KR20130115393A - 경구 투여용 고형 제제 - Google Patents

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KR20130115393A
KR20130115393A KR1020137025458A KR20137025458A KR20130115393A KR 20130115393 A KR20130115393 A KR 20130115393A KR 1020137025458 A KR1020137025458 A KR 1020137025458A KR 20137025458 A KR20137025458 A KR 20137025458A KR 20130115393 A KR20130115393 A KR 20130115393A
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야스아키 오오바야시
아키코 오오카와
아츠코 하다마
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

시클로덱스트린을 첨가할 필요없이 카리프라진 히드로클로라이드를 안정적으로 보존할 수 있는, 주 부형제로서 락토오스를 사용하고, 카리프라진 히드로클로라이드를 포함하는 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다.

Description

경구 투여용 고형 제제 {SOLID PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 정신분열증과 같은 질환의 치료약으로서 유용한 카리프라진 히드로클로라이드의 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다.
하기 특허 문헌 1 에는, 하기 식의 카리프라진 히드로클로라이드가 D3/D2 수용체 길항제이며, 정신분열증과 같은 질환의 치료약으로서 유용하다고 기재되어 있다.
Figure pat00001
상기 공보의 제 27 페이지에는, 유효 성분으로서 카리프라진 히드로클로라이드를 포함한 식 (I) 의 화합물뿐만 아니라 시클로덱스트린도 함유하는 정제의 하기 처방예가 개시되어 있다.
"식 (I) 의 화합물 1-40 ㎎
희석제/충전제 (시클로덱스트린일 수도 있다) 50-250 ㎎
결합제 5-25 ㎎
붕괴제 (시클로덱스트린일 수도 있다) 5-50 ㎎
윤활제 1-5 ㎎
시클로덱스트린 1-100 ㎎
희석제: 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분 등.
결합제: 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등.
붕괴제: 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포피돈 등.
윤활제: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등."
일반적으로 제제에 시클로덱스트린을 첨가함으로써, 화학적으로 불안정한 화합물을 안정화시킬 수 있는 것이 알려져 있다. 또한, 시클로덱스트린은 의약 화합물의 수 용해도 개선, 생체이용율 개선 및 쓴맛 저감 (마스킹) 과 같은 효과를 가져, 의약품에 응용되고 있다.
[특허 문헌 1] WO2005/012266
시클로덱스트린은 안정화 효과를 갖는 것으로 기대되지만, 시클로덱스트린을 의약품 첨가제로서 사용했을 경우, 약물의 포접에 의한 체내 동태 및 약효에 대한 영향, 그리고 다른 병용 약제에 대한 영향이 불명확하다. 이러한 점에서, 시클로덱스트린을 함유하지 않으며 카리프라진 히드로클로라이드를 안정적으로 보존할 수 있는 경구 투여용 고형 제제가 요망되고 있다. 본 발명의 목적은 상기 경구 투여용 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 카리프라진 히드로클로라이드를 함유하는 여러가지 고형 제제에 대해 예의 검토하였다. 그 결과, 본 발명자들은 다음과 같은 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 만니톨 또는 무수 인산수소칼슘을 부형제의 일부로서 제제에 함유시킨 경우, 및 결정질 셀룰로오스 만을 부형제로서 사용한 경우에는, 다량의 관련 물질이 생성되었다. 그러나, 락토오스를 주 부형제로서 사용한 경우에는, 시클로덱스트린을 첨가하지 않고도 카리프라진 히드로클로라이드가 안정적으로 보존되었다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
(1) 주 부형제로서 락토오스를 사용하고 카리프라진 히드로클로라이드를 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 락토오스 이외의 부형제가 결정질 셀룰로오스 및/또는 전분인 고형 제제.
(3) 상기 (2) 에 있어서, 부형제의 총량에 대해서, 50-100 중량% 가 락토오스이고, 0-50 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-35 중량% 가 전분인 고형 제제.
(4) 상기 (2) 에 있어서, 부형제의 총량에 대해서, 60-100 중량% 가 락토오스이고, 0-29 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-11 중량% 가 전분인 고형 제제.
(5) 상기 (2) 에 있어서, 부형제의 총량에 대해서, 70-100 중량% 가 락토오스이고, 0-25 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-5 중량% 가 전분인 고형 제제.
