CN116322641A - 包含氨基甲酸酯化合物的固体口服组合物及其制备方法 - Google Patents

包含氨基甲酸酯化合物的固体口服组合物及其制备方法 Download PDF

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CN116322641A CN202180068332.1A CN202180068332A CN116322641A CN 116322641 A CN116322641 A CN 116322641A CN 202180068332 A CN202180068332 A CN 202180068332A CN 116322641 A CN116322641 A CN 116322641A
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Abstract

本申请涉及一种固体口服制剂及其制备方法，所述制剂包含颗粒，所述颗粒包含：作为活性成分的化学式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物；稀释剂；和粘合剂。

Description

包含氨基甲酸酯化合物的固体口服组合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及包含颗粒的口服固体剂型及其制备方法，所述颗粒包含下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分；稀释剂；和粘合剂：
[式1]
Figure BDA0004161711480000011
其中，
R1、R2、A1和A2与本文中所定义相同。
背景技术
中枢神经系统疾病是一组影响构成中枢神经系统的脑或脊髓的结构或功能的神经学障碍。中枢神经系统疾病的病因包括创伤、感染、变性、结构缺陷、中枢神经系统肿瘤、自身免疫性疾病、中风等。
由下式1代表的氨基甲酸酯化合物(氨基甲酸芳基-2-四唑基乙酯)及其制备方法详细描述于国际专利公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380A2中，它们通过引用并入本文：
[式1]
Figure BDA0004161711480000012
其中R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
式1的氨基甲酸酯化合物的一个具体例子可以是下式2的氨基甲酸酯化合物(氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯)：
[式2]
Figure BDA0004161711480000021
已知式2的氨基甲酸酯化合物是用于中枢神经系统疾病的有效抗癫痫药物，但尚未公开关于将其用于人体的口服施用的特定制剂的研究。为了使药物应用于人体，制剂设计至关重要。为了作为药物有效，需要特定的制剂诸如片剂、胶囊、注射剂和软膏剂。
在通过施用包含所述化合物的制剂获得药理学活性的情况下，需要迅速出现效果，并且必须适合于通过在延长的治疗阶段内重复施用来确保血液中活性成分的一致的浓度。为了获得快速效果，注射制剂可能是适当的，但存在其使用由于施用途径而受到限制的缺点。因此，存在开发用于实现此目的的新型口服固体剂型的增加的需求。此外，吞咽困难是中枢神经系统疾病患者的常见症状，并且优选的是，制剂的尺寸尽可能小，因为在吞咽口服制剂时可能有困难。
氨基甲酸酯的临床研究指示对高剂量(200-400mg)的需要。为了方便口服施用，超过800mg的片剂重量通常不是优选的。由于每个剂量所需的大量片剂可能造成顺应性问题，因此在商业上希望开发一种这样的制剂：其减少每个剂量所需的片剂数量，从而有助于提高患者的顺应性。
因此，需要开发包含氨基甲酸酯的片剂制剂，其具有1)患者容易吞咽的合适尺寸，2)在单个药丸中的高氨基甲酸酯含量，以最小化每个剂量所需的片剂数量，和3)能够导致期望作用的药理学行为，具有与氨基甲酸酯从片剂中的释放相关的合适性能。
同时，低剂量药物制剂的整体物理性能和可制造性完全由制剂中的非活性成分和赋形剂决定。这是因为在制剂中使用的赋形剂的物理性能(而不是活性成分的物理性能)支配片剂的性能。但是，在高剂量药物的情况下，药物活性成分的物理性能对制剂的可制造性的影响变得显著。随着单个药丸中药物装载量的增加，在片剂制造过程中，活性成分的物理化学性能显著地支配着粉末掺合物的物理化学性能。并非所有活性成分都可以具有获得高剂量片剂所需的与压缩性相关的适当性能。
作为活性成分的所述氨基甲酸酯化合物是具有低物理可塑性的极脆材料。这使得难以配制包含高含量的氨基甲酸酯化合物的口服固体剂型。为了中和在片剂制造过程中氨基甲酸酯的脆性，可能尝试通过使用大量传统上具有延展性/可塑性性能的赋形剂来稀释氨基甲酸酯，但过大的片剂重量可能造成吞咽困难的问题。此外，为了压缩具有预定的良好硬度和低脆碎度的片剂(其中包含高含量的脆性物质)，需要高压缩压力，并且低应变率会增加片剂中的空隙率，从而导致不良的压片诸如顶裂和腰裂。在本申请中，公开了一种包含高含量的活性成分的口服固体剂型，其可以使片剂重量最小化，并具有优异的硬度以及对顶裂和脆碎度的抗性。
发明的公开内容
技术问题
因此，本申请的一个目的是提供一种口服固体剂型及其制备方法，所述口服固体剂型包含高负载量的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分，并具有含量一致性、增加的服用药物的方便性和快速溶出度。
此外，本申请的另一个目的是提供一种包含高含量的活性成分的口服固体剂型，其不仅具有优异的溶出度和最小化的片剂重量，而且还具有改善的片剂制造所需的物理性能，从而具有良好的压缩性能、预定的良好硬度和对脆碎度的抗性。
问题的解决方案
本公开内容提供了一种包含颗粒的口服固体剂型，所述颗粒包含下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分；稀释剂；和粘合剂：
[式1]
Figure BDA0004161711480000041
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
另外，本公开内容的一个方面提供了一种制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
i)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂掺合，然后压实；
ii)研磨和筛分在步骤(i)中制备的压实产物；
