WO2022031099A1 - 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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formula
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이지혜
최소영
김상진
양윤희
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에스케이바이오팜 주식회사
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present application relates to a carbamate compound of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof as an active ingredient; diluent; And to an oral solid preparation comprising granules comprising a binder, and a method for preparing the same:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined in the following specification.
  • Central nervous system diseases are a group of neurological diseases that affect the structure or function of the brain or spinal cord forming the central nervous system. Causes of central nervous system diseases include trauma, infection, degeneration, structural defects, central nervous system tumors, autoimmune diseases, and stroke.
  • the carbamate compound of Formula 1 (aryl carbamic acid -2-tetrazolyl ethyl ester) and its preparation method are described in detail in International Publication Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1, and WO 2011/046380 A2 , which are incorporated herein by reference:
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms. selected from the group consisting of alkoxy; Any one of A 1 and A 2 is CH, and the other is N.
  • carbamate compound of Formula 1 examples include a carbamate compound of Formula 2 (carbamic acid (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)ethyl ester). have:
  • the carbamate compound of Formula 2 is known to be an effective anticonvulsant agent used for central nervous system diseases, but studies on specific formulations for oral administration for application to the human body have not been disclosed. In order for a drug to be applied to the human body, formulation design is essential. In order to be effective as a drug, specific formulations such as tablets, capsules, injections, and ointments are required.
  • a formulation containing the compound When a formulation containing the compound is administered to the human body to obtain pharmacological activity, the effect is required to appear quickly, and the active ingredient in a uniform concentration is secured in the blood by repeated administration over an extended treatment period.
  • an injectable formulation may be appropriate, but there is a disadvantage in that use is limited due to the administration method, and the demand for a novel oral solid dosage form for achieving this purpose is increased and have.
  • dysphagia is a common symptom in patients with central nervous system disease, and it may be difficult to swallow the oral preparation, so it is preferable that the size of the preparation is small.
  • the overall physical properties and manufacturability of low content drug formulations are entirely determined by inactive ingredients and excipients in the formulation. This is because the physical properties of the excipient used in the formulation rather than the physical properties of the active ingredient dominate the properties of the tablet.
  • the effect of the physical properties of the pharmaceutically active ingredient on the manufacturability of the formulation becomes significant. As the content of the drug increases, the physicochemical properties of the active ingredient are significantly increased in the tablet manufacturing process. Not all active ingredients can have essential properties related to compressibility required to obtain high-content tablets.
  • the carbamate compound as an active ingredient is an extremely brittle material with low physical plasticity. This makes it difficult to formulate a solid oral dosage form containing a high content of carbamate. For example, in order to neutralize the brittle nature of carbamate in the manufacture of tablets, it is possible to try to dilute the properties of carbamate by using a large amount of excipients having ductility/plastic properties together, but with excessive tablet weight. This may cause problems with swallowing. In addition, high pressure tabletting is required to form a tablet having a predetermined good hardness and friability contained in a high content of brittle substances, and the low deformation rate increases the void generation rate in the tablet, resulting in poor tableting such as capping and lamination. easy to bet The present application discloses a solid oral dosage form containing a high content of active ingredients, which minimizes the tablet weight and at the same time has excellent hardness, friability, and resistance to capping.
  • one object of the present application is to include the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof, as an active ingredient in a high loading amount, as well as uniformity of content,
  • An object of the present invention is to provide an oral solid preparation having increased convenience in administration and a rapid dissolution rate, and a method for preparing the same.
  • Another object of the present application is as an oral solid preparation containing the active ingredient in a high content, with excellent dissolution rate and minimal tablet weight, while having improved physical properties necessary for tablet manufacture, good compression properties, and a predetermined It is to provide a solid formulation having resistance to hardness and friability.
  • the present disclosure relates to a carbamate compound of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof as an active ingredient;
  • a solid formulation for oral use comprising granules comprising a diluent and a binder:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 8 carbon atoms become;
  • a 1 and A 2 are CH, and the other is N.
  • an example of the present disclosure is i) mixing the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof as an active ingredient, with an excipient including a diluent, a lubricant and a binder, followed by compression do;
  • step (i) pulverizing and sizing the compact prepared in step (i);
  • step (iii) post-mixing the granules established in step (ii) with an excipient including a diluent, a lubricant and a disintegrant;
  • iv provides a method for preparing a solid oral preparation comprising formulating the granules obtained by post-mixing in step (iii).
  • an example of the present disclosure includes: a) mixing the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof as an active ingredient, with an excipient and a solvent including a diluent and a binder;
  • step (b) extruding the mixture obtained in step (a) through a sieve and drying;
  • step (b) post-mixing the dried product obtained in step (b) with an excipient comprising a lubricant and a disintegrant;
  • step (d) provides a method for producing a solid oral preparation comprising formulating the granules obtained by post-mixing in step (c).
  • an oral solid preparation having a suitable size for taking while satisfying content uniformity and dissolution rate without micronizing the active ingredient.
  • Dysphagia is a common symptom in patients with central nervous system disease, and since it may be difficult to swallow the oral dosage form, it is desirable to adjust the dosage to an appropriate size for taking as much as possible.
  • a tablet having a high content of active ingredient is prepared by direct injection of the compound of Formula 1, the loading of the excipient must be significantly increased in order to increase the density and improve the flowability of the tablet (eg, ⁇ 75% (w/ w)) In this case, the size of the tablet may be increased. Therefore, in the case of a formulation containing the compound of Formula 1 in a high content, it is more difficult to take it.
  • the flowability and stability of the drug are lowered, and as a result, the content uniformity and content of the formulation can be affected. That is, when the carbamate compound of Formula 1 is pulverized to manufacture capsules or tablets, the production cost is increased due to a decrease in yield due to static electricity, etc. can be However, when manufacturing a capsule or tablet containing the undifferentiated carbamate compound of Formula 1 in a high content, the problem of causing content non-uniformity and low dissolution rate due to the large particle size of the active ingredient can be expected.
  • An example of the present disclosure provides a formulation capable of satisfying content uniformity and dissolution rate requirements regardless of whether the main component is micronized.
  • a high loading of the carbamate compound of Formula 1 in a single formulation through wet granulation of the carbamate compound of Formula 1 eg, ⁇ 25% (w/w), ⁇ 50 in the composition) % (w/w) or ⁇ 60% (w/w)
  • a high weight % loading per dosage form eg, ⁇ 25% (w/w), ⁇ 50% (w/w) or ⁇ in the composition) 60% (w/w)
  • a high weight % loading per dosage form eg, ⁇ 25% (w/w), ⁇ 50% (w/w) or ⁇ in the composition) 60% (w/w)
  • the dry granulation method since there is no need for wetting and drying steps according to the use of a binder, it can be manufactured at low cost with a simpler process, and has the advantage of being able to treat unstable active ingredients sensitive to moisture or heat. It is not suitable for all active ingredients, and there is a limit to the active ingredients to which it can be applied.
  • the active ingredient may or may not be micronized when preparing a solid oral preparation by the dry granulation method.
  • dry granulating the carbamate compound of Formula 1 with a large particle size without going through a pulverization process to prepare a solid formulation for oral use not only a high loading (high content) of the active ingredient, but also uniformity of content, increased convenience in taking, and rapid dissolution can have speed.
  • the granulation of the carbamate compound of Formula 1 according to the present disclosure can be achieved by adding the carbamate compound of Formula 1 in a single dosage form to a high loading (eg, ⁇ 25% (w/w), ⁇ 50% (w/w) in the composition. w) or ⁇ 60% (w/w)), allowing for control of the size of the formulation.
  • a high loading eg, ⁇ 25% (w/w), ⁇ 50% (w/w) in the composition. w) or ⁇ 60% (w/w)
  • the present disclosure discloses a solid oral dosage form containing the active ingredient in a high content, which has improved physical properties necessary for tablet manufacturing while minimizing the tablet weight, and at the same time has an excellent dissolution rate.
  • the oral solid formulation according to the present disclosure is not affected by the particle size of carbamate by performing a granulation process of a formulation containing the carbamate compound of Formula 1 at a relatively high content, and furthermore, in terms of hardness and resistance to capping may provide improved compression properties. In particular, even if the granulation process is performed using the carbamate compound of Formula 1 without controlling the particle size, good tableting properties and dissolution properties may be obtained.
  • a disintegrant is further included in the granules, and a disintegrant and a lubricant are provided in addition to the granules.
  • step (I) pulverizing and sizing the mixture obtained in step (I) by extruding through a sieve;
  • step (III) post-mixing the granules established in step (II) with an excipient including a disintegrant and a lubricant;
  • an oral solid preparation that exhibits a rapid and consistent therapeutic effect by achieving excellent disintegration power, rapid dissolution rate, and content uniformity.
  • an oral solid preparation having an appropriate size for taking while satisfying content uniformity and dissolution rate without micronizing the active ingredient.
  • a carbamate compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof;
  • a solid formulation for oral use comprising granules comprising a diluent and a binder:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, perfluoroalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, thioalkoxy having 1 to 8 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 8 carbon atoms become;
  • a 1 and A 2 are CH, and the other is N.
  • a constant dissolution rate of the formulation is a necessary condition for rapid and consistent therapeutic effect and quality control, and when the dissolution rate of the active ingredient is variable, it may cause problems in the quality control of the formulation.
  • the dissolution rate is variable despite the high solubility in water in the pH range in vivo (pH 1.2 to 6.8).
  • the present disclosure provides a solid oral preparation containing the compound of Formula 1 exhibiting a constant dissolution rate in the in vivo pH range (pH 1.2 to 6.8).
  • a typical oral solid preparation is a direct compression method by mixing all the ingredients and directly compressing them into tablets; Dry granulation method in which the mixture is kneaded, granulated, and sieved to produce dry granules, and then compressed into tablets; And it can be prepared by using a wet granulation method in which a binder solution is prepared using water or an organic solvent, added to the mixture, and wet granules are prepared through kneading, granulation, drying and sizing processes, and then compressed into tablets.
  • the oral solid preparation contains 15 to 90% by weight of the active ingredient (the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof). In another embodiment of the present disclosure, the oral solid preparation contains 25 to 65% by weight of the active ingredient. In another embodiment of the present disclosure, the oral solid preparation contains 15 to 70% by weight or 20 to 65% by weight of the active ingredient. In another embodiment of the present disclosure, the oral solid preparation contains about 50% by weight or more of the active ingredient, for example, about 50 to 70% by weight. In another embodiment of the present disclosure, the oral solid preparation contains about 55% by weight or more of the active ingredient, for example, about 55 to 70% by weight.
  • the particle diameter (d(0.9)) of the active ingredient may be 35 ⁇ m to 1,300 ⁇ m.
  • the active ingredient may be micronized or unmicronized, and when the active ingredient is micronized, the particle diameter (d(0.9)) may be 300 ⁇ m or less. More specifically, the particle diameter d(0.9) may have a particle size distribution of 250 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, 150 ⁇ m or less, 130 ⁇ m or less, or 100 ⁇ m or less.
  • the lower limit of the particle diameter (d(0.9)) is not particularly limited, and may be, for example, more than 0 ⁇ m, 30 ⁇ m or more, or 50 ⁇ m or more, but is not limited thereto.