(6) 상기 (2) 에 있어서, 부형제의 총량에 대해서, 80-95 중량% 가 락토오스이고, 5-20 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 전분을 함유하지 않는 고형 제제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 폴리비닐 알코올에서 선택되는 하나 이상의 결합제를 사용하는 고형 제제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨, 저 치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 분말 한천 및 크로스포피돈에서 선택되는 하나 이상의 붕괴제를 사용하는 고형 제제.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 카리프라진 히드로클로라이드, 부형제, 결합제, 및 필요에 따라 붕괴제를 혼합하고; 혼합물을 과립화시키고; 과립에 붕괴제 및 윤활제를 혼합한 후; 과립을 압축성형함으로써 제조되는 고형 제제.
본 발명의 경구 투여용 고형 제제는 시클로덱스트린을 첨가하지 않고도 카리프라진 히드로클로라이드를 안정적으로 보존할 수 있다.
[도 1] 실시예 4 에서 제조한 정제에 있어서의 관련 물질의 경시적 변화를 나타낸다.
[도 2] 실시예 8 에서 제조한 정제에 있어서의 관련 물질의 경시적 변화를 나타낸다.
[도 3] 실시예 9 에서 제조한 정제에 있어서의 관련 물질의 경시적 변화를 나타낸다.
[도 4] 실시예 10 에서 제조한 정제에 있어서의 관련 물질의 경시적 변화를 나타낸다.
[도 5] 실시예 18 및 20 에서 제조한 정제의 경시적 경도 변화를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 각 정제에서의 카리프라진 히드로클로라이드의 양은 통상적으로 0.01-70 중량%, 바람직하게는 0.1-50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4-10 중량% 이다.
주 부형제는 부형제의 총량의 50 중량% 이상의 양으로 함유되는 부형제이고, 본 발명의 고형 제제에는 락토오스가 주 부형제로서 사용된다. 다른 부형제는 결정질 셀룰로오스 및 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 젤라틴화 전분 및 다공성 전분) 등을 포함한다. 결정질 셀룰로오스 및 전분은 보수성을 가지므로, 이것을 부형제의 일부로서 첨가함으로써, 습식 과립화시에 고형 제제의 제조 로트간의 편차를 억제할 수 있으며, 타정기의 모르타르에의 충전성이 향상된다. 바람직한 부형제는 (a) 부형제의 총량에 대해서, 50-100 중량% 가 락토오스이고, 0-50 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-35 중량% 가 전분인 부형제; (b) 부형제의 총량에 대해서, 60-100 중량% 가 락토오스이고, 0-29 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-11 중량% 가 전분인 부형제; (c) 부형제의 총량에 대해서, 70-100 중량% 가 락토오스이고, 0-25 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 0-5 중량% 가 전분인 부형제; 및 (d) 부형제의 총량에 대해서, 80-95 중량% 가 락토오스이고, 5-20 중량% 가 결정질 셀룰로오스이며, 전분을 함유하지 않는 부형제를 포함한다. 또한, 전분을 사용하지 않거나 소량의 전분을 사용함으로써, 고형 제제의 경도 저하를 억제할 수 있으며, 습도가 낮거나 높든지 카리프라진 히드로클로라이드를 안정적으로 보존할 수 있다. 이들 효과는 바람직한 효과이다. 각 정제는 5-99.9 중량%, 바람직하게는 80-95 중량% 의 부형제를 함유할 수 있다.
결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 폴리비닐 알코올, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란 등을 포함한다. 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 결합제가 바람직하다. 각 정제는 0.5-10 중량%, 바람직하게는 1-5 중량% 의 결합제를 함유할 수 있다.