iii)将在步骤(ii)中筛分的颗粒与包含稀释剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
iv)配制通过步骤(iii)中的后掺合得到的颗粒。
此外，本公开内容的一个方面提供了一种制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
a)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂和粘合剂的赋形剂以及溶剂掺合；
b)将在步骤(a)中得到的混合物造粒，然后依次干燥和筛分；
c)将在步骤(b)中得到的干燥产物与包含润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
d)配制通过步骤(c)中的后掺合得到的颗粒。
根据本公开内容的一个实施方案，提供了一种口服固体剂型，其在不使活性成分微粉化的情况下满足含量一致性和溶出度，并且具有服用它的适合尺寸。
吞咽困难是中枢神经系统疾病患者的常见症状，且优选的是，尽可能调整适合摄入的口服固体剂型的尺寸，因为在吞咽口服制剂时可能存在困难。在通过直接压制制备具有高含量的式1的化合物作为活性成分的片剂的情况下，为了增加密度和改善粉末的流动性，必须显著增加赋形剂的负载量(例如，≥75％(w/w))，且在该情况下可能增加片剂的尺寸。因此，在包含高含量的式1的化合物的制剂的情况下，在服用它时会遇到更大的困难。
一般而言，不采用活性成分的颗粒的微粉化，因为它可能降低药物的流动性和稳定性，从而影响含量一致性和测定。也就是说，当通过将式1的氨基甲酸酯化合物微粉化来制备胶囊或片剂时，可以预见到一些问题，即由于静电导致的产率降低，生产成本增加，并且由于0.50g/mL或更低的低密度，流动性差。但是，当制备包含高含量的非微粉化的式1的氨基甲酸酯化合物的胶囊或片剂时，可以预见到由活性成分的大颗粒尺寸引起的含量不一致性和低溶出度的问题。本公开内容的一个实施方案提供了一种剂型，无论主要组分是否微粉化，其可以满足含量一致性和溶出度的要求。
根据本公开内容的一个方面，通过式1的氨基甲酸酯化合物的湿法造粒，可以在单一制剂中包含高负载量(例如，在组合物中≥25％(w/w)、≥50％(w/w)或≥60％(w/w))的式1的氨基甲酸酯化合物。另外，当通过湿法造粒制备颗粒时，优选的是，使用微粉化的式1的氨基甲酸酯化合物以改善制剂的含量一致性和溶出度。
根据本公开内容的另一个方面，通过式1的氨基甲酸酯化合物的干法造粒，可以在单一制剂中包含高负载量(例如，在组合物中≥25％(w/w)、≥50％(w/w)或≥60％(w/w))的式1的氨基甲酸酯化合物。在干法造粒方法的情况下，存在这样的优点，即可能用更简单的方法以低成本制备，因为不需要根据粘合剂溶液的使用进行润湿和干燥步骤，并且即使在对水分或热敏感的不稳定活性成分的情况下也可以对其进行处理。但是，干法造粒方法并不适用于所有活性成分，并且可以应用的活性成分存在限制。在本公开内容的一个实施方案中，当通过干法造粒方法制备口服固体剂型时，活性成分可以微粉化或不微粉化。具体而言，通过将具有大颗粒尺寸的式1的氨基甲酸酯化合物干法造粒而不进行微粉化工艺来制备口服固体剂型，不仅可能通过制备负载大量活性成分的口服固体剂型来实现患者顺应性，而且可能实现可接受的含量一致性和快速溶出。
因此，根据本公开内容的式1的氨基甲酸酯化合物的造粒允许将高负载量(例如，在组合物中≥25％(w/w)、≥50％(w/w)或≥60％(w/w))的式1的氨基甲酸酯化合物包含在单一制剂中，并且可以调整制剂的尺寸。
同时，本公开内容提供了一种含有高含量的活性成分的口服固体剂型，其具有片剂制造所需的改善的物理性能，同时使片剂重量最小化，并同时具有优异的溶出度。通过将包含相对高含量的式1的氨基甲酸酯化合物的制剂造粒，根据本公开内容的口服固体剂型不受氨基甲酸酯的颗粒尺寸影响，并且此外，它可以在可接受的硬度和对顶裂的抗性方面提供改进的压缩性。具体而言，即使使用其中未调整颗粒尺寸的式1的氨基甲酸酯化合物进行造粒工艺，也可以提供良好的压片和溶出性能。
作为一个具体实施方案，提供了一种口服固体剂型，其进一步在颗粒内包含崩解剂，并且进一步在颗粒外包含崩解剂和润滑剂。
作为一个具体实施方案，提供了一种制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
I)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的赋形剂掺合，然后压实；
II)研磨并通过过筛筛选来筛分在步骤(I)中得到的混合物；
III)将在步骤(II)中筛分的颗粒与包含崩解剂和润滑剂的赋形剂进行后掺合；和
IV)配制通过步骤(III)中的后掺合得到的颗粒。
发明效果
根据本公开内容，可能提供一种口服固体剂型，其通过实现优异的崩解、快速的溶出度和含量一致性而显示出快速且一致的治疗效果。
根据本公开内容的一个实施方案，可能提供一种口服固体剂型，其不使活性成分微粉化而满足含量一致性和溶出度，并且具有服用它的口服固体剂型的适合尺寸。另外，根据本公开内容的一个实施方案，可能提供一种口服固体剂型，其包含高含量的式1的化合物，并且还通过降低赋形剂的含量而具有并非不方便摄取的口服固体剂型的适合尺寸。此外，根据本公开内容的一个实施方案，可能提供一种口服固体剂型，其在可接受的硬度和对顶裂的抗性方面具有改进的压缩性。
附图简述
图1的图显示了实施例1至8的溶出试验结果。
图2的图显示了对比实施例1和2的溶出试验结果。
图3的图显示了实施例9和10的溶出试验结果。
本发明的模式
在下文中详细描述本公开内容。
除非另有定义，否则在本公开内容中使用的所有技术术语具有与本公开内容的领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，尽管本文描述了优选的方法和样品，但类似的或等效的方法和样品也被包括在本公开内容的范围内。
根据本公开内容的一个方面，提供了一种包含颗粒的口服固体剂型，所述颗粒包含下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分；稀释剂；和粘合剂：
[式1]
Figure BDA0004161711480000071
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
制剂的恒定溶出度是快速且一致的治疗效果和质量控制的必要条件，并且如果活性成分的溶出度可变，可能造成制剂的质量控制问题。取决于药物，存在溶出度可变的情况，尽管在体内pH范围(pH 1.2-6.8)内具有高的水溶解度。本公开内容提供了一种包含式1的化合物的口服固体剂型，其在体内pH范围(pH 1.2-6.8)内表现出恒定溶出度。
