war.
  • Bewertung der thermischen Hyperalgesie
  • Die thermische Hyperalgesie wurde mit Hilfe des Ratten-Plantar-Tests (Ugo Basile, Italien) bewertet, wobei man eine Modifikation des Verfahrens gemäß K. Hargreaves, R. Dubner, F. Brown, C. Flores und J. Joris, A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, 1988, 32: 77–88, anwendete. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (70–90 g) wurden an den Apparat gewöhnt, der aus drei einzelnen durchsichtigen Boxen auf einem erhöhten Glastisch bestand. Eine mobile Wärmequelle unter dem Tisch wurde auf die gewünschte Pfote gerichtet, und es wurde die Zeitspanne bis zum Zurückziehen der Pfote (paw withdrawal latency, PWL) aufgezeichnet. Die PWL wurde für die beide Hinterpfoten jedes Tieres je dreimal gemessen, und das Mittel ergab den Basiswert für rechte und linke Hinterpfote. Der Zeitabstand zwischen PWL-Messungen an demselben Tier betrug jeweils wenigstens 5 min. Der Apparat wurde so kalibriert, dass er eine PWL von etwa 10 sec. ergab. Zur Prävention von Gewebeschäden wurde die automatische Abschaltung auf 20 sec. eingestellt. Nach der Bestimmung der PWL-Basiswerte wurden den Tieren intraplantar 100 μl einer Carrageenan-Lösung mit einer Konzentration von 20 mg/ml in die rechte Hinterpfote injiziert. 2 h nach der Injektion (dieser Zeitpunkt stellte den Beginn des Peaks der Hyperalgesie dar) wurden die PWL-Werte nach demselben Protokoll erneut gemessen, um zu überprüfen, ob sich eine Hyperalgesie entwickelt hatte. Danach wurden, 2,5 h nach der Carrageenan-Injekton, die Testverbindungen in Kombinationen miteinander verabreicht, und 1 h, 2 h und 4 h nach Verabreichung der Wirkstoffe wurden die PWL-Werte erneut gemessen.
  • Kombinationsstudien
  • Die Reaktionen auf verschiedene Dosen von Gabapentin und Pregabalin wurden zunächst separat im Modell der Carrageenan-induzierten thermischen Hyperalgesie (CITH) getestet. Die dabei für beide Verbindungen gewonnenen Daten wurden zur Bestimmung der theoretischen Additionslinien verwendet gemäß dem von M. C. Berenbaum, What is synergy? Pharmacological Reviews 1989, 41: 93–141, beschriebenen Verfahren. Die Gabapentin-Pregabalin-Zusammensetzungen wurden nach einem Muster fester Verhältnisse festgesetzt, wobei die Dosen beider Verbindungen in festen Verhältnissen zwischen 1:1 und 10:1 variieren. Nach diesem Muster wurden Dosis-Reaktion-Tests durchgeführt und mit der theoretischen Additionslinie verglichen.
  • Wirkstoffe
  • Gabapentin und Pregabalin wurden von Parke-Davis (Ann Arbor, USA) hergestellt. λ-Carrageenan wurde von Sigma (Poole, U. K.) bezogen. Alle Verbindungen wurden in Wasser gelöst mit Ausnahme von Carrageenan; letzteres wurde in isotonischer Salzlösung gelöst. Die Gabapentin-Pregabalin-Kombinationen wurden in derselben Lösung verabreicht. Die Verabreichung der Wirkstoffe erfolgte in einem Volumen von 1 ml/kg.
  • Analyse der Daten
  • Die Dosis/Wirkungsdaten wurden durch einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und anschließenden Dunnett-T-Test analysiert. Die Dosis/Wirkungsdaten für beide Verbindungen wurden zur Bestimmung der theoretischen Additionslinien, wie von Berenbaum (1989) beschrieben, verwendet.
  • Die Figuren zeigen die synergistische Wirkung zwischen Gabapentin und Pregaalin durch Vergleich der theoretischen Addition und der synergistischen Wirkungen.