붕괴제로서는, 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포피돈, 저 치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 분말 한천 등이 사용된다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 저 치환도 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 붕괴제가 바람직하다. 각 정제는 0.1-15 중량%, 바람직하게는 1-5 중량% 의 붕괴제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제는, 발명의 효과에 지장이 없는 한, 향료, 윤활제, 착색제 등, 또는 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 여러가지 첨가제를 적당량 함유할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다. 착색제는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호와 같은 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 고형 제제를 제조할 때에, 입상 핵에 활성 성분, 첨가제 등을 피복한 후, 예를 들어 맛 및 악취의 추가의 마스킹, 및 장용 제제 또는 서방성 제제의 제조를 목적으로, 충분히 공지된 방법에 의해 코팅 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제 및 환약을 포함한다. 정제가 바람직하다. 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 원형, 타원형, 직사각형과 같은 형상을 갖는 피복되지 않은 정제 및 상기 형상의 피복 정제일 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 2 종류 이상의 과립을 혼합한 후에 정제화한 그룹 정제, 이층 정제 및 삼층 정제와 같은 다층 정제, 유핵정, 뿐만 아니라 프레스코팅 정제일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는, 예를 들어 카리프라진 히드로클로라이드, 부형제, 결합제 및/또는 붕괴제를 고속 혼합 과립화기, 유동층 과립화 건조기, 원심 전동 유동층 과립화 코팅기 또는 혼련기와 같은 기기를 이용하여 물 또는 결합제 용액으로 습식 과립화시키고; 이 과립에 윤활제를 혼합 또는 분무한 후; 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 고형 제제는 카리프라진 히드로클로라이드, 부형제 및/또는 결합제 (붕괴제를 추가로 포함할 수도 있다) 를 롤러 콤팩터와 같은 기기를 이용하여 건식 과립화시키고; 이 과립에 붕괴제 (윤활제를 추가로 포함할 수도 있다) 를 혼합 또는 분무한 후; 압축 성형함으로써 제조할 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예에서는 하기의 기기를 사용하였다.
고속 혼합 과립화기: Powrex Corporation 제 FM-VG-10 또는 FM-VG-25;
전동 유동층 과립화 건조기: Powrex Corporation 제 MP-01;
유동층 과립화 건조기: Freund Corporation 제 FLO-5/2SJ 또는 Powrex Corporation 제 MP-01;
입자 크기 조절기: Powrex Corporation 제 QC-197S (0.991 ㎜ 원형 구멍 스크린);
V-혼합기: Fuji Paudal Co., Ltd. 제 VM-10 또는 Tokuju Corporation 제 TCV-20; 및
타정기: Kikusui Seisakusho Ltd. 제 AQUA0518SS2AII 또는 VIRG0518SS2AZ.
타정 압력의 단위는 기기 표시 단위 (AQUA: kgf 및 VIRG: kN) 로서 표에 기재하였다.
실시예 1
표 1 의 "건조 분말" 란에 기재된 각 성분을 고속 혼합 과립화기에 주입하고, 혼합한 후, 물로 과립화시켰다. 이 과립을 전동 유동층 과립화 건조기에서 건조시켜 건조 분말을 산출하였다. 수득된 건조 분말을 표 1 의 "정제 벌크 분말 혼합" 란에 기재된 각 성분과 V-혼합기로 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 곡률 반경: 10 ㎜) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
실시예 2
표 1 에 기재된 각 성분을 혼합하고, 실시예 1 에 기재한 방법 (고속 혼합 과립화법) 에 따라서, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 2.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
실시예 3
표 1 의 "건조 분말" 란에 기재된 각 성분 (결합제는 제외한다) 을 고속 혼합 과립화기에 주입하고, 혼합하였다. 이 혼합물을 유동층 과립화 건조기에 주입하여 유동화시키고, 표 1 에 기재된 양으로 준비한 결합제로 유동층 내에서 과립화시킨 후, 상기 층 내에서 건조시켜 건조 분말을 산출하였다. 건조 분말의 크기를 입자 크기 조절기에서 조절하고, 수득된 조절 분말을 표 1 의 "정제 벌크 분말 혼합" 란에 기재된 각 성분과 V-혼합기로 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 곡률 반경: 10 ㎜) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
실시예 4
표 1 에 기재된 성분을 혼합하고, 실시예 3 에 기재한 방법 (유동층 과립화법) 에 따라서, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
Figure pat00002
실시예 5
표 2 의 "건조 분말" 란에 기재된 각 성분 (결합제는 제외한다) 을 고속 혼합 과립화기에 주입하고, 혼합하였다. 이 혼합물을 유동층 과립화 건조기에 주입하여 유동화시키고, 표 2 에 기재된 양으로 준비한 결합제로 유동층 내에서 과립화시킨 후, 상기 층 내에서 건조시켜 건조 분말을 산출하였다. 건조 분말의 크기를 입자 크기 조절기에서 조절하고, 수득된 조절 분말을 표 2 의 "정제 벌크 분말 혼합" 란에 기재된 각 성분과 V-혼합기에서 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 평면 우각) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
실시예 6 - 실시예 19
표 2 에 기재된 성분을 혼합하고, 실시예 5 에 기재한 방법 (유동층 과립화법) 에 따라서 정제를 제조하였다. 각 정제의 중량은 120 ㎎ 이었고, 각 성분의 양은 표 2 에 기재하였다.