  • the particle diameter (d(0.9)) of the active ingredient may be 300 ⁇ m to 1,300 ⁇ m. Specifically, it may be 600 ⁇ m to 1,000 ⁇ m, more specifically 700 ⁇ m to 1,000 ⁇ m, and more specifically 800 ⁇ m to 900 ⁇ m.
  • particle diameter d(0.9) means that 90% of the particle volume has a diameter in a specific diameter d range. Specifically, it means that the particle diameter (d(0.9)) of the point where the cumulative frequency of volume distribution reaches 90% by accumulating from the particle of the smaller particle diameter is within the range of the specific diameter d.
  • the particle diameter (d(0.9)) of the active ingredient is 86 ⁇ m to 460 ⁇ m.
  • the active ingredient may be micronized, and a wet or dry granulation method may be applied to prepare a formulation.
  • the particle diameter (d(0.9)) of the active ingredient is 300 ⁇ m to 1,300 ⁇ m.
  • the active ingredient may be non-micronized, and may be applied to a dry granulation method.
  • the term “particle” refers to individual drug substance particles, whether the particles exist alone or aggregated. That is, the solid oral dosage form of the present disclosure comprising the carbamate compound of Formula 1 may contain aggregates having a particle diameter (d(0.9)) outside the above numerical range. However, when the particle diameter (d(0.9)) of the main drug particles constituting the aggregate is within the above numerical range, the aggregate itself satisfies the particle size condition defined in the present disclosure and is considered to be within the scope of the present disclosure. do.
  • reference to the particle size such as the particle diameter (d(0.9)) means that the average of all the carbamate compound particles of Formula 1 in the sample is the same as the particle shape. It is meant to have an estimated volume less than or equal to the calculated volume for a spherical particle with a diameter equal to a given diameter, based on the assumption that it is spherical.
  • the particle size distribution is known to the person skilled in the art and can be measured, for example, by laser light scattering techniques.
  • the particle size of the carbamate compound of Formula 1 was measured using a Malvern particle size analyzer.
  • the oral solid formulation is a tablet formulation.
  • the tablet may include the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof; It contains a diluent and a binder, and can be manufactured using a dry granulation or wet granulation tabletting method.
  • the granules may have a density of 0.5 g/mL to 1.5 g/mL, specifically 0.8 g/mL to 1.2 g/mL. In addition, it may have a particle size (mesh: according to the standard KSA5101-1) of 50% or more, specifically 60% or more remaining in 30-80 mesh (mesh). In addition, the granules may have a hardness of 1 to 5 kp, specifically, may have a hardness of 2 to 3 kp.
  • a diluent may be further included in addition to the granules.
  • the diluent is, for example, corn starch, pre-gelatinized starch, potato starch, wheat starch, sweetpotato starch), tapioca starch, rice starch, beeswax, sucrose, anhydrous lactose, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol ), Xylitol, Lactitol, Maltitol, Erythritol, Aluminum silicate, Hydroxypropyl starch, Microcrystalline cellulose, Crystalline It may be one or more selected from the group consisting of cellulose) and silicified microcrystalline cellulose, but is not limited thereto.
  • the diluent included in the granules may be the same or different from those included in the granules in addition to the granules.
  • the diluent may be included in 6 to 75% by weight, 8 to 73% by weight, 10 to 70% by weight, or 15 to 70% by weight based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the diluent may be included in an amount of 24 to 60% by weight, preferably 24.07 to 59% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the diluent may be included in 6 to 40% by weight, or 10 to 35% by weight in the granules. In another embodiment of the present disclosure, the diluent may be included in an amount of 0 to 50% by weight or 5 to 50% by weight in addition to the granules.
  • the diluent may be included in 6 to 40% by weight, or 10 to 35% by weight in the granules, and 0 to 50% by weight or 5 to 50% by weight in addition to the granules at the same time. In another embodiment of the present disclosure, the diluent may be included in 6 to 40% by weight, or 10 to 35% by weight in the granules, and 0 to 50% by weight or 5 to 50% by weight in addition to the granules at the same time.
  • the oral solid formulation may further include a lubricant.
  • the oral solid formulation may further include a lubricant in the granules, extra granules, or both.
  • the lubricant is, for example, glyceryl behenate, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol (Polyethlyene glycol), polyoxyl 35 castor oil (Polyoxyl 35 Castor oil), Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, Polyoxyl 10 oleyl ether, Polyoxyl 20 cetostearyl ether, Polyoxyl Polyoxyl 40 stearate, Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 80, Sodium Lauryl Sulfate ( Sodium lauryl sulfate, Sodium stearyl fumarate, Sorbitan monolaurate, Sorbitan monooleate, Sorbitan monopalmitate, Sorbitan mono
  • the lubricant may be included in an amount of 0.2 to 2% by weight, 0.2 to 1.8% by weight, 0.3 to 1.6% by weight, or 0.3 to 1.5% by weight based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in an amount of 0.4 to 0.7% by weight, preferably 0.3 to 0.8% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in an amount of 0.1 to 1% by weight in the granules. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in an amount of 0.1 to 2% by weight in addition to the granules. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in 0.1 to 1% by weight in the granules, and at the same time in 0.1 to 2% by weight in addition to the granules.
  • the binder for example, alginic acid (Alginic acid), ammonio methacrylate copolymer (Ammonio methacrylate copolymer), ammonio methacrylate copolymer dispersion (Ammonio methacrylate copolymer dispersion), carbomer air Carbomer copolymer, Carbomer homopolymer, Carbomer interpolymer, Sodium carboxymethylcellulose, Microcrystalline cellulose, Copovidone, Dextrin , Ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, guar gum, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose , Hypromellose, Hypromellose acetate succinate, Maltodextrin, Maltose, Methyl cellulose, Polyethylene oxide, Povidone , one selected from the group consisting of corn starch, potato starch, pre-gelatinized starch, modified pre-gelatinized starch, and
  • the binder is included in 2 to 60% by weight, 2 to 50% by weight, 3 to 40% by weight, 3 to 35% by weight, or 3 to 30% by weight based on the total weight of the oral solid formulation.
  • the binder may be included in an amount of 4 to 13% by weight, specifically 4.47 to 12.5% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation.
  • the oral solid formulation may further include a disintegrant.
  • the solid formulation for oral use may further include a disintegrant in the granules, outside the granules, or both.
  • the disintegrant is, for example, low-substituted hydroxypropyl cellulose (Low-substituted hydroxypropyl cellulose), microcrystalline cellulose (Microcrystalline cellulose), starch (Starch), lactose anhydride (Anhydrous lactose), Lactose monohydrate, sodium starch glycolate, crospovidone, carboxymethylcellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof, hydroxypropyl cellulose, corn starch (Corn starch) and croscarmellose (Croscarmellose) may be at least one selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the disintegrant included in the granules may be the same as or different from
  • the disintegrant may be included in 1 to 15% by weight, 1.5 to 13% by weight, 2 to 12% by weight, or 2 to 10% by weight based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the disintegrant may be included in an amount of 2 to 3.5% by weight, preferably 2.35 to 3.01% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the disintegrant may be included in 1 to 10% by weight, or 0.5 to 5% by weight in the granules. In another embodiment of the present disclosure, the disintegrant may be included in 1 to 10% by weight or 0.5 to 5% by weight in addition to the granules.
  • the disintegrant may be included in 1 to 10% by weight, or 0.5 to 5% by weight in the granules, and at the same time 1 to 10% by weight or 0.5 to 5% by weight in addition to the granules.
  • the oral solid formulation comprises 15 to 90% by weight of an active ingredient, 6 to 75% by weight of a diluent, 0.2 to 2% by weight of a lubricant, 2 to 50% by weight of a binder, and 1 to 15% by weight of a disintegrant includes
  • the oral solid formulation comprises 15 to 70% by weight of active ingredient, 8 to 73% by weight of a diluent, 0.2 to 1.8% by weight of a lubricant, 3 to 40% by weight of a binder, and 1.5 to 13% by weight of a disintegrant include
  • the oral solid formulation contains 20 to 65% by weight of active ingredient, 10 to 70% by weight of a diluent, 0.3 to 1.6% by weight of a lubricant, 4 to 35% by weight of a binder, and 2 to 12% by weight of a disintegrant include
  • the oral solid formulation comprises 25 to 65% by weight of active ingredient,
  • the oral solid formulation may further include a lubricant.
  • the solid formulation for oral use may include a lubricant in the granules, outside the granules, or both.
  • the lubricant is, for example, colloidal silicon dioxide, talc, silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, silicic acid It may be one or more selected from the group consisting of aluminum silicate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate, and calcium carbonate, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be included in 0.2 to 2% by weight, 0.2 to 1.8% by weight, 0.3 to 1.6% by weight, or 0.3 to 1.5% by weight based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in an amount of 0.2 to 0.4% by weight, preferably 0.28 to 0.36% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation. In another embodiment of the present disclosure, the lubricant may be included in an amount of 0.1 to 1% by weight in the granules, and at the same time, in an amount of 0.1 to 1% by weight in addition to the granules.
  • the oral solid formulation may further include a surfactant.
  • the oral solid preparation may include a surfactant in the granules, extra granules, or both.
  • the surfactant is, for example, polysorbate 80, oleoyl macrogolglycerides, caprylocaproyl polyoxylglycerides, linol Linoleoyl polyoxylglycerides, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, Sodium carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, Sodium la It may be at least one selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, sodium oleate, and sodium dioctylsulfosuccinate, but is not limited thereto.
  • the oral solid formulation may further include a solvent in the granules.
  • the solvent is conventionally used in the art, and there is no particular limitation thereto.
  • the solvent may be an organic solvent.
  • the solvent may be selected from water, ethanol, isopropanol, methanol, acetone, and combinations thereof.
  • the solvent is ethanol.
  • the oral solid preparation of the present disclosure includes, in addition to the above-mentioned components, other components such as a film coating agent, a colorant, a fragrance, a sweetener, a flavoring agent, and a pigment preservative, within a range that does not impair the purpose of the oral solid preparation of the present disclosure can do.
  • the components may be included in the granules, extra-granules, or both.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be carbamic acid (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of Formula 2 below:
  • the oral solid formulation of the present disclosure may be any solid formulation known in the art.
  • the solid preparation may be in the form of tablets or capsules, and more specifically, may be in the form of compressed tablets, dragees, film-coated tablets, hard capsules or soft capsules.
  • it may be a solid preparation for oral use in the form of a tablet, particularly a compressed tablet or a film-coated tablet, but is not limited thereto.
  • the solid formulation for oral use according to the present disclosure may be subjected to a dissolution test according to the US Pharmacopoeia USP Apparatus II (paddle method), and the following dissolution criteria are preferably shown when the dissolution test is performed in vitro. That is, the solid formulation for oral use exhibits dissolution properties such that an amount of drug exceeding 80% is dissolved within 30 minutes, preferably 85% or more, more preferably 90% or more, even more preferably It exhibits dissolution properties such that 91% or more or 92.5% or more of the drug is dissolved within 30 minutes.
  • test results are established as an average over a given number, usually six dosage forms (eg, tablets, capsules, suspensions or other dosage forms).
  • Dissolution tests are typically performed in aqueous media buffered to the pH range observed in the gastrointestinal tract (1 to 7.4) and adjusted to 37° C. ( ⁇ 1° C.) to maintain physiological relevance together.