  • 1 und 2. Wirkung eines festen 1:1-Dosisverhältnisses von Gabapentin zu Pregabalin auf das Fortbestehen Carrageenan-induzierter thermischer Hyperalgesie. Dosis/Wirkungsdaten bei der jeweils separaten Verabreichung von Gabapentin und Pregabalin (a). Festes 1:1-Dosisverhältnis von Gabapentin zu Pregabalin in der Kombination (b). Die theoretische Additionslinie wurde aus den Dosis/Wirkungsdaten aus (a) berechnet. Alle Verbindungen wurden oral verabreicht, und die PWL-Werte wurden im Plantar-Test 1 h nach Verabreichung der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind als mittlere PWL-Werte dargestellt (die vertikalen Linien mit Querbalken stellen ± SEM dar).
  • 3 und 5. Wirkung eines festen 10:1-Dosisverhältnisses von Gabapentin zu Pregabalin auf das Fortbestehen Carrageenan-induzierter thermischer Hyperalgesie. Dosis/Wirkungsdaten bei der jeweils separaten Verabreichung von Gabapentin und Pregabalin (a). Festes 10:1-Dosisverhältnis von Gabapentin zu Pregabalin in der Kombination (b). Die theoretische Additionslinie wurde aus den Daten aus (a) berechnet. Alle Verbindungen wurden oral verabreicht, und die PWL-Werte wurden im Plantar-Test 1 h nach Verabreichung der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind als mittlere PWL-Werte dargestellt (die vertikalen Linien mit Querbalken stellen ± SEM dar).
  • Die vorliegende Erfindung ist bei verschiedenen Arten von Schmerzen anwendbar. Sie bezieht sich auf akute wie auch auf chronische Schmerzen.
  • Akute Schmerzen sind gewöhnlich von kurzer Dauer (beispielsweise postoperative Schmerzen). Chronische Schmerzen sind üblicherweise definiert als Schmerzen, die 3 bis 6 Monate anhalten, und schließen somatogene und psychogene Schmerzen ein. Andere Schmerzarten werden durch Verletzungen oder Infektion periphärer Sinnesnerven hervorgerufen. Sie umfassen unter anderem Schmerzen bei periphärem Nerventrauma, Infektionen mit dem Herpes-Virus, Diabetes mellitus, Causalgie, Plexusabriss, Neurom, Amputation von Gliedmaßen und Vasculitis. Neuropathische Schmerzen werden auch verursacht durch Nervenschädigungen, die auftreten bei chronischem Alkoholismus, Infektion mit dem HIV-Virus, Hypothyreose, Urämie oder Vitaminmangel.
  • Psychogene Schmerzen sind Schmerzen, die ohne organische Ursache entstehen, wie Lumbago, atypische faziale Schmerzen und chronischer Kopfschmerz.
  • Andere Schmerzarten sind Entzündungsschmerzen, osteoarthritische Schmerzen, trigeminale Neuralgie, Krebsschmerzen, diabetische Neuropathie, Anxietas tibiarum, akute herpetische und postherpetische Neuralgie, Causalgie, Armplexusausriss, Okzipitalneuralgie, Gicht, Phantomschmerzen, Verbrennungen, andere Formen der Neuralgie, neuropathisches und idiopathisches Schmerzsyndrom.
  • Der Arzt ist in der Lage, die Situationen zu erkennen, in denen die synergistische Kombination für den Patienten geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten oralen und parenteralen Darreichungsformen formuliert und verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intracutan, subcutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen transdermal verabreicht werden. Dem Fachmann ist offensichtlich, dass die im Folgenden genannten Darreichungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder feste oder flüssige pharmazeutisch akzeptable Träger verwendet werden. Feste Darreichungsformen sind Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Beutel, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Konservierungsmittel, Sprengmittel für Tabletten oder Kapselmaterial dienen können.
  • In Pulvern stellt der Träger einen fein verteilten Feststoff dar, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist.
