MXPA03007716A

MXPA03007716A - Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o tratamiento de trastornos bipolares.

Info

Publication number: MXPA03007716A
Application number: MXPA03007716A
Authority: MX
Inventors: E Twyman Roy
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2004-11-12
Also published as: AU2002242226B2; PL364640A1; IL157589A0; RU2286147C2; ATE378046T1; CN1503666A; JP2004525905A; ES2295320T3; EP1368021A1; RU2003128996A; MY133370A; CA2439292A1; DK1368021T3; CZ296641B6; DE60223506T2; NO20033799D0; WO2002067924A1; JP4276839B2; HUP0303261A3; DE60223506D1

Abstract

La invencion esta dirigida a un metodo para la prevencion o el tratamiento de trastornos bipolares, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de un enantiomero de formula (I) (ver formula) o mezcla enantiomerica, en donde un enantiomero de la formula (I) predomina, en donde el fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno seleccionado del grupo que consta de fluor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, y R4 seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo de C1-C4, en que el alquilo de C1-C4 esta sustituido opcionalmente con fenilo (en que fenilo esta sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halogeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,, amino, nitro y ciano).

Description

COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA SU USO EN LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS BIPOLARES REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional número de serie 60/271 ,680, presentada el 27 de febrero de 2001 , que es incorporada en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un método para el uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar un trastorno bipolar. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para el uso de un enantiomero de dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol halogenado o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero predomina para prevenir o tratar un trastorno bipolar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico progresivo (F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive lllness, Oxford University Press, New York, 1990). El trastorno bipolar es caracterizado por episodios recurrentes de cambios en el humor. Los episodios pueden exhibir síntomas de manía, hipomanía (una forma menos severa de la manía), depresión, o una combinación de manía y depresión (Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decisión Resources, March 2000). El trastorno bipolar tipo I presenta síntomas de humor mezclados o síntomas más maníacos, mientras que el trastorno bipolar del tipo II se distingue por episodios depresivos principalmente pero también por episodios hipomaníacos espontáneos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994; Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decisión Resources, March 200; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders (reevaluación de la frecuencia y composición de diagnóstico dentro del amplio espectro clínico de trastornos bipolares), J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1 ), S5-S30). La manía aguda es asociada con un humor elevado o irritable y al menos tres a cuatro signos y síntomas de manía clásicos (por ejemplo, humor irritable o elevado en forma anormal, afectación o autoestima elevada, disminución de sueño, pensamientos frecuentes, distracción) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, 4a Edición, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994). La hipomanía se asocia con un período de elevación de humor medio, pensamiento positivo agudo e incremento de energía y niveles de actividad, pero sin el daño asociado con episodios maníacos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Posychiatric Association, Washington DC, 1994). La variación rápida se define como la alteración de la depresión y de la manía/excitación (Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Moller H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clínica! spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). El trastorno ciclotímico es un trastorno bipolar atenuado caracterizado por ciclos cortos frecuentes de depresión subsindromal y de episodios hipomaníacos (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, American Psychiatric Association, Washington DC, 1994). Se han formulado hipótesis de las recurrencias de la enfermedad del trastorno bipolar, que dicen que estas son provocadas mediante una estimulación electrofisiológica/ neurofisiológica (F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive lllnes, Oxford University Press, New York, pp 405-407, 1990; Ghaemi S.N., Boiman E. E:, Goodwin F. K., Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence ¡n bipolar disorder (estimulación y segundos mensajeros: un método para la neurobiología de recurrencia en trastornos bipolares), Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 137-44; Stoll A. L, Severus W. E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, (estabilizadores del humor: mecanismos compartidos de acción en la señal postsináptica-procedimientos de transducción y estimulación, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89; Goldberg J. F., Harrow M., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal follow-up study (estimulación en trastornos bipolares: un estudiocontinuo longitudinal), Biol. Psychiatry, 1994, 1 ; 35(1 ), 70-2). Los estabilizadores del humor se usan para tratar trastornos bipolares Sadock B. J., Sadock B. A., Post RM. Treatment of bipolar disorder (tratamiento de trastornos bipolares), Comprehensive Textbook of Psychiatry, 200, vol. 1 , 1385-1430). Los estabilizadores del humor establecidos exhiben efectos antiestimulación (Stoll A. L., Severus W. E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89). Anticonvulsivantes y antiepilépticos que muestran efectos antiestimulación son alternativas importantes y adyuvantes en el tratamiento de la enfermedad bipolar (Post R. M., Denicoff K. D., Frye M. A., Dunn R. T., Leverich G. S:, Osuch E., Speer A., A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century (historia del uso de los anticonvulsivantes como estabilizadores del humor en las últimas dos decadas del siglo veinte), Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 152-66; Janowsky D. S., New Treatments of Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 1999, 1 (2), 1 1 1-113) incluyendo un trastorno bipolar de variación rápida (Shelton M:D., Calabrese J. R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar Disorder, Curr. Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310-315) y en el tratamiento y prevención de manía aguda (Lennkh C, Simhandl C, current aspects of valproate in bipolar disorders (aspectos normales de valproato en un trastorno bipolar), Int. Clin. Psychopharmacol., 2000, 15(1 ), 1-11 ; Tohen M., Grundy S., Management of acute mania (manejo de la manía aguda), J. Clin. Psychiatry, 1999, 60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F. A., Giedke H., Walden J., valproate as an adjunct to neuroliptic medication for tfie treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study (Valproato como un adyuvante para la medicación neuroléptica para el tratamiento de episodios agudos de manía: un estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego, con placebo controlado, de centros múltiples, European Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol,., 2000, 20(2), 195-203; Sachs G. S., Printz D. J., Kahn D. A., Carpenter D., Docherty J. P., The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000. Postgrad. Med., 2000, Spec No: 1-104). Los compuestos de carbamato de fenilalquilo sustituidos se han descrito en la patente de E.U.A. No. 3,265,728 de Bossinger, et al (incorporada en la presente como referencia) como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, y que tienen propiedades de aquietamiento, sedación y relajación muscular de la fórmula: en donde Ri es un carbamato o un carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. Un método para inducir la quietud y relajación muscular con carbamatos se ha descrito en la patente de E.U.A. de No. 3,313,692 Bossinger, et al (incorporada en la presente como referencia) mediante la administración de un compuesto de fórmula: en donde W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde R1 representa un radical aromático, R2 representa un hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa radicales de hidrógeno o hidroxi o alcoxi y alquilo conteniendo menos de 4 átomos de carbono o el radical: O O— C— B en donde B representa un radical amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclico, ureido e hidrazino y el radical -N(R3), en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. Las formas ópticamente puras de monocarbamatos de 2-fenil- 1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno y dicarbamatos se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,103,759 de Choi, et al (incorporada en la presente como referencia), como efectivas para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones, epilepsia, ataques y espasmos musculares; y también como útiles en el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivantes, antiepilépticos, y como agentes neuroprotectores y relajantes del músculo de acción central, de las fórmulas en donde un enantiómero predomina y en donde el anillo de fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados de flúor, cloro, bromo o yodo y R2, R3, R4 R5 y R6 cada uno son seleccionados de hidrógeno y grupos alquilo rectos o ramificados con un a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Las formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas se describen cuando uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina a un grado de cerca de 90% o más, y más preferiblemente, de cerca del 98% o más. Un enantiómero de dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol sustituido con halógeno de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina se ha descrito previamente como un compuesto útil para prevenir o tratar trastornos bipolares. Los estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas anteriormente las cuales sugieren que un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina, es útil para prevenir o tratar trastornos bipolares. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención mostrar un método de uso de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina en la prevención o tratamiento de un trastorno bipolar.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención describe un método para prevenir o tratar trastornos bipolares que comprende la administración a un sujeto en necesidad de esto, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina: Fórmula (I) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, Ri , R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C-i-C4; en donde alquilo C1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar un trastorno bipolar que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de fórmula (I) o mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina. Las modalidades del método incluyen el uso de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno bipolar en un sujeto en necesidad de esto. Las modalidades del método incluyen el uso de una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Las modalidades del método también incluyen el uso de una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina a un grado de cerca de 98% o más.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar un trastorno bipolar que comprende la administración a un sujeto en necesidad de esto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina: Fórmula (I) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C-1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C , alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). Una modalidad de la invención incluye un método para disminuir o retardar el progreso de un trastorno bipolar que comprende administrar a un sujeto en necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiornérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina. El método actual incluye el uso de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiornérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina en donde X es cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.