可以通过以下方法制备常规口服固体剂型：直接压制方法，其中将所有成分混合并直接压制成片剂；干法造粒方法，其中将混合物压实并研磨以制备干燥颗粒，然后将其压制成片剂；和湿法造粒方法，其中将通过使用水或有机溶剂制备的粘合剂溶液加入到混合物中，并进行揉捏、造粒、干燥和定型工艺以制备湿颗粒，然后将其压制成片剂。
在本公开内容的一个实施方案中，口服固体剂型可以包含15-90重量％的活性成分(式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物)。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含25-65重量％的活性成分。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含15-70重量％或20-65重量％的活性成分。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含约50重量％或更多(例如，约50-70重量％)的活性成分。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含约55重量％或更多(例如，约55-70重量％)的活性成分。
在本公开内容的另一个实施方案中，活性成分的粒径d(0.9)可以是35μm至1,300μm。在本公开内容的另一个实施方案中，活性成分可以微粉化或未微粉化，并且当所述活性成分微粉化时，粒径d(0.9)可以是300μm或更小。更特别地，粒径d(0.9)可以具有250μm或更小、200μm或更小、150μm或更小、130μm或更小、或100μm或更小的颗粒尺寸分布。粒径d(0.9)的下限没有特别限制，并且可以例如大于0μm、30μm或更多、或50μm或更多，但不限于此。当活性成分未微粉化时，所述活性成分的粒径d(0.9)可以是300μm至1,300μm。特别地，所述活性成分的粒径d(0.9)可以是600μm至1,000μm，更特别地是700μm至1,000μm，且更特别地是800μm至900μm。
本文中使用的“d(0.9)”是指，90％的颗粒体积具有在特定直径d范围内的直径。具体地，它是指，通过在特定直径d的范围内从较小粒径的颗粒累积，体积分布的累积频率达到90％时的点的粒径d(0.9)。
在本公开内容的另一个实施方案中，活性成分的粒径d(0.9)可以是86μm至460μm。在该情况下，活性成分可以微粉化，且可以通过应用湿法造粒方法或干法造粒方法来制备制剂。
另外，在本公开内容的另一个实施方案中，活性成分的粒径d(0.9)可以是300μm至1,300μm。在该情况下，活性成分可以未微粉化，且可以通过应用干法造粒方法来制备制剂。
应当理解，贯穿本说明书使用的所有数值名称，例如pH、温度、时间、浓度和d(0.9)，在所有情况下都可以用术语“约”修饰。当在本公开内容的描述中使用术语“约”时，它可以指相对于一个百分比±10％、±5％、±2％或±1％。在一个实施方案中，它可以指±5％、±2％或±1％。例如，“约5”意在包括4.5至5.5、4.75至5.25、4.9至5.1、或4.95至5.05的任何值。
本文中使用的术语“颗粒”表示单独的药物物质颗粒，无论所述颗粒单独存在还是聚集。也就是说，包含式1的氨基甲酸酯化合物的本公开内容的口服固体剂型可以含有具有在上述数值范围之外的粒径d(0.9)的聚集体。但是，在构成聚集体的主要药物颗粒的粒径d(0.9)是在上述数值范围内的情况下，认为聚集体本身满足本文定义的颗粒尺寸限制，并且是在本公开内容的范围内。
在本文中，对于式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒，对颗粒尺寸诸如粒径d(0.9)的提及意味着，样品中式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒的平均水平具有的估计体积小于或等于为具有等于给定直径的直径的球形颗粒计算的体积，这基于颗粒的形状是球形的假设。颗粒尺寸分布对于本领域技术人员来说是众所周知的，并且可以通过激光散射技术来测量，诸如在下面公开和讨论的技术。在本公开内容的一个实施方案中，通过Malvern销售的颗粒尺寸分析仪测量式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒尺寸。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以是片剂剂型。在本公开内容的另一个实施方案中，片剂可以包含式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物；稀释剂和粘合剂；并且可以通过使用干法造粒方法或湿法造粒方法来制备。
在本公开内容的另一个实施方案中，颗粒可以具有0.5g/mL至1.5g/mL、特别是0.8g/mL至1.2g/mL的密度。另外，颗粒可以具有这样的颗粒尺寸：其中50％或更多、特别是60％或更多保留在30-80目(目：根据标准KSA5101-1)内。另外，颗粒可以具有1-5kp的硬度，特别是可以具有2-3kp的硬度。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒外包含稀释剂。在本公开内容的另一个实施方案中，稀释剂的例子可以是选自下组的一种或多种：玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉、蜂蜡、蔗糖、无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、硅酸铝、羟丙基淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素和硅化微晶纤维素，但不限于此。在本公开内容的另一个实施方案中，在颗粒内包含的稀释剂和进一步在颗粒外包含的稀释剂可以相同或不同。