  • a paddle rotating at 50-75 rpm is typically used to test the dissolution rate of the tablet.
  • the amount of dissolved carbamate compound of formula (1) can be determined routinely by HPLC.
  • the dissolution test serves as a quality control tool.
  • the oral solid preparation contains 5 mg to 600 mg of the active ingredient (ie, the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof).
  • the active ingredient ie, the carbamate compound of Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • a solid oral dosage form containing a high content of an active ingredient, the oral solid preparation having excellent dissolution rate and minimal tablet weight while having improved physical properties required for tablet manufacture.
  • the oral solid preparation has good compression characteristics, a predetermined hardness, and resistance to friability, and does not cause tableting defects such as capping when manufactured into a tablet containing a high content of active ingredient.
  • a pharmaceutical composition having disintegration and dissolution properties and a method for preparing the same.
  • a disintegrant is further included in the granules, and a disintegrant and a lubricant are further included in addition to the granules, a solid formulation for oral use is disclosed.
  • the intragranular disintegrant and the extragranular disintegrant are each independently crospovidone; clays such as bentonite, montmorillite, or veegum; cellulose and cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; algins such as sodium alginate or alginic acid; Or it may be a mixture thereof.
  • the disintegrant is included, the disintegration rate is improved without gelling.
  • the intragranular disintegrant is included in an amount of 0.5 to 5% by weight based on the total weight of the oral solid preparation, and the extragranular disintegrant is 0.5 to 5% by weight based on the total weight of the oral solid preparation % may be included.
  • the intragranular diluent may be a cellulose derivative such as microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, or silicified microcrystalline cellulose, or a mixture thereof. As the diluent is included, there may be an effect of shortening the disintegration rate and improving the formulation hardness. In an embodiment of the present disclosure, the intragranular diluent may be included in an amount of 6 to 40% by weight, specifically 5 to 35% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation.
  • a diluent may be additionally included in addition to the granules.
  • the diluent other than the granules may be lactose anhydrous.
  • a diluent other than the granules may not be included, but by including it, there may be an effect of improving the formulation hardness.
  • the extra-granular diluent may be included in an amount of 5 to 50% by weight based on the total weight of the oral solid preparation.
  • the intragranular binder may be hydroxypropyl cellulose, copovidone, or a mixture thereof. According to the inclusion of the binder, there may be effects of enhancing the hardness of the formulation and reducing the attrition rate. In an embodiment of the present disclosure, the intragranular binder may be included in an amount of 2 to 60% by weight, specifically 3 to 40% by weight, based on the total weight of the oral solid preparation.
  • a lubricant may be further included in addition to the granules.
  • the oral solid formulation comprises 15 to 90% by weight of active ingredient, 6 to 40% by weight of an intragranular diluent, 0.1 to 1% by weight of an intragranular lubricant, 2 to 60% by weight of an intragranular binder, and intragranular 0.5 to 5% by weight of a disintegrant, 0.5 to 5% by weight of an extragranular disintegrant, and 0.1 to 2% by weight of an extragranular lubricant.
  • the oral solid preparation comprises 25 to 60% by weight of active ingredient, 5 to 35% by weight of an intragranular diluent, 0.1 to 1% by weight of an intragranular lubricant, 3 to 40% by weight of an intragranular binder, and an intragranular composition. 0.5 to 5% by weight of a disintegrant, 0.5 to 5% by weight of an extragranular disintegrant, and 0.1 to 2% by weight of an extragranular lubricant.
  • the intragranular diluent may be microcrystalline cellulose
  • the intragranular binder may be hydroxypropyl cellulose
  • the intragranular disintegrant and the extragranular disintegrant may be crospovidone.
  • An exemplary oral solid preparation of the present disclosure may be in the form of a tablet.
  • the dosage form of the tablet is not particularly limited, such as, for example, an oval shape other than a round shape, and a donut shape release shape.
  • the tablet thickness is also not particularly limited, but the tablet thickness may be 1.0 to 10.0 mm, specifically 2.0 to 8.0 mm, more specifically 3.0 to 5.5 mm.
  • the size of the tablet is also not particularly limited, but, for example, may be in the range of 6 to 20 mm in short diameter (diameter in the case of round tablets), 8.0 to 12.0 mm, and more specifically, 9.0 to 10.5 mm.
  • the above-described solid formulation for oral use has excellent hardness, friability, and resistance to capping.
  • the hardness of oral solid preparations can be measured by a hardness test according to the US Pharmacopoeia USP Monograph ⁇ 1217>. Tablets after completion of compression must have sufficient mechanical strength to prevent damage during subsequent processing or transportation. The mechanical strength of a tablet can be measured through a hardness test, which is related to the size of the tablet.
  • the hardness of the tablet When the hardness of the tablet is measured in kilopounds (kp), it is usually 0.8 ⁇ tablet diameter (mm) or more, more preferably 1.1 ⁇ tablet diameter or more, especially 1.2 ⁇ tablet diameter or more, especially 1.3 ⁇ tablet diameter or more, especially 1.3 ⁇ tablet diameter or more to be.
  • the disintegration time of the tablet may be excessively long at a very high level of hardness. Therefore, it is preferable to prepare a tablet by selecting a hardness that shows an appropriate disintegration time of the tablet while preventing the above-mentioned damage.
  • the above-described solid formulation for oral use may have a hardness of 8 to 20 kp, specifically, may have a hardness of 8.5 to 16 kp.
  • Capping means the complete or partial separation of the dish-shaped disc from the upper or lower surface of the tablet during compression of the material to form the tablet or during subsequent processing and/or processing.
  • Friction refers to a phenomenon in which the tablet surface is damaged or shows traces of cracks or fractures during compression of the tablet or during subsequent processing and/or processing, and friability refers to the physical strength of the tablet by quantifying the degree of such phenomenon .
  • the capping and wear-out phenomenon is a phenomenon that can occur when the hardness of the tablet is too weak, so as a means to prevent this phenomenon, an appropriate hardness of the tablet is selected so that the capping phenomenon does not occur and at the same time having a friability of 1% or less by mass It is preferred to prepare tablets.
  • the above-described solid formulation for oral use has a friability of 1.0% or less, specifically, a friability of 0.5% or less, more specifically, a friability of 0.3% or less, more specifically 0.1 to 0.3% may have a friability of
  • the oral solid preparation when the oral solid preparation is in the form of a film-coated tablet, the oral solid preparation may include a film coating agent.
  • the film coating agent may be included in an amount of 2 to 4% by weight based on the total weight of the oral solid preparation, which includes a film-forming agent, a plasticizer, a lubricant and optionally one or more pigments.
  • the film-coated tablet may be prepared by additionally performing a coating step after tableting.
  • the film coating agent may be a conventional film coating agent, such as Opadry (Opadry).
  • the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof is mixed with an excipient including a diluent, a lubricant and a binder, and then compress;
  • step (i) pulverizing and sizing the compact prepared in step (i);
  • step (iii) post-mixing the granules established in step (ii) with an excipient including a diluent, a lubricant and a disintegrant;
  • step (iii) There is provided a method for preparing a solid oral preparation comprising formulating the granules obtained by post-mixing in step (iii).
  • step (i) may be performed by compressing a mixture including an active ingredient, a diluent, a lubricant and a binder by roller compacting or slugging.
  • step (i) may be performed using a roller compaction method.
  • Roller compression specifically refers to a method of manufacturing granules through a method of pressing with a constant pressure while passing a powder between two rollers.
  • the roller compaction method may be performed using a roller compactor.
  • the roller-compressed mixture may then undergo a process of pulverizing and sizing using a fitz mill, an oscillator, etc. as necessary to obtain granules of an appropriate size.
  • the active ingredient of step (i) may or may not be micronized.
  • the particle diameter (d(0.9)) when the active ingredient in step (i) is micronized, the particle diameter (d(0.9)) may be 300 ⁇ m or less, and the particle diameter of the unmicronized active ingredient (d(0.9)) may be 300 ⁇ m to 1,300 ⁇ m.
  • the pulverization of the active ingredient may be performed by milling and grinding. Specifically, a method by a medium-type mill such as a ball mill, a method by a fluid energy mill such as a jet mill, and a high-speed rotary impact mill such as a hammer mill and a pin mill. It may be performed by a method or the like, but is not limited thereto.
  • the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof is mixed with an excipient including a diluent and a binder, and a solvent, and ;
  • step (b) extruding the mixture obtained in step (a) through a sieve and drying;
  • step (b) post-mixing the dried product obtained in step (b) with an excipient comprising a lubricant and a disintegrant;
  • step (c) There is provided a method for preparing a solid oral preparation comprising formulating the granules obtained by post-mixing in step (c).
  • the active ingredient in step (a) may be micronized, and specifically, the particle diameter (d(0.9)) of the micronized active ingredient may be 300 ⁇ m or less.
  • the mixing order of step (a) is not limited.
  • the remaining components may be added to a binder solution in which a solvent and a binder are mixed.
  • the remaining ingredients including a binder may be added under a solvent.
  • the solvent may be an organic solvent.
  • the solvent may be selected from water, ethanol, isopropanol, methanol, acetone, and combinations thereof.
  • the solvent is ethanol.
  • the solvent may be included within the allowable range defined by the ICH guidelines after the preparation of the formulation.
  • the solvent drying process in step (b) is performed at a temperature not exceeding about 70°C, preferably not exceeding about 60°C, more preferably at a temperature not exceeding about 60°C in consideration of the stability of the active ingredient can be carried out through air drying, fluidized bed drying, oven drying or microwave drying at a temperature of 20 °C to 50 °C.
  • the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate or hydrate thereof, as an active ingredient is used as a diluent , mixed with excipients including lubricants, binders and disintegrants and then compressed;
  • step (I) pulverizing and sizing the mixture obtained in step (I) by extruding through a sieve;
  • step (III) post-mixing the granules established in step (II) with an excipient including a disintegrant and a lubricant;
  • step (III) There is provided a method for preparing a solid oral preparation comprising formulating the granules obtained by post-mixing in step (III).
  • step (I) may be performed by compressing a mixture comprising an active ingredient, a diluent, a lubricant, a binder and a disintegrant by roller compacting or slugging. .
  • step (I) may be performed using a bang method.
  • the banging method refers to a method of manufacturing granules in the form of wide and flat tablets or pellets by striking or compressing the mixture powder using a single-shot tableting machine or the like.
  • the banging method may be performed using a single-shot tableting machine.
  • the prepared compressed product is then extruded using a sieve as necessary to obtain granules of an appropriate size, or a process of pulverizing and sizing using a fitz mill, an oscillator, etc. can be rough
  • the extrudate prepared in step (I) may have a density of 0.5 to 1.5 g/mL, specifically, a density of 0.8 to 1.2 g/mL.
  • the extrudate prepared in step (I) may have a hardness of 1 to 5 kp, specifically, may have a hardness of 2 to 3 kp.
  • the above-described solid preparation for oral use may be prepared by the method for preparing a solid preparation for oral use according to an embodiment of the present disclosure. Therefore, the properties, size, properties, types, contents, inclusion of inside and outside granules, etc. of the diluent, binder, disintegrant, lubricant, lubricant, and other components used in the method of manufacturing a solid oral preparation are described above. share one thing
  • the oral solid preparation prepared by the above method may have, for example, a round, oval, rectangular, rectangular, cylindrical or other suitable shape, and may have a different size according to the content of the active ingredient.