  • In Tabletten ist der Wirkstoff mit dem die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweisenden Trägerstoff in einem geeigneten Verhältnis gemischt und in der gewünschten Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt 5–10 bis etwa 70% Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Präparat" umfasst auch die Formulierung des Wirkstoffs mit Kapselmaterial als Träger, das eine Kapselhülle bildet, wobei der Wirkstoff mit oder ohne weitere Träger von einem Träger umgeben und so mit ihm verbunden ist. In ähnlicher Weise sind auch Beutel und Pastillen mit umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Beutel und Pastillen können als feste Darreichungsformen für die orale Verabreichung verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird zunächst ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise eine Mischung aus Fettsäureglyceriden, oder Kakaobutter geschmolzen, und der Wirkstoff wird darin homogen dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, und man lässt sie erkalten und somit fest werden.
  • Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Lösungen in Wasser oder in Wasser und Propylenglycol. Flüssige Präparate für die parenterale Injektion können als Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol formuliert sein.
  • Wässrige Lösungen zur oralen Anwendung können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zufügen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen zur oralen Anwedung können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenso sind feste Präparate umfasst, die kurz vor Gebrauch als flüssige Präparate zur oralen Anwendung zubereitet werden. Solche flüssigen Präparate sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben dem Wirkstoff Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergatoren, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Das pharmazeutische Präparat liegt vorzugsweise in Form einzelner Dosen vor. Dabei ist das Präparat in Dosen unterteilt, die geeignete Wirkstoffmengen enthalten. Es kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Packung kleine Mengen an Darreichungsformen enthält wie verpackte Tabletten, Kapseln oder Pulver in Flaschen oder Ampullen. Außerdem kann das Präparat Kapseln, Tabletten, Beutel oder Pastillen darstellen oder eine bestimmte Anzahl davon in verpackter Form.
  • Die Wirkstoffmenge im Arzneimittelpräparat kann in breiten Grenzen schwanken. In der Praxis liegt der Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 10% in festen Zusammensetzungen und etwa 2% in primären flüssigen Zusammensetzungen vor. Für den medizinischen Gebrauch kann der Wirkstoff ein- bis dreimal täglich beispielsweise als Kapseln verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann gewünschtenfalls auch andere kompatible therapeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Zur therapeutischen Verwendung werden die gemäß dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendeten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg/kg/d verabreicht. Bevorzugt ist eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg/kg. Die Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Der Fachmann ist in der Lage, die richtige Dosierung für die konkrete Situation festzusetzen. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen, und danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Gegebenheiten optimale Wirkung erreicht ist. Gewünschtenfalls kann die Gesamt-Tagesdosis aufgeteilt und in mehreren Gaben über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Das Mengenverhältnis der Wirkstoffe der Kombination kann in weiten Grenzen variieren.
  • Die synergistische Kombination kann ein Verhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1000:1, bevorzugt 1:1 bis 500:1, insbesondere 1:1 bis 250:1 Gewichtsteile Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat im Verhältnis zu Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz oder Hydrat aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen synergistischen Kombinationen werden durch in der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise können die Zusammensetzungen durch Mischen des Wirkstoffes mit inerten, nichttoxischen Trägern oder Verdünnungsmitteln (z.B. Cellulose, Kieselsäure, Stearin, Polyornyspyrsolidon, Talkum, Stärke etc.) hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können auch bekannte Additive (z.B. Emulgatoren oder Suspendiermittel, Farbstoffe, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks, Puffer usw.) enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen rein illustrativen Zwecken und schränken den Umfang der Erfindung nicht ein.