在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，稀释剂可以以6-75重量％、8-73重量％、10-70重量％或15-70重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，稀释剂可以以24-60重量％且优选24.07-59重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，稀释剂可以以6-40重量％或10-35重量％的量被包含在颗粒内。在本公开内容的另一个实施方案中，稀释剂可以以0-50重量％或5-50重量％的量被包含在颗粒外。在本公开内容的另一个实施方案中，稀释剂可以以6-40重量％或10-35重量％的量被包含在颗粒内，且与此同时，稀释剂可以以0-50重量％或5-50重量％的量被包含在颗粒外。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步包含润滑剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含润滑剂。在本公开内容的另一个实施方案中，润滑剂的例子可以是选自下组的一种或多种：山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油烯基醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、淀粉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌，但不限于此。在本公开内容的另一个实施方案中，在颗粒内包含的润滑剂和在颗粒外包含的润滑剂可以相同或不同。
在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，润滑剂可以以0.2-2重量％、0.2-1.8重量％、0.3-1.6重量％、或0.3-1.5重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，润滑剂可以以0.4-0.7重量％、且优选0.3-0.8重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，润滑剂可以以0.1-1重量％的量被包含在颗粒内。在本公开内容的另一个实施方案中，润滑剂可以以0.1-2重量％的量被包含在颗粒外。在本公开内容的另一个实施方案中，润滑剂可以以0.1-1重量％的量被包含在颗粒内，且与此同时，可以以0.1-2重量％的量被包含在颗粒外。
在本公开内容的另一个实施方案中，粘合剂的例子可以是选自下组的一种或多种：海藻酸、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、卡波姆共聚物、卡波姆同聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、共聚维酮、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性的预胶化淀粉和木薯淀粉，但不限于此。
在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，粘合剂可以以2-60重量％、2-50重量％、3-40重量％、3-35重量％或3-30重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，粘合剂可以以4-13重量％和特别是4.47-12.5重量％的量被包含。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步包含崩解剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含崩解剂。在本公开内容的另一个实施方案中，崩解剂的例子可以是选自下组的一种或多种：低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐、羟丙基纤维素、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素，但不限于此。在本公开内容的另一个实施方案中，在颗粒内包含的崩解剂和在颗粒外包含的崩解剂可以相同或不同。
在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，崩解剂可以以1-15重量％、1.5-13重量％、2-12重量％、或2-10重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，崩解剂可以以2-3.5重量％、且优选2.35-3.01重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，崩解剂可以以1-10重量％或0.5-5重量％的量被包含在颗粒内。在本公开内容的另一个实施方案中，崩解剂可以以1-10重量％或0.5-5重量％的量被包含在颗粒外。在本公开内容的另一个实施方案中，崩解剂可以以1-10重量％或0.5-5重量％的量被包含在颗粒内，且与此同时，可以以1-10重量％或0.5-5重量％的量被包含在颗粒外。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含15-90重量％的活性成分、6-75重量％的稀释剂、0.2-2重量％的润滑剂、2-50重量％的粘合剂和1-15重量％的崩解剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含15-70重量％的活性成分、8-73重量％的稀释剂、0.2-1.8重量％的润滑剂、3-40重量％的粘合剂和1.5-13重量％的崩解剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含20-65重量％的活性成分、10-70重量％的稀释剂、0.3-1.6重量％的润滑剂、4-35重量％的粘合剂和2-12重量％的崩解剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含25-65重量％的活性成分、15-70重量％的稀释剂、0.3-1.5重量％的润滑剂、4-30重量％的粘合剂和2-10重量％的崩解剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步包含助流剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含助流剂。在本公开内容的另一个实施方案中，助流剂的例子可以是选自下组的一种或多种：胶体二氧化硅、滑石粉、二氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙，但不限于此。