  • the step of coating after tableting may be further included.
  • the film tablet may be a film-coated tablet, and typically, the film coating agent may be included in an amount of 2 to 4% by weight based on the total weight of the oral solid preparation.
  • the film coating agent may include a film-forming agent, a plasticizer, a lubricant and optionally one or more pigments.
  • the film coating agent may be a conventional film coating agent, such as Opadry.
  • the oral solid preparation provided according to the present disclosure may be used for preventing or treating diseases of the central nervous system.
  • the central nervous system disease is anxiety, depression, convulsions, epilepsy, migraine, bipolar disorder, drug abuse, smoking, ADHD, obesity, sleep disorders, stroke, neuropathic pain. pain), cognitive impairment, neurodegeneration, and muscle spasms, but not limited thereto.
  • the terms “prevent,” “preventing,” and “prevention” refer to reducing or eliminating the likelihood of contracting a disease.
  • treat refers to all or part of the elimination of a disease and/or its attendant symptoms.
  • Solid granules were prepared using the ingredients and contents shown in Table 1 below, and the manufacturing method is as follows.
  • the carbamic acid (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of Formula 2 was mixed with hydroxypropylmethylcellulose and microcrystalline cellulose, and then magnesium stearate was added and mixed. .
  • the mixture was compressed with a force of 3,000 to 3,500 LBF in a roller compactor (Fruend, TFC-Lab) to prepare a plate-like compact and then an oscillator (Freund, vector screen - 20 mesh) to prepare granules by grinding and sizing.
  • the granules were mixed with the diluent, lubricant, and disintegrant described in Table 1, and then magnesium stearate was added as a lubricant to lubricate and then tableted.
  • composition and content shown in Table 2 below the components were mixed and compressed (direct mixing tableting).
  • hydroxypropyl cellulose and ethanol were added as a binding solution to knead and granulate.
  • the mixture was dried in a dryer controlled at a temperature of 60° C. until the loss on drying reached 0.5 to 2%.
  • the resulting dried product was pulverized using a pulverizing sieve to establish granularity.
  • the components listed in Table 3 below were added as disintegrants, lubricants and lubricants to the resulting granules, and finally mixed using a V-type mixer.
  • the resulting final mixture was compressed into tablets using a compression device.
  • Solid granules were prepared using the components and contents shown in Table 4 below, and the manufacturing method is as follows.
  • Carbamic acid (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester of Formula 2 was mixed with hydroxypropyl cellulose and microcrystalline cellulose, and then sodium stearyl fumaric acid was added and mixed. .
  • the mixture was compressed with a density of 1.0 to 1.1 g/mL and a hardness of 2 to 3 kp using a single punch tablet press (ERWEKA, Korsch combined with an AR402 central motor unit, EK0 single punch tablet press).
  • slug was prepared, which was extruded, pulverized and sieved through an 18 mesh sieve to prepare granules. After mixing the lubricant and disintegrant shown in Table 4 to the granules, sodium stearyl fumaric acid was added as a lubricant, followed by lubrication and tableting.
  • the dissolution rate results are shown in Tables 5 and 6 and FIGS. 1 to 3 .
  • the dissolution rate was expressed as a percentage of the content of the eluted active ingredient based on the content of the active ingredient included in the tablet.
  • the hardness of the tablets prepared according to Examples 9 to 12 was measured according to the United States Pharmacopoeia USP Monograph ⁇ 1217>, the friability was measured according to the former USP Monograph ⁇ 1216>, and whether capping occurred, and the result is shown in the table below 7 is described.

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Abstract

본 출원은 활성성분으로 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 용매화물 또는 수화물; 희석제; 결합제를 포함하는 과립을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법
본 출원은 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 희석제; 및 결합제를 포함하는 과립을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000001
상기 화학식 1에서, R1, R2, A1 및 A2는 하기 명세서에서 정의된 바와 같다.
중추신경계 질병은 중추신경계를 형성하는 뇌 또는 척수의 구조 또는 기능에 영향을 주는 신경질환의 그룹이다. 중추신경계 질병의 원인으로는 트라우마(trauma), 감염, 변성(degeneration), 구조 결함, 중추신경계 종양, 자가면역질환, 뇌졸중 등이 있다.
하기 화학식 1의 카바메이트 화합물(카르밤산 아릴-2-테트라조릴 에틸 에스테르) 및 이의 제조방법은 국제공개번호 WO 2006/112685 A1호, WO 2010/150946 A1호 및 WO 2011/046380 A2호에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 본 명세서에 참고로서 인용된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000002
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 구체적인 일 예로는 하기 화학식 2의 카바메이트 화합물(카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르)을 들 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000003
상기 화학식 2의 카바메이트 화합물은 중추신경계 질병에 사용되는 효과적인 항경련제로 알려져 있으나, 이를 인체에 적용하기 위한 구체적인 경구 투여용 제제에 관한 연구는 개시되어 있지 않다. 약물이 인체에 적용되기 위해서는 제제설계가 필수적이다. 약으로서 효과를 나타내기 위해서는 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 등 구체적인 제제화가 요구된다.
상기 화합물을 포함하는 제제를 인체에 투여하여 약리학적 활성을 얻고자 하는 경우에는 그 효과가 신속하게 나타나는 것이 요구될 뿐만 아니라 연장된 치료 기간에 걸쳐 반복 투여하여 균일한 농도의 활성 성분을 혈액 중에 확보하기에 적합해야 한다. 신속한 효과를 얻기 위해서는 주사용 제제가 적절할 수 있으나, 투여 방식으로 인해 사용이 제한적인 단점이 있는바, 이러한 목적을 달성하기 위한 신규한 경구용 고형 제제(oral solid dosage form)에 대한 요구가 증대되고 있다. 또한, 중추신경계 질환을 갖는 환자에 있어서 연하곤란(dysphagia)은 흔한 증상으로, 경구형 제제를 삼키는데 어려움이 있을 수 있기에 가능한 제제의 크기가 작은 것이 바람직하다.
카바메이트에 대한 임상적 연구는 높은 복용량 (200 내지 400 mg)의 필요성을 나타내고 있다. 편리한 경구 투여를 위하여, 일반적으로 정제 중량은 800 mg을 초과하는 것은 선호되지 않는다. 복용량 당 요구되는 정제의 수는 순응(compliance)문제를 야기할 수 있으므로, 환자의 순응 문제를 개선시킴에 기여할 수 있도록 복용량 당 요구되는 정제 수를 감소시킨 제제의 개발은 상업적으로 바람직할 것이다.
따라서, 1) 환자가 쉽게 삼킬 수 있도록 적합한 크기를 지니고, 2) 복용량 당 요구되는 정제의 수가 최소화될 수 있도록 카바메이트의 함량이 높으며, 3) 정제로부터 카바메이트의 방출에 관한 적합한 특성을 지니고 목적하는 효과를 이끌 수 있는 약제학적 거동을 지니는 카바메이트를 포함하는 정제 제형을 개발할 필요가 있다.
한편, 저 함량의 약물 제제의 전반적인 물리적 특성 및 제조 가능성은 전적으로 제제 내의 불활성 성분 및 부형제에 의해 결정된다. 활성성분의 물리적 특성보다 제제에 이용되는 부형제의 물리적 특성이 정제의 특성을 지배하기 때문이다. 그러나 고 함량의 약물에서는 제제의 제조 가능성에 대하여, 약제학적 활성성분의 물리적 특성의 영향이 현저해진다. 약물의 함량이 증가함에 따라 활성성분의 물리화학적 성질이 정제의 제조공정에서 현저하게 증가된다. 모든 활성성분이 고 함량 정제를 얻는데 필요한 압축능과 관련된 필수적 특성을 지닐 수 있는 것은 아니다.
활성성분인 상기 카바메이트 화합물은 물리적으로 가소성이 낮은 극도의 취성 물질이다. 이는 카바메이트를 고함량으로 포함하는 고상 경구 제형을 제제화하기 어렵게 한다. 예컨대, 정제를 제조함에 있어서 카바메이트의 취성의 성질을 중화하기 위해, 통상적으로 연성/소성의 성질을 갖는 부형제를 대량으로 함께 사용하여 카바메이트의 성질의 희석화를 시도할 수 있으나, 과도한 정제 중량으로 인해 연하 곤란의 문제가 있을 수 있다. 또한, 취성의 물질의 고함량으로 포함된 소정의 양호한 경도 및 마손도를 갖는 정제를 성형하기 위해서는 높은 압력의 타정이 필요하며, 변형률이 낮아 정제 내에 공극발생률을 높여 캡핑 및 라미네이션등 타정불량을 나타내기 쉽다. 본 출원에서는 고 함량의 활성성분을 포함하며 정제 중량을 최소화하고 동시에 우수한 경도, 마손도, 및 캡핑에 대한 내성을 갖는 경구용 고형제제를 개시한다.
이에 본 출원의 하나의 목적은 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 높은 부하량(loading amount)으로 포함할 뿐만 아니라 함량 균일성, 복용 편의성 증대 및 신속한 용출 속도를 가지는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
나아가, 본 출원의 다른 하나의 목적은 상기 활성성분을 고함량 함유하는 경구용 고형제제로서, 용출율이 우수하고 정제 중량이 최소화되면서도, 정제 제조에 필요한 개선된 물리적 특성을 가져 양호한 압축특성, 소정의 경도, 마손도에 대한 내성을 갖는 고형제제를 제공하는 것이다.
본 개시는 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 희석제 및 결합제를 포함하는 과립을 포함하는, 경구용 고형 제제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000004
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 개시의 일례는 i) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 압축물을 분쇄 및 정립하며;
iii) 상기 단계 (ii)에서 정립된 과립을 희석제, 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
iv) 상기 단계 (iii)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 개시의 일례는 a) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제 및 결합제를 포함하는 부형제 및 용매와 혼합하고;
b) 상기 단계 (a)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출 후 건조하며;
c) 상기 단계 (b)에서 얻은 건조물을 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
d) 상기 단계 (c)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시의 일 구체예에 따르면 활성성분을 미분화하지 않으면서도 함량 균일성 및 용출 속도를 만족시키고 복용하기에 적절한 크기를 가지는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다.
중추신경계 질환을 갖는 환자에 있어서 연하곤란(dysphagia)은 흔한 증상으로, 경구형 제제를 삼키는데 어려움이 있을 수 있기에 가능한 복용하기에 적절한 크기로 조절하는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물을 직타법으로 고함량의 활성성분을 갖는 정제를 제조하고자 하는 경우, 밀도를 높이고 정제의 흐름성을 개선하기 위해서는 부형제의 부하량을 상당히 증가시켜야 하며(예컨대, ≥ 75% (w/w)) 이 경우 정제의 크기가 커질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물을 고함량으로 포함하는 제제의 경우에는 복용에 더 큰 어려움이 따른다.