El presente método incluye también el uso de un enantiomero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero de fórmula (I) predomina, en donde R-i, R2, R3 y R4 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde un enantiomero de fórmula (I) predomina, preferiblemente, un enantiomero de fórmula (I) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiomero de fórmula (I) predomina a un grado de cerca de 98% o más. Una modalidad de la presente invención incluye el uso de un enantiomero de fórmula (la) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero de fórmula (la) predomina: Fórmula (la) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R f R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C-1-C4; en donde alquilo C-i-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C , alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). El método actual incluye el uso de un enantiomero de fórmula (la) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero de fórmula (la) predomina en donde X es cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método incluye también el uso de un enantiomero de fórmula (la) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero de fórmula (la) predomina, en donde R1, R2, R3 y R4 preferiblemente se seleccionan de hidrógeno. Para mezclas enantioméricas en donde un enantiomero de fórmula (la) predomina, preferiblemente, un enantiomero de fórmula (la) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiomero de fórmula (la) predomina a un grado de cerca de 98% o más. Una modalidad de la presente método incluye un método para prevenir o tratar un trastorno bipolar que comprende administrar a un sujeto en necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiomero de fórmula (Ib) a o una mezcla enantiomérica en donde un enantiomero de fórmula (Ib) predomina: Fórmula (Ib) Para mezclas enantioméricas en donde un enantiómero de fórmula (Ib) predomina, preferiblemente, un enantiómero de fórmula (Ib) predomina a un grado de cerca de 90% o más. Más preferiblemente un enantiómero de fórmula (Ib) predomina a un grado de cerca de 98% o más. Una modalidad de la invención incluye un método para disminuir o retardar el progreso de un trastorno bipolar que comprende administrar a un sujeto en necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (Ib). otras formas cristalinas de compuestos usados en la presente invención pueden existir y como tales se procura que estén incluidos en la presente Invención. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que los compuestos de la invención están presentes como enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consta de fórmula (I), fórmula (la) y fórmula (Ib) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbón alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la patente Bossinger 728 anteriormente referenclada (incorporada como referencia), la patente Bossinger '692 (incorporada como referencia) y la patente Choi 759 (incorporada como referencia).

Se procura que la definición de cualquier sustituyente o variable en un sitio particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de la misma. Se debe entender que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por aquellos con experiencia en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que fácilmente se pueden sintetizar por técnicas conocidas en el ámbito así como aquellos métodos expuestos en la presente. La presente invención contempla un método para prevenir o tratar un trastorno bipolar en un sujeto en necesidad de esto. El trastorno bipolar incluye, y no se limita a, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, trastorno ciclotímico, variación rápida, variación ultradiana, depresión bipolar, manía aguada, manía, manía mezclada, hipomanía o episodios asociados con un trastorno bipolar. Un ejemplo del método de la presente invención comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina en una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina. El método de la presente invención también incluye el uso de un enantiómero de fórmula (!) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno bipolar. Otro ejemplo del método de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo en combinación con uno o más agentes útiles para prevenir o tratar un trastorno bipolar. Un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar a través del cualquier ruta convencional de administración incluyendo, pero sin limitarse a, la administración oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (¡v), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal o vaginal. Además, la administración directamente al sistema nervioso puede incluir, y no limitarse a, la administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, o por rutas de administración intraespinal o peri-espinal a través del suministro a través de la ruta intracraneal o intravertebral utilizando agujas o catéteres con o sin dispositivo de bombeo. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto terapéutico descrito en la presente es adecuado para su uso en la presente invención.

La cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 25 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéutica efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 10 mg/kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de cerca de 0.01 mg/kg/dosis a cerca de 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosis (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadas y lo similar) como se describe en la presente puede ser de cerca de 1 mg/día a cerca de 7000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tiene un peso promedio de 70 kg. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular que es tratado, por ejemplo la edad, el peso y la dieta del sujeto, concentración de la preparación, avance de la condición de la enfermedad y el modo y tiempo de administración) y el uso de un enantiómero particular de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo. Dosis óptima para administrarse fácilmente se pueden determinar por aquellos con experiencia en la técnica y resultará en la necesidad de ajustar ia dosis a un nivel terapéutico apropiado. El uso de la administración diaria o la dosificación post-periódica, se puede emplear. Preferiblemente, un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo para prevenir o tratar un trastorno bipolar se administra en forma oral o parenteral. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo, como se describe en la presente, se puede administrar en forma separada, en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en combinación dividida o en formas de combinación individuales. Convenientemente, un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar en una dosis diaria individual o la dosis diaria total se puede administrar a través de un suministro continuo o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La presente invención por lo tanto se debe entender como que incluye todos lo métodos y regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" se debe interpretar en consecuencia.

El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que es buscado por el investigador, veterinario, doctor, u otro medico clínico, incluye el alivio de los síntomas del padecimiento o trastorno a ser tratado. Como se usa aquí, el término "composición" tiene el propósito de incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar una combinación farmacéutica de la presente invención, un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos, convencionales, donde el portador se puede tomar de una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo la administración oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen muy en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicada por American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain. Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tal como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, volúmenes 1 a 3, editadas por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1 a 2, editadas por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 a 2, editadas por Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc. Preferiblemente una composición farmacéutica se encuentra en una dosis unitaria tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenteral estéril, atomizador líquido o en aerosol dosificado, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios para su administración oral, intranasal, sublingual, infraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, por medio de inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez por semana o una vez al mes o se puede adaptar para proporcionar una preparación para la inyección intramuscular. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosis sólida para la administración, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, cápsula de gel, pastilla, granulo o polvo (cada uno incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación prolongada), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes de desintegración y lo similar. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar, con gelatina, con película o con capa entérica mediante técnicas estándar. Para preparar una forma de dosis sólida, el ingrediente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico (por ejemplo, ingredientes de formación de tabletas convencionales tal como diluyentes, aglutinates, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Los edulcorantes y saborizantes se pueden añadir a las formas de dosis sólidas masticables para mejorar el sabor agradable de la forma de dosis oral. Además, los colorantes y revestimientos se pueden añadir o aplicar a la forma de dosis sólida para una fácil identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos portadores son formulados con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis exacta, apropiada, del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma de dosis líquida para la administración oral, local y parenteral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales o excipientes se pueden usar. De esta manera, para formas de dosis unitarias líquidas, tal como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, portadores adecuados y aditivos incluyen pero no se limitan a, agentes de humectación farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesadores, agentes para el control del pH (es decir, reguladores), agentes osmóticos, agentes colorantes, saboreantes, fragancias, conservadores (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo se puede emplear. No todos los componentes enumerados anteriormente se requerirán para cada forma de dosis líquida. Las formas líquidas en donde las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o mediante inyección incluyen, pero no se limitan a, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite, y/o emulsiones con sabor de aceites comestibles tal como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.

EJEMPLOS DE EXPERIMENTOS BIOLOGICOS La actividad de un enantiómero de fórmula (I) (o una mezcla enantiomérica en donde un entiómero de fórmula (I) predomina) para su uso en la prevención o tratamiento de un trastorno bipolar es evaluado en los siguientes ejemplos experimentales en donde se pretende sirvan de ilustración y no como limitación de la invención.