Figure pat00003
실시예 20 - 실시예 33
표 3 에 기재된 성분을 혼합하고, 실시예 5 에 기재한 방법 (유동층 과립화법) 에 따라서 정제를 제조하였다. 각 정제의 중량은 120 ㎎ 이었고, 각 성분의 양은 표 3 에 기재하였다.
Figure pat00004
비교예 1
표 4 의 "건조 분말" 란에 기재된 각 성분 (결합제는 제외한다) 을 실험실용 만능 분말 및 과립 물질 처리 장치 (Okada Seiko Co., Ltd. 제 Mechanomill) 에 주입하고, 혼합하였다. 이 혼합물을 유동층 과립화 건조기에 주입하여 유동화시키고, 표 4 에 기재된 양으로 준비한 결합제로 유동층 내에서 과립화시킨 후, 상기 층 내에서 건조시켜 건조 분말을 산출하였다. 건조 분말의 크기를 입자 크기 조절기에서 조절하고, 수득된 조절 분말을 표 4 의 "정제 벌크 분말 혼합" 란에 기재된 각 성분과 V-혼합기에서 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 평면 우각) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다. 락토오스 수화물을 D-만니톨로 변경한 것 외에는, 각 성분의 양 및 제조 방법은 실시예 5 와 동일하였다.
비교예 2
표 4 에 기재된 성분을 실험실용 만능 분말 및 과립 물질 처리 장치에 주입하고, 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 평면 우각) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
비교예 3
표 4 에 기재된 성분을 실험실용 만능 분말 및 과립 물질 처리 장치에 주입하고, 혼합하여 정제 벌크 분말을 산출하였다. 이 정제 벌크 분말을 압축성형 (정제 직경: 7 ㎜; 평면 우각) 하여, 1 정당 카리프라진 히드로클로라이드 0.5 ㎎ 을 함유하는 정제 (각각 120 ㎎) 를 제조하였다.
Figure pat00005
상기 실시예에서 수득한 정제의 여러가지 포장 형태에서의 안정성을 평가하였다.
실험예 1: 안정성 시험
실시예 4 에서 수득한 정제를 PTP (PVC) 블리스터 포장재 (PVC 성형 시이트: Daiwakasei Industry Co., Ltd., PVC 용 알루미늄 호일: Daiwakasei Industry Co., Ltd., 10 정/시이트) 로 포장하여 PTP 포장품을 산출하였다. 또한, 고 방습성 포장 형태의 비교예로서, 이 PTP 포장품 10 시이트를 알루미늄 가젯트 봉투 (Okada Shigyo Co., Ltd.) 에 넣고, 히트 실러 (Fujiimpulse Co., Ltd.) 로 히트 시일하여 PTP 알루미늄 봉투 포장품을 산출하였다. PTP 포장품 10 시이트와 실리카 겔 (Shin-etsu kasei Industry Co., Ltd.; 실리카 겔 Sanpo 1 g) 을 알루미늄 가젯트 봉투 (Okada Shigyo Co., Ltd.) 에 넣고, 히트 실러 (Fujiimpulse Co., Ltd.) 로 히트 시일하여 PTP 실리카 겔 알루미늄 봉투 포장품을 산출하였다. PTP 포장품, PTP 알루미늄 봉투 포장품 및 PTP 실리카 겔 알루미늄 봉투 포장품을 항온항습실 (온도는 40 ℃ 였고; 상대 습도는 75 % 였음) 에서 보존함으로써 안정성 시험을 실시하였다. 보존 기간은 모든 포장 형태에서 1, 2, 3 및 6 개월이었다. 각 기간 후, 포장으로부터 각각의 내용물을 꺼내고, 관련 물질을 고속 액체 크로마토그래피로 확인하여, 보존 개시 시점과 보존후 각 시점 사이의 정제내 관련 물질의 차이를 경시적으로 관찰하였다 (도 1).