통상적으로 활성성분의 입자를 미분화하면 약물의 흐름성 및 안정성이 저하되어 결과적으로 제제의 함량 균일성 및 함량에 영향을 줄 수 있으므로 입자의 미분화가 일반적으로 채택되는 방법은 아니다. 즉, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 미분화하여 캡슐 또는 정제 제조하는 경우, 정전기 발생 등으로 인한 수율 저하로 생산 단가가 증가되고 0.50 g/mL 이하의 낮은 밀도를 나타내어 흐름성이 저하되는 문제가 예상될 수 있다. 그러나 미분화 하지 않은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 고함량으로 함유하는 캡슐 혹은 정제 제조 시 활성성분의 큰 입자 크기로 인하여 함량 불균일성 및 낮은 용출 속도를 초래하는 문제가 예상될 수 있다. 본 개시의 일례는 주성분의 미분화 여부와 관계 없이 함량 균일성, 용출 속도 요건을 충족할 수 있는 제제를 제공한다.
본 개시의 일 측면에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 습식 과립화를 통해 단일 제형 내에 상기 화학식 1 카바메이트 화합물을 높은 부하량(예컨대, 조성물 내에서 ≥ 25% (w/w), ≥ 50% (w/w) 또는 ≥ 60% (w/w))으로 함유할 수 있게 한다. 또한, 습식 과립을 통해 과립물 제조시 제제의 함량 균일성 및 용출율 향상을 위하여 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자를 미분화하는 것이 바람직하다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 건식 과립화함으로써 제형당 높은 중량% 부하(예컨대, 조성물 내에 ≥ 25% (w/w), ≥ 50% (w/w) 또는 ≥ 60% (w/w)) 의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하게 할 수 있다. 건식과립법의 경우 결합액의 사용에 따른 습윤(wetting) 및 건조 단계가 필요 없기에 보다 단순한 공정으로 저비용으로 제조가 가능하고, 습기나 열에 민감한 불안정한 활성성분의 경우에도 처리가 가능하다는 장점이 있으나, 모든 활성성분에 적합한 것이 아니라 이를 적용할 수 있는 활성성분에 제한이 있다. 본 개시의 일례에서는 건식 과립화법에 의한 경구용 고형 제제 제조시 활성성분은 미분화 되거나 미분화되지 않을 수 있다. 특히, 미분화 과정을 거치지 않고 입도가 큰 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물도 건식 과립화하여 경구용 고형제제를 제조함으로써 활성성분의 높은 부하량(고함량) 뿐만 아니라 함량 균일성, 복용 편의성 증대 및 신속한 용출 속도를 가질 수 있다.
따라서, 본 개시에 따른 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 과립화는 단일 제형 내에 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 높은 부하량(예컨대 조성물 내에서 ≥ 25% (w/w), ≥ 50% (w/w) 또는 ≥ 60% (w/w))으로 하면서, 제형의 크기를 조절할 수 있게 한다.
한편, 본 개시는 상기 활성성분을 고함량 함유하는 경구용 고형제제로서, 정제 중량이 최소화되면서도 정제 제조에 필요한 개선된 물리적 특성을 가지며 동시에 용출율이 우수한 경구용 고형제제를 개시한다. 본 개시에 따른 경구용 고형제제는, 화학식 1의 카바메이트 화합물을 비교적 높은 함유율로 포함하는 제제를 과립공정으로 수행함으로써 카바메이트의 입도사이즈에 영향을 받지 않으며, 나아가 경도 및 캡핑에 대한 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 제공할 수 있다. 특히, 입도를 조절하지 않은 화학식 1의 카바메이트 화합물을 이용하여 과립공정을 진행하더라도 양호한 타정성 및 용출 특성을 가질 수 있다.
하나의 구체적인 일례로서, 상기 경구용 고형제제에 있어, 과립 내에 붕해제를 추가로 포함하며, 과립 외에 붕해제, 및 윤활제를 추가로 포함하는 것을 제공한다.
하나의 구체적인 일례로서, I) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
II) 상기 단계 (I)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출하여 분쇄 및 정립하며;
III) 상기 단계 (II)에서 정립된 과립을 붕해제, 윤활제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
IV) 상기 단계 (III)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시에 따르면, 우수한 붕해력, 신속한 용출 속도 및 함량 균일성을 달성함으로써 신속하고 일관된 치료효과를 나타내는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다.
본 개시의 일례에 따르면 활성성분을 미분화하지 않으면서도 함량 균일성 및 용출 속도를 만족시키고 복용하기에 적절할 크기를 가지는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 개시의 일례에 따르면 고함량의 화학식 1 화합물을 포함하면서도 부형제의 함량을 낮추어 복용하기에 불편하지 않은 적절한 크기를 가지는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다. 나아가, 본 개시의 일례에 따르면, 경도 및 캡핑에 대한 내성의 측면에서 개선된 압축 특성을 갖는 경구용 고형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 8의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 1 및 2의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 9 및 10의 용출시험 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하 본 개시를 보다 상세하게 기술한다.
본 개시에서 사용되는 모든 기술 용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 개시의 관련 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 개시의 범주에 포함된다.
본 개시의 일 측면에 따르면, 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 희석제 및 결합제를 포함하는 과립을 포함하는, 경구용 고형 제제가 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000005
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
일정한 제제의 용출 속도는 신속하고 일관된 치료효과 및 품질 관리를 위한 필요조건이며, 활성성분의 용해 속도가 가변적인 경우 제제의 품질 관리에 문제를 야기할 수 있다. 약물에 따라서는 생체 내 pH 범위(pH 1.2~6.8)에서의 수용해도가 높음에도 불구하고 용해 속도가 가변적인 경우가 있다. 본 개시에서는 생체 내 pH 범위(pH 1.2~6.8)에서 일정한 용해 속도를 나타내는 화학식 1의 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제를 제공한다.
통상적인 경구용 고형 제제는 모든 성분을 혼합한 후 직접 압축하여 정제로 만드는 직타법; 혼합물을 연합, 제립 및 정립 공정을 거쳐 건식 과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 건식과립법; 및 물 또는 유기용매를 사용하여 결합액을 만들어 혼합물에 가하여 연합, 제립, 건조 및 정립 공정을 거쳐 습식 과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 습식과립법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 개시의 일 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분(상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물)을 15 내지 90 중량% 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분을 25 내지 65 중량% 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분을 15 내지 70 중량% 또는 20 내지 65 중량% 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분을 약 50 중량% 이상, 예를 들면 약 50 내지 70 중량% 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분을 약 55 중량% 이상, 예를 들면 약 55 내지 70 중량% 포함한다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활성성분의 입자 직경(d(0.9))은 35 μm 내지 1,300 μm일 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활성성분은 미분화되거나 미분화되지 않은 것일 수 있으며, 활성성분을 미분화하는 경우 입자 직경(d(0.9))이 300 μm 이하일 수 있다. 보다 구체적으로는 입자 직경(d(0.9))이 250 ㎛ 이하, 200 ㎛ 이하, 150 ㎛ 이하, 130 ㎛ 이하 또는 100 ㎛ 이하인 입자 직경 분포를 가질 수 있다. 상기 입자 직경(d(0.9))의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 0 ㎛ 초과, 30 ㎛ 이상, 또는 50 ㎛ 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 미분화되지 않은 경우 활성성분의 입자 직경(d(0.9))은 300 μm 내지 1,300 μm일 수 있다. 구체적으로 600 μm 내지 1,000 μm, 보다 구체적으로 700 μm 내지 1,000 μm, 보다 구체적으로 800 μm 내지 900 μm일 수 있다.
본 명세서에서 “입자 직경 d(0.9)”는 입자 부피의 90%가 특정 직경 d 범위의 직경을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로, 입자 직경이 작은 쪽의 입자부터 누적하여 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 이르는 점의 입자 직경(d(0.9))이 특정 직경 d의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활성성분의 입자 직경(d(0.9))이 86 μm 내지 460 μm이다. 이 경우 활성성분이 미분화된 것일 수 있으며, 습식 또는 건식과립법을 적용하여 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활성성분의 입자 직경(d(0.9))이 300 μm 내지 1,300 μm이다. 이 경우 활성성분은 미분화되지 않은 것일 수 있으며, 건식 과립법에 적용될 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 모든 수적인 명명법들(designation), 예로 pH, 온도, 시간, 농도 및 d(0.9) 등은 모든 경우 용어 “약”에 의해 수식될 수 있음이 이해되어야 한다. 용어 "약" 은 본 개시의 기술에 이용 시, 백분율과 연관하면 ±10%, ±5%, ±2%, 또는 ±1%를 의미할 수 있다. 일 구체예에서, ±5%, ±2%, 또는 ±1%를 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “입자”라는 용어는, 입자가 단독으로 존재하든 응집되었든, 개별적인 약물 물질 입자를 의미한다. 즉, 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 본 개시의 경구용 고형 제제는 상기 수치 범위를 벗어나는 입자 직경(d(0.9))을 갖는 응집물을 함유할 수도 있다. 그러나, 상기 응집물을 구성하는 주요 약물 입자의 입자 직경(d(0.9))이 상기 수치 범위 내에 있을 경우, 응집물 자체는 본 개시에 정의된 입자 크기 조건을 만족시키고, 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자에 대하여, 입자 직경(d(0.9))와 같은 입자 크기에 대한 언급은, 시료 중 모든 화학식 1의 카바메이트 화합물 입자의 평균이, 입자의 형태가 구형이라는 가정을 기초로, 주어진 직경과 같은 직경을 갖는 구형 입자에 대하여 계산된 부피보다 작거나 같은 추정된 부피를 가짐을 의미한다. 입자 크기 분포는 통상의 기술자에게 공지되고, 예를 들면 레이저 광 산란 기법에 의해 측정될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 입자 크기는 맬번(Malvern) 입자 크기 분석기를 사용하여 측정되었다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 정제 제형이다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 정제는 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 희석제 및 결합제를 포함하며, 건식과립 또는 습식과립 타정법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 과립은 0.5 g/mL 내지 1.5 g/mL, 구체적으로 0.8 g/mL 내지 1.2 g/mL의 밀도를 가질 수 있다. 또한, 30~80 메쉬(mesh)에서 50% 이상, 구체적으로 60% 이상 잔류하는 정도의 입도(메쉬: 표준규격 KSA5101-1에 따름)를 가질 수 있다. 또한, 상기 과립은 1 내지 5 kp의 경도를 가질 수 있으며, 구체적으로 2 내지 3 kp의 경도를 가질 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 과립 외에 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 예를 들면, 옥수수 전분(Corn starch), 전호화 전분(Pre-gelatinized starch), 감자 전분(Potato starch), 밀 전분(Wheat starch), 고구마 전분(Sweetpotato starch), 타피오카 전분(Tapioca starch), 쌀 전분(Rice starch), 밀랍(Beeswax), 수크로오스(Sucrose), 유당 무수물(Anhydrous lactose), 유당 일수화물(Lactose monohydrate), 만니톨(Mannitol), 솔비톨(Sorbitol), 자일리톨(Xylitol), 락티톨(Lactitol), 말티톨(Maltitol), 에리스리톨(Erythritol), 규산알루미늄(Aluminum silicate), 히드록시프로필 전분(Hydroxypropyl starch), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 결정셀룰로오스(Crystalline cellulose) 및 규화미결정 셀룰로오스(Silicified microcrystalline cellulose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 과립에 포함되는 것과 과립 외에 추가로 포함되는 것이 같거나 다를 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 6 내지 75 중량%, 8 내지 73 중량%, 10 내지 70 중량% 또는 15 내지 70 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 24 내지 60 중량%, 바람직하게는 24.07 내지 59 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 상기 과립 내에 6 내지 40 중량%, 또는 10 내지 35 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 상기 과립 외에 0 내지 50 중량% 또는 5 내지 50 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 상기 과립 내에 6 내지 40 중량%, 또는 10 내지 35 중량% 포함되며, 동시에 상기 과립 외에 0 내지 50 중량% 또는 5 내지 50 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 희석제는 상기 과립 내에 6 ~ 40 중량%, 또는 10 내지 35 중량% 포함될 수 있으며, 동시에 상기 과립 외에 0 내지 50 중량% 또는 5 내지 50 중량% 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 윤활제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 예를 들면, 글리세릴베헤네이트(Glyceryl behenate), 마그네슘스테아레이트(Magnesium Sterate), 광유(Mineral oil), 폴리에틸렌글리콜(Polyethlyene glycol), 폴리옥실35피마자유(Polyoxyl 35 Castor oil), 폴리옥실40경화피마자유(Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 폴리옥실10올레일에테르(Polyoxyl 10 oleyl ether), 폴리옥실20세토스테아릴에테르(Polyoxyl 20 cetostearyl ether), 폴리옥실40스테아레이트(Polyoxyl 40 