Modelo de rata estimulada en el hipocampo En el modelo de estimulación del hipocampo (Lothman E W, et al., Epilepsy Res., 1988, 2(6) 367-79), ratas Sprague-Dawley, macho, adultas son implantadas quirúrgicamente con electrodos bipolares. La intensidad del ataque es valorado como sigue: (1 ) movimientos de la boca y faciales; (2) síntomas anteriores más inclinación de la cabeza; (3) síntomas anteriores más clono del miembro delantero; (4) síntomas anteriores más parte trasera; y (5) síntomas anteriores más recaída .

Resultados del modelo de rata estimulado en el hipocampo EJEMPLO 1 Un enantiómero de fórmula (Ib) es administrado en forma intra-peritoneal y se encuentra que es efectivo contra la expresión de ataques de etapa 5 en una dosis no tóxica de 300 mg/kg en ratas estimuladas en el hipocampo (n=2) sobre un periodo de tiempo de 4 horas. Como se muestra en el cuadro 1 , el efecto del enantiómero de fórmula (Ib) en la expresión de los ataques de etapa 5 en el modelo de rata estimulado en el hipocampo es dependiente de la dosis CUADRO 1 EJEMPLO 2 Un enantiómero de fórmula (Ib) es administrado en forma intraperitoneal y ese encuentra que tiene una reducción dependiente del tiempo en el umbral de post-descarga y duración en una dosis no tóxica de 50 mg/kg en ratas estimuladas en el hipocampo (n=8 para cada grupo analizado) durante aproximadamente un periodo de 3 horas. Como se muestra en el cuadro 2, los resultados son estadísticamente significantes (p<0.05) del control de la pre-dosis para la cantidad de ratas protegidas en cada grupo (% de protección), la reducción promedio en la intensidad de ataques para el número total de animales en cada nivel de dosis (resultado de ataques promedio) y en la duración postdescarga. Sobre una escala de dosis de 50 a 200 mg/kg, el valor ED50 calculado para la reducción de la intensidad del ataque de 5 a 3 o menos es de 112 mg/kg con un intervalo del 95% de confiabilidad de 67.9 a 189.8 mg/kg.

CUADRO 2 Dosis n % protegido Intensidad de Duración de la post¬ (mg/kg) ataque promedio descarga (seg) 50 8 12.50% 3.75 75.88 100 8 33.33% 3 53.17 200 8 87.50% 1.63 42 Un enantiómero de fórmula (Ib) tiene efectos antiestimulación potentes en el modelo de rata estimulada en el hipocampo. Mientras la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones que se encuentran dentro del campo de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina: Fórmula (I) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C-i-C4; en donde alquilo C C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano), para preparar un medicamento para prevenir o tratar trastorno bipolar. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde X es substituido en la posición orto del anillo de fenilo. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde F , R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el enantiómero de fórmula (I) es un enantiómero de fórmula (la): Fórmula (la) en donde fenilo es sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consta de flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3 y R4, son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C1-C4 es opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo es opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C C4, amino, nitro y ciano). 6 - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es substituido en la posición orto del anillo de fenilo. 8 - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R2, R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiomero de fórmula (la) predomina a un grado de cerca de 90% o más. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiomero de fórmula (la) predomina a un grado de cerca de 98% o más. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el enantiomero de fórmula (I) es un enantiomero de fórmula (Ib): Fórmula (Ib) 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el enantiomero de fórmula (Ib) predomina a un grado de cerca de 90% o más. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el enantiomero de fórmula (Ib) predomina a un grado de cerca de 98% o más. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el trastorno bipolar se selecciona del grupo que consta de el trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, trastorno ciclotímico, variación rápida, variación ultradiana, depresión bipolar, manía aguda, manía, manía mezclada, hipomanía y episodios asociados con el trastorno bipolar. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento proporciona 0.01 mg a cerca de 100 mg del compuesto activo por kg. 16. - El uso de un enantiómero de fórmula (I) o una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula (I) predomina, como se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para disminuir o retardar el progreso del trastorno bipolar. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el medicamento proporciona cerca de 0.01 mg a cerca de 100 mg del compuesto activo por kg.