실험예 2: 안정성 시험
실시예 8, 실시예 9 및 실시예 10 에서 수득한 정제를 실험예 1 에서와 같이 포장하여 PTP 포장품 및 PTP 알루미늄 봉투 포장품을 산출하였다. PTP 포장품 및 PTP 알루미늄 봉투 포장품을 항온항습실 (온도는 40 ℃ 였고; 상대 습도는 75 % 였다) 에서 보존함으로써 안정성 시험을 실시하였다. 보존 기간은 모든 포장 형태에서 1, 2, 3 및 6 개월이었다. 각 기간 후, 포장으로부터 각각의 내용물을 꺼내고, 관련 물질을 고속 액체 크로마토그래피로 확인하여, 보존 개시 시점과 보존후 각 시점 사이의 정제내 관련 물질의 차이를 경시적으로 관찰하였다 (도 2, 도 3 및 도 4).
실험예 1 및 2 에서 유래한 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4 에서 보는 바와 같이, 실시예 4, 8, 9 및 10 에서 수득한 정제는 모두 관련 물질을 거의 생성하지 않았으며, 따라서 이들 정제는 우수한 보존 안정성을 가진다. 또한, 고 방습성을 갖는 포장 형태는 관련 물질을 많이 생성하는 경향이 있었다.
실험예 3: 안정성 시험
비교예 1, 2 및 3, 및 실시예 12, 14 및 15 에서 수득한 정제의 안정성 시험을, 이의 PTP 포장품을 항온실 (온도는 60 ℃ 였다) 에서 보존함으로써 실시하였다. 보존 기간은 2 개월이었고, 관련 물질을 고속 액체 크로마토그래피로 확인하였다. 60 ℃ 에서 2 개월간의 보존 조건에서의 관련 물질의 생성량을 표 5 에 나타냈다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 12 실시예 14 실시예 15
관련 물질 1 0.20 ％ 7.34 ％ 0.15 ％ 0.55 ％ 0.28 ％ 0.89 ％
관련 물질 2 5.75 ％ 4.48 ％ 5.17 ％ 1.01 ％ 1.00 ％ 1.88 ％
관련 물질 3 0.41 ％ - 0.13 ％ 0.09 ％ 0.05 ％ 0.07 ％
관련 물질 4 2.12 ％ - - - - -
실시예 12, 14 및 15 와 비교해서, 비교예 1, 2 및 3 에서는 관련 물질의 생성의 현저한 증가가 인정되었다. 즉, 비교예 1 에서는 관련 물질 2 의 현저한 증가와 함께, 다른 처방에서는 관찰되지 않은 특유한 관련 물질 (관련 물질 4) 이 생성되었다. 비교예 2 에서는 관련 물질 1 및 2 가 두드러지게 생성되었다. 또한, 비교예 3 에서는 관련 물질 2 가 두드러지게 증가하였다. 상기 관찰한 바와 같이, 부형제로서 만니톨 및 무수 인산수소칼슘을 사용하는 경우, 및 부형제로서 결정질 셀룰로오스만을 사용하는 경우에는, 다량의 관련 물질이 생성되므로, 이들을 부형제로서 사용하는 것은 바람직하지 않은 것으로 확인되었다. 한편, 주 부형제로서 락토오스를 사용하면, 카리프라진 히드로클로라이드를 화학적으로 안정적으로 보존할 수 있다는 것을 확인하였다.