stearate), 폴리소르베이트20(Polysorbate 20), 폴리소르베이트40(Polysorbate 40), 폴리소르베이트60(Polysorbate 60), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate), 소듐스테아릴푸마르산(Sodium stearyl fumarate), 소르비탄모노라우레이트(Sorbitan monolaurate), 소르비탄모노올레이트(Sorbitan monooleate), 소르비탄모노팔미테이트(Sorbitan monopalmitate), 소르비탄모노스테아레이트(Sorbitan monostearate), 소르비탄트리올레이트(Sorbitan trioleate), 전분(Starch), 스테아르산(Stearic acid), 탈크(Talc) 및 스테아르산아연(Zinc stearate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 과립에 포함되는 것과 과립 외에 포함되는 것이 같거나 다를 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.2 내지 2 중량%, 0.2 내지 1.8 중량%, 0.3 내지 1.6 중량% 또는 0.3 내지 1.5 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.4 내지 0.7 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 0.8 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 상기 과립 내에 0.1 내지 1 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 상기 과립 외에 0.1 내지 2 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 윤활제는 상기 과립 내에 0.1 내지 1 중량% 포함되며, 동시에 상기 과립 외에 0.1 내지 2 중량% 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 결합제는 예를 들면, 알긴산(Alginic acid), 암모니오메타아크릴산 공중합체(Ammonio methacrylate copolymer), 암모니오메타아크릴산 공중합체분산액(Ammonio methacrylate copolymer dispersion), 카보머공중합체(Carbomer copolymer), 카보머호모폴리머(Carbomer homopolymer), 카보머인터폴리머(Carbomer interpolymer), 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 코포비돈(Copovidone), 덱스트린(Dextrin), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 젤라틴(Gelatin), 액상포도당(Liquid glucose), 구아검(Guar gum), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 하이프로멜로오스(Hypromellose), 초산호박산하이프로멜로오스(Hypromellose acetate succinate), 말토덱스트린(Maltodextrin), 말토오스(Maltose), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 포비돈(Povidone), 옥수수전분(Corn starch), 감자전분(Potato starch), 전호화전분(Pre-gelatinized starch), 변성전호화전분(Modified pre-gelatinized starch) 및 타피오카전분(Tapioca starch)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 결합제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 2 내지 60 중량%, 2 내지 50 중량%, 3 내지 40 중량%, 3 내지 35 중량% 또는 3 내지 30 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 결합제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 4 내지 13 중량%, 구체적으로 4.47 내지 12.5 중량% 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 붕해제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 예를 들면, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 전분(Starch), 유당 무수물(Anhydrous lactose), 유당 일수화물(Lactose monohydrate), 전분글리콜산나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidone), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 옥수수전분(Corn starch) 및 크로스카멜로오스(Croscarmellose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 과립에 포함되는 것과 과립 외에 포함되는 것이 같거나 다를 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%, 1.5 내지 13 중량%, 2 내지 12 중량% 또는 2 내지 10 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 2 내지 3.5 중량%, 바람직하게는 2.35 내지 3.01 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 상기 과립 내에 1 내지 10 중량%, 또는 0.5 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 상기 과립 외에 1 내지 10 중량% 또는 0.5 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 붕해제는 상기 과립 내에 1 내지 10 중량%, 또는 0.5 내지 5 중량% 포함되며, 동시에 상기 과립 외에 1 내지 10 중량% 또는 0.5 내지 5 중량% 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 15 내지 90 중량%, 희석제 6 내지 75 중량%, 윤활제 0.2 내지 2 중량%, 결합제 2 내지 50 중량% 및 붕해제 1 내지 15 중량%를 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 15 내지 70 중량%, 희석제 8 내지 73 중량%, 윤활제 0.2 내지 1.8 중량%, 결합제 3 내지 40 중량% 및 붕해제 1.5 내지 13 중량%를 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 20 내지 65 중량%, 희석제 10 내지 70 중량%, 윤활제 0.3 내지 1.6 중량%, 결합제 4 내지 35 중량% 및 붕해제 2 내지 12 중량%를 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 25 내지 65 중량%, 희석제 15 내지 70 중량%, 윤활제 0.3 내지 1.5 중량%, 결합제 4 내지 30 중량% 및 붕해제 2 내지 10 중량%를 포함한다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활택제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활택제는 예를 들면, 콜로이드성이산화규소(Colloidal silicon dioxide,), 탈크(Talc), 이산화규소(Silicon dioxide), 경질 무수 규산(Light anhydrous silicic acid), 규산 알루미늄(Aluminum silicate), 규산 칼슘(Calcium silicate), 인산수소칼슘(Calcium hydrogen phosphate) 및 탄산칼슘(Calcium carbonate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활택제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.2 내지 2 중량%, 0.2 내지 1.8 중량%, 0.3 내지 1.6 중량% 또는 0.3 내지 1.5 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활택제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.2 내지 0.4 중량%, 바람직하게는 0.28 내지 0.36 중량% 포함될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활택제는 상기 과립 내에 0.1 내지 1 중량% 포함되며, 동시에 상기 과립 외에 0.1 내지 1 중량% 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 경구용 고형 제제는 계면활성제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 포함할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 계면활성제는 예를 들면, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80), 올레오일 마크로골글리세라이드(Oleoyl macrogolglycerides), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(Caprylocaproyl polyoxylglycerides), 리놀레오일 폴리옥시글리세라이드(Linoleoyl polyoxylglycerides), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 소듐 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate), 소듐 올레이트(Sodium oleate) 및 소듐 디옥틸설포숙시네이트(Sodium dioctylsulfosuccinate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 용매를 과립 내에 추가로 포함할 수 있다. 상기 용매는 당 기술분야에서 관용적으로 사용되는 것으로, 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 유기 용매일 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 에탄올이다.
본 개시의 경구용 고형 제제는 상기 언급된 성분들 이외에도 필름 코팅제, 착색제, 방향제, 감미제, 향미제, 색소 보존제 등의 다른 성분들을 본 개시의 경구용 고형 제제의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 성분들은 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 포함될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000006
본 개시의 경구용 고형 제제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 고형 제제일 수 있다. 구체적으로, 상기 고형 제제는 정제 또는 캡슐제 형태일 수 있고, 보다 구체적으로, 압축정제, 당의정, 필름 코팅정, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐 형태일 수 있다. 바람직하게는 정제, 그 중에서도 압축 정제 또는 필름 코팅정 형태의 경구용 고형 제제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시에 따르는 경구용 고형 제제는, 미국약전 USP Apparatus II(패들법)에 따라 용출시험을 실시할 수 있으며, 시험관 내에서 용출 시험할 때 다음과 같은 용출 기준을 바람직하게 나타낸다. 즉, 경구용 고형 제제는, 그 중 80%를 초과하는 약물의 양이 30분 내에 용해되도록 하는 용출 특성을 나타내며, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 91% 이상 또는 92.5% 이상의 약물의 양이 30분 내에 용해되도록 하는 용출 특성을 나타낸다.
통상적으로 시험 결과는 소정의 수, 일반적으로 6개의 투여 형태(예컨대, 정제, 캡슐제, 현탁액 또는 다른 투여 형태)에 대한 평균으로 확립된다. 용출 시험은 위장관에서 관찰되는 pH 범위(1 내지 7.4)로 완충되고, 37℃(±1℃)로 조절되어 함께 생리적 적절함을 유지하는 수성 매질에서 전형적으로 수행된다. 시험되는 투여 형태가 정제일 경우, 정제의 용출 속도를 시험하기 위해 전형적으로 50 내지 75 rpm으로 회전하는 패들이 사용된다. 용해된 화학식 1의 카바메이트 화합물의 양은 HPLC에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 용출 시험은 품질 관리 도구로 기능한다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성성분(즉, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물)을 5 mg 내지 600 mg 범위의 투여량으로 함유할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 상기 활성 성분을 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 550 mg 또는 600 mg 의 투여량으로 함유할 수 있다.
본 개시의 일 측면에 따르면, 활성성분을 고함량 함유하는 경구용 고형제제로서, 용출율이 우수하고 정제 중량이 최소화되면서도 정제 제조에 필요한 개선된 물리적 특성을 가지는 경구용 고형제제를 제공한다. 구체적으로, 본 개시의 실험예에 따르면, 양호한 압축특성, 소정의 경도, 마손도에 대한 내성을 가지며, 고함량의 활성 성분을 포함하는 정제로 제조시 캡핑등의 타정불량이 발생하지 않으면서 양호한 붕해 및 용출 특성을 갖는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 개시의 구체예에서, 전술한 경구용 고형제제에 있어 과립 내에 붕해제를 추가로 포함하며, 과립 외에 붕해제 및 윤활제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 고형제제를 개시한다.
본 개시의 구체예에서, 상기 과립 내 붕해제 및 상기 과립 외 붕해제는 각각 독립적으로 크로스포비돈(Crospovidone); 벤토나이트, 몬모릴나이트, 또는 비검(veegum)등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체 류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 또는 이의 혼합물인 것일 수 있다. 상기 붕해제를 포함함에 따라 겔링현상없이 붕해속도가 개선되는 효과가 있다. 본 개시의 구체예에서, 상기 상기 과립 내 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함되며, 상기 과립 외 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 개시의 구체예에서, 상기 과립 내 희석제는 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 결정셀룰로오스(Crystalline cellulose), 규화미결정 셀룰로오스 (Silicified microcrystalline cellulose) 등의 셀룰로오스 유도체 또는 이의 혼합물인 것일 수 있다. 상기 희석제를 포함함에 따라 붕해속도 단축 및 제제경도의 개선 효과가 있을 수 있다. 본 개시의 구체예에서, 상기 과립 내 희석제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 6 내지 40 중량%, 구체적으로 5 내지 35 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 개시의 구체예에서, 상기 과립 외에 추가로 희석제를 포함할 수도 있다. 상기 과립 외의 희석제는 유당 무수물 일 수 있다. 상기 과립 외의 희석제는 포함되지 않을 수 있지만 이를 포함함에 따라 제제경도개선 효과가 있을 수 있다. 본 개시의 구체예에서, 상기 과립 외 희석제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 5 내지 50 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 개시의 구체예에서, 상기 과립 내 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 코포비돈(Copovidone) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 결합제를 포함함에 따라 제제의 경도증진 및 마손률 감소의 효과가 있을 수 있다. 본 개시의 구체예에서 상기 과립 내 결합제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 2 내지 60 중량%, 구체적으로 3 내지 40 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 개시의 구체예에서, 상기 과립 외에 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 물리적 특성이 개선된 구체예에서 특별히 구체적으로 설명하지 않은 부형제의 성질, 크기, 성상, 종류, 함량, 과립 내외 포함 여부 등은 전술한 내용에 따른다.