在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，助流剂可以以0.2-2重量％、0.2-1.8重量％、0.3-1.6重量％、或0.3-1.5重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，助流剂可以以0.2-0.4重量％、且优选0.28-0.36重量％的量被包含。在本公开内容的另一个实施方案中，助流剂可以以0.1-1重量％的量被包含在颗粒内，且与此同时，可以以0.1-1重量％的量被包含在颗粒外。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步包含表面活性剂。在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含表面活性剂。在本公开内容的另一个实施方案中，表面活性剂的例子可以是选自下组的一种或多种：聚山梨酯80、油酰聚氧乙烯甘油酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、亚油酯酰聚氧甘油酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、油酸钠和磺基琥珀酸二辛基酯钠，但不限于此。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以进一步在颗粒内包含溶剂。溶剂在该技术领域中常规地使用并且不特别限于此。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂可以是有机溶剂。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮和它们的组合。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂是乙醇。
除了上述成分之外，本公开内容的口服固体剂型还可以包含其它成分诸如薄膜包衣剂、着色剂、香料、甜味剂、矫味剂和颜料防腐剂，其在不损害本公开内容的口服固体剂型的目的的范围内。具体而言，这些成分可以被包含在颗粒内、在颗粒外或二者兼有。
在本公开内容的另一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物可以是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
[式2]
Figure BDA0004161711480000131
本公开内容的口服固体剂型可以是本技术领域已知的任何固体剂型。具体地，固体剂型可以是片剂或胶囊的形式，且更具体地，可以是压缩片剂、多压缩片剂、糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。优选地，固体剂型可以是片剂的形式，特别是压缩片剂或薄膜包衣片剂的形式，但不限于此。
根据本公开内容的口服固体剂型可以根据美国药典(USP)设备II(桨法)进行溶出试验，并且优选地在进行体外溶出试验时表现出以下溶出标准。也就是说，口服固体剂型表现出溶出特征，使得超过80％的药物在30分钟内溶出，优选85％或更多、更优选90％或更多且更优选91％或更多或92.5％或更多的药物在30分钟内溶出。
传统上，溶出试验的结果被确定为给定数量的平均值-通常为六(6)种剂型(例如，片剂、胶囊、混悬剂或其它施用形式)。溶出试验通常在水性介质中进行，所述水性介质被缓冲至在胃肠道中观察到的pH范围(pH 1至7.4)并被调节至37℃(±1℃)以维持生理相关条件。当被试验的施用形式是片剂时，通常使用在50-75rpm旋转的桨来试验片剂的溶出度。可以通过HPLC常规测定溶出的式1的氨基甲酸酯化合物的量。溶出试验用作质量控制工具。
在本公开内容的另一个实施方案中，口服固体剂型可以包含在5mg至600mg的剂量范围内的活性成分(即，式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物)。更具体地，活性成分可以以12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、550mg或600mg的剂量被包含。
根据本公开内容的一个方面，提供了一种包含大量活性成分的口服固体剂型，其不仅具有优异的溶出度和最小化的片剂重量，而且具有片剂制造所需的改进的物理性能。具体地，根据本公开内容的实验实施例，提供了一种药物组合物及其制备方法，所述药物组合物具有良好的压缩性、预定硬度、对脆碎度的抗性以及良好的崩解和溶出特征，而在制造为片剂时不会发生压片缺陷诸如顶裂。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了一种口服固体剂型，其进一步在颗粒内包含崩解剂，并且进一步在颗粒外包含崩解剂和润滑剂。
在本公开内容的一个实施方案中，在颗粒内包含的崩解剂和在颗粒外包含的崩解剂可以各自独立地是：交聚维酮；粘土诸如膨润土、蒙脱土或硅酸镁铝；纤维素和纤维素衍生物诸如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；藻胶诸如海藻酸钠或海藻酸；或其混合物。通过包含崩解剂，可以具有提高崩解速率的效果，而不胶凝。在本公开内容的一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，在颗粒内包含的崩解剂可以以0.5-5重量％的量被包含，且基于口服固体剂型的总重量，在颗粒外包含的崩解剂可以以0.5-5重量％的量被包含。
在本公开内容的一个实施方案中，在颗粒内包含的稀释剂可以是纤维素衍生物诸如微晶纤维素、结晶纤维素或硅化微晶纤维素或其混合物。通过包含稀释剂，可以具有缩短崩解时间和提高制剂硬度的效果。在本公开内容的一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，在颗粒内包含的稀释剂可以以6-40重量％和特别是5-35重量％的量被包含。
在本公开内容的一个实施方案中，稀释剂可以被包含在颗粒外。在颗粒外包含的稀释剂可以是无水乳糖。在颗粒外包含的稀释剂可以不被包含，但是在颗粒外包含稀释剂可以具有提高制剂硬度的效果。在本公开内容的一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，在颗粒外包含的稀释剂可以以5-50重量％的量被包含。
在本公开内容的一个实施方案中，在颗粒内包含的粘合剂可以是羟丙基纤维素、共聚维酮或其混合物。通过包含粘合剂，可以具有增加制剂硬度和降低脆碎度的效果。在本公开内容的一个实施方案中，基于口服固体剂型的总重量，在颗粒内包含的粘合剂可以以2-60重量％和特别是3-40重量％的量被包含。
在本公开内容的一个实施方案中，助流剂可以被包含在颗粒外。
在其中改进了本公开内容的物理性能的一个实施方案中，未具体地详细描述的性质、大小、外观、类型、含量以及赋形剂是否被包含在颗粒内或颗粒外等遵循上述描述。