  • BEISPIELE
  • Kapseln
    • 50 mg, 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg oder 400 mg
    • 125 mg Gabapentin
    • 50 mg Pregabalin
    • 250 g oder q.s. wasserfreie Lactose USP
    • 5 g Sterotex-Pulver HM
  • Wirkstoffe und Lactose werden im Trommelmischer 2 min. vermischt, 1 min. mit dem Intensiv-Mischrakel gemischt und darauf wieder im Trommelmischer für eine weitere Minute. Danach wird ein Teil der Mischung mit dem Sterotex-Pulver gemischt, durch ein Sieb Nr. 30 gegeben und wieder zur restlichen Mischung gegeben. Dann werden die gemischten Bestandteile 1 min. gemischt, 30 sec. mit dem Intensiv-Mischrakel gemischt und dann wieder 1 min. im Trommelmischer. Zum Erhalt der 50 mg, 125 mg bzw. 250 mg Wirkstoff enthaltenden Kapseln werden Kapseln geeigneter Größe mit 141 mg, 352,5 mg bzw. 705 mg der Mischung gefüllt.
  • Tabletten
    • 5 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg oder 600 mg
    • 200 mg Gabapentin
    • 5 mg Pregabalin
    • 200 g Maisstärke NF
    • 46 g mikrokristalline Cellulose
    • 4 g Sterotex-Pulver HM
    • 300 ml oder q.s. gereinigtes Wasser
  • Maisstärke, Cellulose und Wirkstoff werden im Planetenmischer vereinigt und 2 min. gemischt. Dieser Kombination wird Waser zugegeben und 1 min. gemischt. Die erhaltene Mischung wird auf Tabletts gestrichen und im Heißluftschrank bei 50°C bis zu einem Feuchtegehalt von 1–2% getrocknet. Die getrocknete Mischung wird pulverisiert.
  • Injizierbare Präparate
    • 125 mg Gabapentin
    • 5 mg Pregabalin
    • Wasser für Injektionszwecke USP, q.s.
  • Die Wirkstoffe oder deren geeignete Salze werden in Wasser gelöst und durch einen 0,2 μ-Filter gegeben. Allquote der filtrierten Lösung werden in Ampullen oder Flaschen abgefüllt, versiegelt und sterilisiert.
  • Kapseln
    • 100 mg, 300 mg, 400 mg
    • 95 mg Gabapentin
    • 5 mg Pregabalin
    • Lactose
    • Maisstärke
    • Talkum
    • Gelatine
    • Titandioxid
  • Kapseln
    • Gabapentin oder Pregabalin 100 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg
    • Gabapentin: 100 mg und die inerten Bestandteile Gelatine und Titandioxid 300 mg und die inerten Bestandteile Gelatine, Titandioxid und gelbes Eisenoxid 400 mg und die inerten Bestandteile Gelatine, rotes Eisenoxid, Titandioxid und gelbes Eisenoxid
  • Diese Mengen können nach Bedarf angepasst werden.

Claims (9)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit synergistischer Wirkung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats und eine therapeutisch wirksame Menge Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats, unter der Bedingung, dass die pharmazeutische Zusammensetzung keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthält.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Gabapentin in Form der freien Säure und Pregabalin in Form der freien Säure.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin Gabapentin in einem Verhältnis von 1:1000 und Pregabalin in einem Verhältnis von 1:1000 vorhanden ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Gabapentin zu Pregabalin von 1:1 bis 1000:1 beträgt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 250:1 beträgt.
  6. Verwendungeiner therapeutisch wirksamen Menge Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats, und einer therapeutisch wirksamen Menge Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen, unter der Bedingung, dass die Arzneimittel keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthalten.
  7. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Gabapentin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats, und einer therapeutisch wirksamen Menge Pregabalin oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats zur Herstellung von Arzneimitteln zur begleitenden Verabreichung der genannten Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen, unter der Bedingung, dass die Arneimittel keinen Natriumkanalblocker, Gabapentin/Pregabalin/Opioid, Gabapentin/Pregabalin/NSAID oder Gabapentin/Pregabalin/Naproxen enthalten.
  8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei Gabapentin in einer Menge von 5 bis 250 mg und Pregabalin in einer Menge von 5 bis 25 mg verwendet wird.
  9. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Schmerzen ausgewählt sind aus Hyperalgesie, Allodynie und Entzündungsschmerzen.
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