실험예 4: 안정성 시험
실시예 18 및 실시예 20 에서 수득한 정제를 실험예 1 에 기재된 방법과 같이 포장하여 PTP 포장품, PTP 알루미늄 봉투 포장품 및 PTP 실리카 겔 알루미늄 봉투 포장품을 산출하였다. 수득된 각각의 포장품을 항온항습실 (실온은 40 ℃ 였고; 상대 습도는 75 % 였다) 에서 보존함으로써 안정성 시험을 실시하였다. 보존 기간은 6 개월이었다. 포장으로부터 꺼낸 후, 정제의 수분 활성값을 측정하였다. 그 후, 관련 물질을 고속 액체 크로마토그래피로 확인하였다. 실시예 18 에서 수득한 정제의 수분 활성값 및 관련 물질의 생성량을 표 6 에 나타냈다. 실시예 20 에서 수득한 정제의 수분 활성값 및 관련 물질의 생성량을 표 7 에 나타냈다. 수분 활성값 측정 장치로는, AQUALAB (series3TE, DECAGON) 을 사용하였다. 수분 활성값의 측정은 항온항습실에서 정제를 꺼낸지 12 시간 이내에 실시하였다. 또한, 실시예 18 에서 사용한 처방 및 제조 방법은, 결합제의 양을 총량의 2 % 에서 3 % 로 증가시키고, 결합제의 증가분을 상쇄하기 위해 옥수수 전분의 양을 감소시킨 것 외에는, 실시예 14 에서 사용한 것과 동일하였다.
실시예 18 에서 수득한 정제의 6 개월 보존 기간에서의 관련 물질 생성량
수분 활성값 70.0 ％
(PTP 포장품)		 21.8 ％
(PTP 알루미늄 봉투 포장품)		 7.6 ％
(PTP 실리카 겔 알루미늄 포장품)
관련 물질 1 0.40 ％ 0.75 ％ 0.44 ％
관련 물질 2 0.04 ％ 0.47 ％ 0.83 ％
관련 물질 3 0.13 ％ 0.18 ％ 0.14 ％
총량 0.57 ％ 1.40 ％ 1.41 ％
실시예 20 에서 수득한 정제의 6 개월 보존 기간에서의 관련 물질 생성량
수분 활성값 70.0 ％
(PTP 포장품)		 33.9 ％
(PTP 알루미늄 봉투 포장품)		 7.8 ％
(PTP 실리카 겔 알루미늄 포장품)
관련 물질 1 0.30 ％ 0.67 ％ 0.36 ％
관련 물질 2 0.05 ％ 0.08 ％ 0.35 ％
관련 물질 3 0.05 ％ 0.17 ％ 0.17 ％
총량 0.40 ％ 0.92 ％ 0.88 ％
표 6 및 7 에서 보는 바와 같이, 실시예 20 에서 수득한 정제는 실시예 18 에서 수득한 정제보다 우수한 안정성을 가지는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 20 의 정제는 저습도 조건하에서 특별히 안정하였고, 낮은 습도 의존성을 가졌다. 즉, 부형제로서 전분을 함유하지 않는 정제가 보다 우수한 것으로 밝혀졌다.
실험예 5: 안정성 시험
실험예 4 에서 사용한 PTP 포장품 (실시예 18 및 실시예 20) 을 항온항습실 (온도는 40 ℃ 였고; 상대 습도는 75 % 였다) 에서 보존함으로써 안정성 시험을 실시하였다. 보존 기간은 0.25, 0.5, 1, 2, 3 및 6 개월이었다. 포장으로부터 꺼낸 후, 경도를 측정하고, 경도의 경시적 변화를 관찰하였다 (도 5).
도 5 에서 보는 바와 같이, 실시예 18 의 정제는 경도가 현저하게 저하되었다. 통상적으로, 취급에 문제가 없는 경도는 20 N 이상이 요망되기 때문에, 상기 정제는 고습도 환경하에서 보존 문제를 가질 수 있다. 한편, 실시예 20 의 정제는 경도가 여전히 허용 가능한 범위내에 있었다. 상기 관찰한 바와 같이, 부형제로서 전분을 함유하지 않는 정제가 보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 또한, 적절한 경도를 갖는 실시예 20 의 정제는 낮은 타정 압력을 사용하여 압축성형함으로써 제조할 수 있으므로, 우수한 제조성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
산업상 이용가능성
본 발명은 시클로덱스트린을 첨가하지 않고도 카리프라진 히드로클로라이드를 안정적으로 보존할 수 있는 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.

Claims (1)

  1. 주 부형제로서 락토오스를 사용하고 카리프라진 히드로클로라이드를 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
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