在本公开内容的一个实施方案中，口服固体剂型可以包含15-90重量％的活性成分、6-40重量％的稀释剂(在颗粒内)、0.1-1重量％的润滑剂(在颗粒内)、2-60重量％的粘合剂(在颗粒内)、0.5-5重量％的崩解剂(在颗粒内)、0.5-5重量％的崩解剂(在颗粒外)和0.1-2重量％的润滑剂(在颗粒外)。在本公开内容的一个实施方案中，口服固体剂型可以包含25-60重量％的活性成分、5-35重量％的稀释剂(在颗粒内)、0.1-1重量％的润滑剂(在颗粒内)、3-40重量％的粘合剂(在颗粒内)、0.5-5重量％的崩解剂(在颗粒内)、0.5-5重量％的崩解剂(在颗粒外)和0.1至2重量％的润滑剂(在颗粒外)。在以上实施方案中，在颗粒内包含的稀释剂可以是微晶纤维素，在颗粒内包含的粘合剂可以是羟丙基纤维素，且在颗粒内包含的崩解剂和在颗粒外包含的崩解剂可以是交聚维酮。
在本公开内容的一个实施方案中，口服固体剂型可以是片剂制剂。作为片剂制剂，没有具体限制。例如，除了圆形形状之外，片剂制剂还可以是其它形状诸如椭圆形形状、环形形状等。片剂厚度也没有特别限制，但片剂厚度可以是1.0-10.0mm，特别是2.0-8.0mm，更特别是3.0-5.5mm。片剂的尺寸没有特别限制，但可以是例如6-20mm、8.0-12.0mm和更特别是9.0-10.5mm的短直径(在圆形片剂的情况下为直径)。
根据本公开内容的一个实验实施例，上述口服固体剂型具有优异的硬度、脆碎度和对顶裂的抗性。通过根据美国药典(USP)专著<1217>的硬度试验，可以测量口服固体剂型的硬度。片剂必须具有足够的机械强度以防止在后续加工或运输过程中的损坏。可以通过硬度试验来测量片剂的机械强度，其与片剂的尺寸有关。当以千磅(kp)为单位测量片剂硬度时，它通常为0.8×片剂直径(mm)或更多，更优选1.1×片剂直径或更多，特别是1.2×片剂直径或更多，且特别是1.3×片剂直径或更多。硬度越高，片剂越强，从而可以防止在片剂的后续加工和运输过程中的上述损坏。但是，在非常高硬度水平的情况下，可能存在片剂的崩解时间过长的问题。因此，合乎需要的是，通过选择硬度来制备片剂，所述硬度避免上述损伤，并同时显示片剂的适当崩解时间。根据本公开内容的一个实验实施例，上述口服固体剂型可以具有8-20kp的硬度，且特别地可以具有8.5-16kp的硬度。
顶裂表示在压缩材料以形成片剂期间或在后续加工和/或处理期间，碟形片从片剂的上表面或下表面完全或部分分离。摩擦表示这样的现象：其中在压缩或后续加工和/或处理期间，片剂表面受损或出现裂缝或断裂，并且脆碎度表示通过量化该现象的程度来衡量的片剂的物理强度。由于顶裂和摩擦现象可以在片剂硬度过低时发生，作为防止该现象的措施，优选通过选择片剂的适当硬度来制备片剂，使得顶裂现象不发生，且同时所述片剂具有小于质量的1％的脆碎度。根据本公开内容的一个实验实施例，上述口服固体剂型具有1.0％或更低的脆碎度，特别是0.5％或更低的脆碎度，更特别地0.3％或更低的脆碎度，和更特别地0.1-0.3％的脆碎度。
在本公开内容的另一个实施方案中，当口服固体剂型是薄膜包衣片剂的形式时，所述口服固体剂型可以包含薄膜包衣剂。通常，基于口服固体剂型的总重量，薄膜包衣剂可以以2-4重量％的量被包含，并且其包括成膜剂、塑化剂、润滑剂和任选的一种或多种颜料。在本公开内容的另一个实施方案中，通过在压片后另外进行包衣步骤，可以制备薄膜包衣片剂。作为薄膜包衣剂，可以使用常规薄膜包衣剂诸如欧巴代。
根据本公开内容的另一个方面，提供了一种制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
i)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂掺合，然后压实；
ii)研磨和筛分在步骤(i)中制备的压实产物；
iii)将在步骤(ii)中筛分的颗粒与包含稀释剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
iv)配制通过步骤(iii)中的后掺合得到的颗粒。
在本公开内容的另一个实施方案中，通过滚压法或压片法压实包含活性成分、稀释剂、润滑剂和粘合剂的混合物，可以完成步骤(i)。在本公开内容的另一个实施方案中，通过使用滚压法可以完成步骤(i)。滚压表示通过使粉末在两个滚筒之间穿过时在恒定压力下压实的方法制备颗粒的方法。在本公开内容的另一个实施方案中，可以通过使用滚筒压实机来实现滚压法。在本公开内容的另一个实施方案中，如果必要的话，然后可以将滚筒压实的混合物通过使用卧式粉碎机、振荡器等进行研磨过程，并筛分以获得具有适当尺寸的颗粒。
在本公开内容的另一个实施方案中，步骤(i)的活性成分可以微粉化或未微粉化。在本公开内容的另一个实施方案中，在步骤(i)中微粉化的活性成分的粒径d(0.9)可以是300μm或更小，且非微粉化的活性成分的粒径d(0.9)可以是300μm至1，300μm。
在本公开内容的另一个实施方案中，通过研磨可以实现活性成分的微粉化。具体地，通过使用滚磨机诸如球磨机的方法、使用流能磨诸如喷射磨的方法、使用冲击式磨机诸如锤磨机和针磨机的方法，可以实现微粉化，但不限于此。
根据本公开内容的另一个方面，提供了一种用于制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
a)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂和粘合剂的赋形剂以及溶剂掺合；
b)将在步骤(a)中得到的混合物造粒，然后依次干燥和筛分；
c)将在步骤(b)中得到的干燥产物与包含润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
d)配制通过步骤(c)中的后掺合得到的颗粒。
在本公开内容的另一个实施方案中，可以将步骤(a)的活性成分微粉化，且具体地，微粉化的活性成分的粒径d(0.9)可以是300μm或更小。
在本公开内容的另一个实施方案中，在步骤(a)中的掺合顺序没有限制。例如，可以将剩余成分加入到在其中混合溶剂和粘合剂的粘合剂溶液中。此外，可以将包括粘合剂的其它成分加入到溶剂中。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂可以是有机溶剂。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮和它们的组合。在本公开内容的另一个实施方案中，溶剂是乙醇。可以在制备制剂以后在ICH指南规定的可允许范围内包含溶剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，考虑到通过空气干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥时活性成分的稳定性，可以在不超过约70℃的温度，优选在不超过约60℃的温度，且更优选在20℃至50℃的温度，完成在步骤(b)中的溶剂干燥过程。