본 개시의 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 15 내지 90 중량%, 과립 내 희석제 6 내지 40 중량%, 과립 내 윤활제 0.1 내지 1 중량%, 과립 내 결합제 2 내지 60 중량%, 과립 내 붕해제 0.5 내지 5 중량%, 과립 외 붕해제 0.5 내지 5 중량%, 과립 외 윤활제 0.1 내지 2 중량%를 포함한다. 본 개시의 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제는 활성 성분 25 내지 60 중량%, 과립 내 희석제 5 내지 35 중량%, 과립 내 윤활제 0.1 내지 1 중량%, 과립 내 결합제 3 내지 40 중량%, 과립 내 붕해제 0.5 내지 5 중량%, 과립 외 붕해제 0.5 내지 5 중량%, 과립 외 윤활제 0.1 내지 2 중량%를 포함한다. 상기 구체예에서 과립 내 희석제는 미결정 셀룰로오스이며, 과립 내 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이며, 과립 내 붕해제 및 과립 외 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다.
본 개시의 일례의 경구용 고형 제제는 정제의 제형일 수 있다. 상기 정제의 제형으로서는 예컨대, 원형 이외에 타원형, 도넛형의 이형 등 특별히 제한되지 않는다. 정제 두께도 특별히 제한되지 않지만, 정제 두께는 1.0 내지 10.0 mm, 구체적으로 2.0 내지 8.0 mm, 보다 구체적으로 3.0 내지 5.5mm 일 수 있다. 정제의 크기도 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 단경(원형 정제의 경우는 직경) 6∼20 mm 범위일 수 있으며, 8.0 내지 12.0mm일 수 있으며, 보다 구체적으로 9.0 내지 10.5 mm 일 수 있다.
본 개시의 일 실험예에 따르면 전술한 경구용 고형 제제는, 우수한 경도, 마손도, 및 캡핑에 대한 저항성을 갖는다. 경구용 고형제제의 경도는 미국약전 USP Monograph <1217>에 따라 경도시험으로 측정될 수 있다. 타정이 완료된 정제는 후속 처리 또는 운송 중에 손상되는 것을 방지할 수 있는 충분한 기계적 강도를 가져야 한다. 정제가 가지는 기계적 강도는 경도시험을 통하여 측정할 수 있으며, 이는 정제의 크기와 관련이 있다. 정제의 경도를 킬로파운드(kp)로 측정 시 통상적으로 0.8 Х 정제의 직경 (mm) 이상, 더욱 바람직하게는 1.1 Х 정제의 직경 이상, 특히 1.2 Х 정제의 직경 이상, 특히 1.3 Х 정제의 직경이상이다. 경도가 클수록 정제는 강하므로 상기 언급된 정제의 후속 처리 및 운송 중 손상을 방지할 수 있으나, 매우 높은 수준의 경도에서는 정제의 붕해 시간이 과도하게 길어질 수 있다는 문제가 있다. 그러므로 상기 언급된 손상을 방지함과 동시에 정제의 적절한 붕해 시간을 보여주는 경도를 선정하여 정제를 제조하는 것이 바람직하다. 본 개시의 일 실시예에 따르면, 전술한 경구용 고형 제제는 8 내지 20 kp의 경도를 가질 수 있으며, 구체적으로 8.5 내지 16 kp의 경도를 가질 수 있다.
캡핑(capping)은 정제를 형성하기 위한 물질의 압축 중에 또는 후속 가공 및/또는 처리 중에 정제의 상부 또는 하부 표면으로부터 접시 모양의 디스크가 완전 또는 부분 분리하는 것을 의미한다. 마손은 정제의 압축 중에 또는 후속 가공 및/또는 처리 중에 정제 표면이 손상되거나 균열 또는 파단의 흔적이 나타나는 현상을 의미하며, 마손도는 이러한 현상의 정도를 수치화하여 정제의 물리적 강도를 나타내는 것을 의미한다. 상기 캡핑 및 마손 현상은 정제의 경도가 너무 약한 경우에 발생할 수 있는 현상이므로 이러한 현상을 방지하기 위한 수단으로써 정제의 적절한 경도를 선정하여 캡핑 현상이 일어나지 않음과 동시에 질량의 1% 이하 마손도를 갖는 정제를 제조하는 것이 바람직하다. 본 개시의 일 실험예에 따르면, 전술한 경구용 고형 제제는 1.0 % 이하의 마손도, 구체적으로, 0.5 % 이하의 마손도, 보다 구체적으로 0.3% 이하의 마손도, 보다 구체적으로 0.1 내지 0.3%의 마손도를 가질 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제가 필름 코팅정의 형태인 경우 경구용 고형 제제는 필름 코팅제를 포함할 수 있다. 통상적으로, 필름 코팅제는 상기 경구용 고형 제제 총 중량을 기준으로 2 내지 4 중량%의 중량으로 포함될 수 있으며, 이는 필름-형성제, 가소제, 활제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 필름 코팅정은 타정 후 코팅 단계를 추가로 수행함으로써 제조될 수 있다. 상기 필름 코팅제는 통상의 필름 코팅제, 예컨대 오파드라이(Opadry)를 사용할 수 있다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, i) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 압축물을 분쇄 및 정립하며;
iii) 상기 단계 (ii)에서 정립된 과립을 희석제, 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
iv) 상기 단계 (iii)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (i)은 활성성분, 희석제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법(roller compacting) 또는 강타법(slugging)으로 압축함으로써 수행될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (i)은 롤러 압착법을 사용하여 수행될 수 있다. 롤러 압착이란 상세하게는 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립을 제조하는 방법을 말한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 롤러압착법은 롤러컴팩터를 이용하여 수행할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 롤러-압착된 혼합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기(fitz mill), 오실레이터(oscillator) 등을 사용하여 분쇄 및 정립하는 과정을 거칠 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (i)의 활성성분은 미분화되거나 미분화되지 않을 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (i)의 활성성분을 미분화하는 경우의 입자 직경(d(0.9))은 300 μm 이하일 수 있고, 미분화되지 않은 활성성분의 입자 직경(d(0.9))은 300 μm 내지 1,300 μm일 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 활성성분의 미분화는 밀링(milling) 및 분쇄(grinding) 등에 의해서 수행될 수 있다. 구체적으로, 볼밀 등의 매체형 분쇄기(Tumbler Mills)에 의한 방법, 제트밀 등의 기류체식 분쇄기(Fluid Energy Mills)에 의한 방법, 해머밀, 핀밀 등의 고속 회전 충격식 분쇄기(Impact Mills)에 의한 방법 등에 의해 수행될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 다른 측면에 따르면, a) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제 및 결합제를 포함하는 부형제, 및 용매와 혼합하고;
b) 상기 단계 (a)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출 후 건조하며;
c) 상기 단계 (b)에서 얻은 건조물을 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
d) 상기 단계 (c)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (a)의 활성성분은 미분화된 것일 수 있고, 구체적으로 미분화된 활성성분의 입자 직경(d(0.9))은 300 μm 이하일 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (a)의 혼합 순서는 제한되지 않는다. 예를 들어, 용매와 결합제가 혼합된 결합액에 나머지 성분들을 첨가할 수 있다. 또한, 용매하에 결합제를 포함한 나머지 성분들을 첨가할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 유기 용매일 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 용매는 에탄올이다. 상기 용매는 제제 제조 후에는 ICH 가이드라인에서 정의하는 허용범위 내로 포함되는 것일 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (b)에서의 용매 건조 과정은 활성성분의 안정성을 고려하여 약 70℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 60℃를 초과하지 않은 온도, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행 할 수 있다.
전술한 물리적 특성이 개선된 고형제제와 관련한 본 개시의 하나의 측면에 따르면, I) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
II) 상기 단계 (I)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출하여 분쇄 및 정립하며;
III) 상기 단계 (II)에서 정립된 과립을 붕해제 및 윤활제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
IV) 상기 단계 (III)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (I)은 활성성분, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법(roller compacting) 또는 강타법(slugging)으로 압축함으로써 수행될 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (I)은 강타법을 사용하여 수행할 수 있다. 강타법이란 상세하게는 혼합물 분말을 단발타정기 등을 사용하여 강타하거나 압축하여 넓고 납작한 정제나 펠렛 형태로 과립을 제조하는 방법을 말한다. 본 개시의 다른 구체예에서, 상기 강타법은 단발타정기를 이용하여 수행할 수 있다. 본 개시의 다른 구체예에서, 제조된 압축물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 체를 사용하여 압출하거나, 분쇄기(fitz mill), 오실레이터(oscillator) 등을 사용하여 분쇄 및 정립하는 과정을 거칠 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 단계 (I)에서 제조된 압출물은 0.5 내지 1.5 g/mL의 밀도를 가질 수 있으며, 구체적으로 0.8 내지 1.2 g/mL의 밀도를 가질 수 있다. 또한, 상기 단계 (I)에서 제조된 압출물은 1 내지 5 kp의 경도를 가질 수 있으며, 구체적으로 2 내지 3 kp의 경도를 가질 수 있다.
본 개시의 구체예에 따른 경구용 고형 제제의 제조방법에 의하여 상술한 경구용 고형 제제가 제조될 수 있다. 따라서, 경구용 고형 제제의 제조방법에 사용되는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 및 기타 다른 성분들의 성질, 크기, 성상, 종류, 함량, 과립 내외 포함 여부 등 일체에 대한 설명은 전술한 내용을 공유한다.
상기 방법에 의하여 제조되는 경구용 고형 제제는, 예를 들어, 원형, 타원형, 장방형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 또한 활성성분의 함량에 따라 크기를 변화시킬 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 경구용 고형 제제가 코팅정의 형태인 경우 타정 후 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 필름정은 필름 코팅정일 수 있고, 통상적으로 필름 코팅제는 당해 경구용 고형 제제 총 중량을 기준으로 2 내지 4 중량%의 중량으로 포함될 수 있다. 필름 코팅제는 필름-형성제, 가소제, 활제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅제는 통상의 필름 코팅제, 예컨대 오파드라이를 사용할 수 있다.