根据与上述具有改进的物理性能的固体剂型相关的本公开内容的一个方面，提供了一种制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
I)将作为活性成分的式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物与包含稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的赋形剂掺合，然后压实；
II)研磨并通过过筛筛选来筛分在步骤(I)中得到的混合物；
III)将在步骤(II)中筛分的颗粒与包含崩解剂和润滑剂的赋形剂进行后掺合；和
IV)配制通过步骤(III)中的后掺合得到的颗粒。
在本公开内容的另一个实施方案中，通过用滚压法或压片法压实包含活性成分、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的混合物，可以完成步骤(I)。在本公开内容的另一个实施方案中，通过使用压片法可以完成步骤(I)。详细地说，压片法表示通过使用单冲压片机等对混合物粉末进行击实或压实来制备宽且平的片剂或丸粒形式的颗粒的方法。在本公开内容的另一个实施方案中，可以通过使用单冲压片机来完成压片法。在本公开内容的另一个实施方案中，然后可以将制备的压实产物使用筛子进行筛选，或者如果必要的话，可以使用卧式粉碎机、振荡器等进行研磨过程，并筛分以获得具有适当尺寸的颗粒。
在本公开内容的另一个实施方案中，在步骤(I)中制备的压实产物可以具有0.5-1.5g/mL、特别是0.8-1.2g/mL的密度。另外，在步骤(I)中制备的压实产物可以具有1-5kp的硬度，特别是2-3kp的硬度。
通过根据本公开内容的实施方案的制备口服固体剂型的方法，可以制备上述的口服固体剂型。因此，关于性质、大小、外观、类型、含量以及它们是否被包含在上述稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和其它成分的颗粒内或颗粒外的所有解释都在用于制备口服固体剂型的方法中所用的那些中共享。
通过以上方法制备的口服固体剂型可以是例如如下形状：圆形、椭圆形、长方形、矩形、圆柱形或其它合适的形状。另外，可以根据活性成分的含量改变大小。
在本公开内容的另一个实施方案中，当口服固体剂型为包衣片剂的形式时，可以进一步包含压片后包衣的步骤。具体地，所述包衣片剂可以是薄膜包衣片剂。通常，基于口服固体剂型的总重量，薄膜包衣剂可以以2重量％至4重量％的量被包含。薄膜包衣剂可以包括成膜剂、塑化剂、润滑剂和任选的一种或多种颜料。作为薄膜包衣剂，可以使用常规薄膜包衣剂诸如欧巴代。
根据本公开内容提供的口服固体剂型可以用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
在本公开内容的另一个实施方案中，中枢神经系统疾病可以选自焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、睡眠障碍、中风、神经性疼痛、认知障碍、神经变性和肌肉痉挛，但不限于此。
本文中使用的术语“预防”表示减少或消除疾病的可能性。
本文中使用的术语“治疗”表示完全地或部分地消除疾病和/或其伴随症状。
在下文中，将通过实施例更详细地解释本公开内容。但是，下述实施例仅仅意图解释一个或多个实施方案，并且无意限制本公开内容的范围。
实施例1至7
使用在表1中所示的成分和含量制备固体颗粒，并且制备方法如下。在将式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯与羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素掺合以后，向其中加入硬脂酸镁并混合。然后，在滚筒压实机(Freund Corporation，TFC-Lab)中用3,000-3,500LBF的力压实混合物以制备板状压缩产品，然后通过在振荡器(FreundCorporation，矢量筛-20目)中研磨和筛分来制备颗粒。将颗粒与表1中列出的稀释剂、助流剂和崩解剂混合，然后另外添加硬脂酸镁作为润滑剂，然后压片。
Figure BDA0004161711480000211
对比实施例1和2
根据表2所示的组成和含量，将所述成分混合并压制(直接压制)。
[表2]
Figure BDA0004161711480000221
实施例8
根据表3所示的含量，将所述成分在高速混合器中混合，然后加入羟丙基纤维素和乙醇作为粘合溶液进行揉捏和造粒。将颗粒在调至60℃温度的干燥器中干燥，直到干燥损失达到0.5-2％。将得到的干燥产物使用用于粉末化的筛子进行筛选并筛分。将表3中所示的成分(崩解剂、润滑剂和助流剂)加入得到的颗粒内，并最终使用V-型混合器混合。通过使用压缩装置，将获得的最终混合物压制成片剂。
[表3]
Figure BDA0004161711480000231
/>
实施例9-12
此外，将低塑性氨基甲酸酯化合物制备成高含量片剂所需的物理性能(诸如压缩性)有待改进。使用表4所示的成分和含量制备固体颗粒，并且制备方法如下。将式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯与羟丙基纤维素和微晶纤维素掺合以后，向其中加入硬脂酰富马酸钠并混合。然后，将混合物使用单冲压片机(Korsch AG，EK0单冲压片机，与AR402中央电机单元[ERWEKA GmbH]组合)压实以制备具有1.0-1.1g/mL的密度和2-3kp的硬度的毛坯料，并通过将所述毛坯料穿过18目筛进行筛分来制备颗粒。将颗粒与表4中列出的助流剂和崩解剂掺合以后，进一步加入硬脂酰富马酸钠作为润滑剂，然后压片。
Figure BDA0004161711480000241
实验实施例1：溶出试验
根据美国药典在以下条件下对在实施例1至10以及对比实施例1和2中制备的固体剂型进行溶出试验。
<溶出条件>
溶出介质：0.01N盐酸水溶液，900mL
装置：设备II(桨法)，75rpm
温度：37℃
溶出度的结果如表5和6以及图1至3所示。在表5中，将溶出度表示为基于片剂中所含的活性成分含量所释放的活性成分含量的百分比(％)。
[表5]
Figure BDA0004161711480000251
[表6]
Figure BDA0004161711480000252
实验实施例2：硬度试验
根据美国药典专著<1217>测量根据实施例9至12制备的片剂的硬度，根据美国药典专著<1216>测量脆碎度，检查顶裂的发生，并且结果如表7所示。
[表7]