본 개시에 따라 제공되는 경구용 고형 제제는 중추신경계 질병의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 개시의 다른 구체예에서, 상기 중추신경계 질병은 불안, 우울, 경련(convulsion), 뇌전증, 편두통, 양극성장애, 약 남용, 흡연, ADHD, 비만, 수면 장애, 뇌졸증, 신경병증성 통증(neuropathic pain), 인지 장애, 신경변성(neurodegeneration) 및 근경련으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 “예방하다(prevent)”, “예방하는(preventing)” 및 “예방(prevention)”은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
이하, 본 개시 내용을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 개시 내용을 예시하기 위한 것일 뿐 본 개시의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 7
다음의 표 1에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 고형과립을 제조하였고, 제조방법은 다음과 같다. 상기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스와 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 롤러컴팩터(roller compactor)(Fruend社, TFC-Lab)에서 3,000~3,500 LBF의 힘으로 압축하여 판상의 압축물을 제조한 후 오실레이터(oscillator)(Freund社, vector screen - 20 mesh)에서 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기 과립물에 다음의 표 1에 기재된 희석제, 활택제 및 붕해제를 혼합한 후 윤활제로 스테아르산마그네슘을 추가로 넣어 활택 혼합한 후 타정하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000007
비교예 1 및 2
다음의 표 2에 나타낸 조성과 함량에 따라, 해당 성분들을 혼합하고 타정하였다(직접혼합타정).
[표 2]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000008
실시예 8
다음의 표 3에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 고속 혼합기에서 혼합한 후, 결합액으로 히드록시프로필셀룰로오스 및 에탄올을 첨가하여 연합 및 제립하였다. 상기 혼합물을 60℃의 온도로 조절된 건조기에서 건조감량이 0.5~2%에 도달할 때까지 건조시켰다. 생성된 건조물을 분쇄용 체망을 이용하여 분쇄하여 정립하였다. 생성된 과립물에 붕해제, 윤활제 및 활택제로서 다음의 표 3에 기재된 성분을 첨가하고 V형 믹서를 이용하여 최종 혼합하였다. 생성된 최종 혼합물을 압축장치를 이용하여 정제로 타정하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000009
실시예 9 내지 12
추가적으로, 가소성이 낮은 카바메이트를 고함량의 정제로 제조하는데 필요한 압축능과 같은 물리적 특성을 개선하고자 하였다. 다음의 표 4에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 고형과립을 제조하였고, 제조방법은 다음과 같다. 상기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르를 히드록시프로필셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스와 혼합한 후 소듐스테아릴푸마르산을 넣어 혼합하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 단발타정기(ERWEKA社, AR402 central motor unit과 결합된 Korsch社, EK0 single punch tablet press)를 사용하여 1.0 내지 1.1 g/mL의 밀도 및 2 내지 3 kp의 경도를 가진 압축물(slug)을 제조하였고 이를 18 mesh 체로 압출, 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기 과립물에 다음의 표 4에 기재된 활택제 및 붕해제를 혼합한 후 윤활제로 소듐스테아릴푸마르산을 추가로 넣어 활택 혼합한 후 타정하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000010
실험예 1: 용출시험
상기 실시예 1 내지 10과 비교예 1 및 2에서 제조된 고형제제를 대상으로 하기 조건하에서 미국약전에 따라 용출시험을 수행하였다.
<용출조건>
용출액: 0.01N 염산 수용액, 900 mL
장치: Apparatus II (패들법), 75 rpm
온도: 37℃
상기 용출률 결과를 표 5 및 6, 및 도 1 내지 3에 나타내었다. 하기 표 5에서 용출율은 정제에 포함된 유효성분의 함량을 기준으로 용출된 유효성분의 함량의 %로 표기하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000011
[표 6]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000012
실험예 2: 경도시험
실시예 9 내지 12에 따라 제조된 정제의 경도를 미국약전 USP Monograph <1217>에 따라 측정하였으며, 마손도를 전 USP Monograph <1216>에 따라 측정하였고, 캡핑 발생 여부를 확인하여 그 결과를 아래 표 7에 기재하였다.
[표 7]
Figure PCTKR2021010391-appb-I000013

Claims (41)

  1. 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 희석제; 및 결합제를 포함하는 과립을 포함하는, 경구용 고형 제제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000014
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성성분을 15 내지 90 중량% 포함하는, 경구용 고형 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성성분을 25 내지 65 중량% 포함하는, 경구용 고형 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분의 입자 직경(d(0.9))이 35 μm 내지 1,300 μm인, 경구용 고형 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분의 입자 직경(d(0.9))이 300 μm 이하인, 경구용 고형 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 과립 외에 희석제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 고형 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제가 옥수수 전분(Corn starch), 전호화 전분(Pre-gelatinized starch), 감자 전분(Potato starch), 밀 전분(Wheat starch), 고구마 전분(Sweet potato starch), 타피오카 전분(Tapioca starch), 쌀 전분(Rice starch), 밀랍(Beeswax), 수크로오스(Sucrose), 유당 무수물(Anhydrous lactose), 유당 일수화물(Lactose monohydrate), 만니톨(Mannitol), 솔비톨(Sorbitol), 자일리톨(Xylitol), 락티톨(Lactitol), 말티톨(Maltitol), 에리스리톨(Erythritol), 규산알루미늄(Aluminum silicate), 히드록시프로필 전분(Hydroxypropyl starch), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 결정셀룰로오스(Crystalline cellulose) 및 규화미결정 셀룰로오스(Silicified microcrystalline cellulose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 경구용 고형 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 과립에 포함되는 희석제는 6 내지 40 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 과립 외에 추가로 포함되는 희석제는 5 내지 50 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 추가로 포함하는 것인, 경구용 고형 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세릴베헤네이트(Glyceryl behenate), 마그네슘스테아레이트(Magnesium Sterate), 광유(Mineral oil), 폴리에틸렌글리콜(Polyethlyene glycol), 폴리옥실35피마자유(Polyoxyl 35 Castor oil), 폴리옥실40경화피마자유(Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 폴리옥실10올레일에테르(Polyoxyl 10 oleyl ether), 폴리옥실20세토스테아릴에테르(Polyoxyl 20 cetostearyl ether), 폴리옥실40스테아레이트(Polyoxyl 40 stearate), 폴리소르베이트20(Polysorbate 20), 폴리소르베이트40(Polysorbate 40), 폴리소르베이트60(Polysorbate 60), 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate), 소듐스테아릴푸마르산(Sodium stearyl fumarate), 소르비탄모노라우레이트(Sorbitan monolaurate), 소르비탄모노올레이트(Sorbitan monooleate), 소르비탄모노팔미테이트(Sorbitan monopalmitate), 소르비탄모노스테아레이트(Sorbitan monostearate), 소르비탄트리올레이트(Sorbitan trioleate), 전분(Starch), 스테아르산(Stearic acid), 탈크(Talc) 및 스테아르산아연(Zinc stearate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 경구용 고형 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 과립에 포함되는 윤활제는 0.1 내지 1 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 외에 추가로 포함되는 윤활제는 0.1 내지 2 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 알긴산(Alginic acid), 암모니오메타아크릴산 공중합체(Ammonio methacrylate copolymer), 암모니오메타아크릴산 공중합체분산액(Ammonio methacrylate copolymer dispersion), 카보머공중합체(Carbomer copolymer), 카보머호모폴리머(Carbomer homopolymer), 카보머인터폴리머(Carbomer interpolymer), 소듐카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 코포비돈(Copovidone), 덱스트린(Dextrin), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 젤라틴(Gelatin), 액상포도당(Liquid glucose), 구아검(Guar gum), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 하이프로멜로오스(Hypromellose), 초산호박산하이프로멜로오스(Hypromellose acetate succinate), 말토덱스트린(Maltodextrin), 말토오스(Maltose), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 포비돈(Povidone), 옥수수전분(Corn starch), 감자전분(Potato starch), 전호화전분(Pre-gelatinized starch), 변성전호화전분(Modified pre-gelatinized starch) 및 타피오카전분(Tapioca starch)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 경구용 고형 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 2 내지 60 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 추가로 포함하는 것인, 경구용 고형 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 붕해제가 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Low-substituted hydroxypropyl cellulose), 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 전분(Starch), 유당 무수물(Anhydrous lactose), 유당 일수화물(Lactose monohydrate), 전분글리콜산나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidone), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 옥수수전분(Corn starch) 및 크로스카멜로오스(Croscarmellose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 경구용 고형 제제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 과립에 포함되는 붕해제는 1 내지 10 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 외에 추가로 포함되는 붕해제는 1 내지 10 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 과립 내, 과립 외, 또는 이들 모두에 추가로 포함하는, 경구용 고형 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 과립에 포함되는 활택제는 0.1 내지 1 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 과립 외에 추가로 포함되는 활택제는 0.1 내지 1 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 용매를 과립 내에 추가로 포함하는, 경구용 고형 제제.
  24. 제1항에 있어서,
    과립 내에 붕해제를 추가로 포함하며,
    과립 외에 붕해제 및 윤활제를 추가로 포함하는 것인, 경구용 고형 제제.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 과립 내 붕해제 및 상기 과립 외 붕해제는 각각 독립적으로 크로스포비돈(Crospovidone), 벤토나이트, 몬모릴나이트, 비검, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 알긴산, 또는 이의 혼합물인 것인, 경구용 고형 제제.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 과립 내 희석제는 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 결정셀룰로오스(Crystalline cellulose), 규화미결정 셀룰로오스 (Silicified microcrystalline cellulose), 또는 이의 혼합물인 것인, 경구용 고형 제제.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립 내 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 코포비돈(Copovidone), 또는 이의 혼합물인 것인, 경구용 고형 제제.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립 내 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함되며, 상기 과립 외 붕해제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립 내 희석제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 5 내지 50 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립 내 결합제는 경구용 고형 제제 전체 중량을 기준으로 2 내지 60 중량% 포함되는 것인, 경구용 고형 제제.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 고형제제는 8 내지 20kp의 경도를 갖는 것인, 경구용 고형 제제.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구용 고형제제는 1.0% 이하의 마손도를 갖는 것인, 경구용 고형 제제.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인, 경구용 고형 제제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000015
  34. i) 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제 및 결합제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
    ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 압축물을 분쇄 및 정립하며;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 정립된 과립을 희석제, 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
    iv) 상기 단계 (iii)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000016
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  35. a) 활성성분으로 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제 및 결합제를 포함하는 부형제 및 용매와 혼합하고;
    b) 상기 단계 (a)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출 후 건조하며;
    c) 상기 단계 (b)에서 얻은 건조물을 윤활제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
    d) 상기 단계 (c)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000017
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  36. I) 활성성분으로 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 부형제와 혼합한 다음 압축하고;
    II) 상기 단계 (I)에서 얻은 혼합물을 체를 통해 압출하여 분쇄 및 정립하며;
    III) 상기 단계 (II)에서 정립된 과립을 붕해제 및 윤활제를 포함하는 부형제와 후혼합하고;
    IV) 상기 단계 (III)에서 후혼합하여 얻어진 과립을 제제화하는 것을 포함하는, 경구용 고형 제제의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000018
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A1 및 A2 중 어느 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
  37. 제35항에 있어서, 상기 활성성분이 미분화된 것으로 입자 직경(d(0.9))이 300 μm 이하인, 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  38. 제34항 또는 제36항에 있어서, 상기 활성성분이 미분화되지 않은 것으로, 입자 직경(d(0.9))이 300 μm 내지 1,300 μm인, 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  39. 제34항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 활택제를 추가로 혼합하는, 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 활택제를 추가로 혼합하는, 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인, 경구용 고형 제제의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021010391-appb-I000019
PCT/KR2021/010391 2020-08-06 2021-08-06 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 WO2022031099A1 (ko)

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