项目 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
硬度(kp) 8.56 15.34 10.05 10.13
脆碎度(％) 0.22 0.20 0.22 0.17
顶裂发生 无 无 无 无

Claims (41)

1.一种包含颗粒的口服固体剂型，所述颗粒包含下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分；稀释剂；和粘合剂：
[式1]
Figure FDA0004161711450000011
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其包含15-90重量％的活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的口服固体剂型，其包含25-65重量％的活性成分。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的口服固体剂型，其中活性成分的粒径d(0.9)是35μm至1,300μm。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的口服固体剂型，其中活性成分的粒径d(0.9)是300μm或更小。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的口服固体剂型，其进一步包含在颗粒外的稀释剂。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的口服固体剂型，其中稀释剂选自下组的一种或多种：玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉、蜂蜡、蔗糖、无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、硅酸铝、羟丙基淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素和硅化微晶纤维素。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的稀释剂以6-40重量％的量被包含。
9.根据权利要求6所述的口服固体剂型，其中进一步在颗粒外包含的稀释剂以5-50重量％的量被包含。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的口服固体剂型，其进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含润滑剂。
11.根据权利要求10所述的口服固体剂型，其中润滑剂选自下组的一种或多种：山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油烯基醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、淀粉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
12.根据权利要求10或11所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的润滑剂以0.1-1重量％的量被包含。
13.根据权利要求10至12中的任一项所述的口服固体剂型，其中进一步在颗粒外包含的润滑剂以0.1-2重量％的量被包含。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的口服固体剂型，其中粘合剂选自下组的一种或多种：海藻酸、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、卡波姆共聚物、卡波姆同聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、共聚维酮、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性的预胶化淀粉和木薯淀粉。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的口服固体剂型，其中粘合剂以2-60重量％的量被包含。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的口服固体剂型，其进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含崩解剂。
17.根据权利要求16所述的口服固体剂型，其中崩解剂选自下组的一种或多种：低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐、羟丙基纤维素、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素。
18.根据权利要求16或17所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的崩解剂以1-10重量％的量被包含。
19.根据权利要求16至18中的任一项所述的口服固体剂型，其中进一步在颗粒外包含的崩解剂以1-10重量％的量被包含。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的口服固体剂型，其进一步在颗粒内、在颗粒外或二者兼有地包含助流剂。
21.根据权利要求20所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的助流剂以0.1-1重量％的量被包含。
22.根据权利要求20或21所述的口服固体剂型，其中进一步在颗粒外包含的助流剂以0.1-1重量％的量被包含。
23.根据权利要求1至22中的任一项所述的口服固体剂型，其进一步在颗粒内包含溶剂。
24.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其进一步在颗粒内包含崩解剂，并且进一步在颗粒外包含崩解剂和润滑剂。
25.根据权利要求24所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的崩解剂和在颗粒外包含的崩解剂各自独立地是交聚维酮、膨润土、蒙脱土、硅酸镁铝、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸或其混合物。
26.根据权利要求24或25所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的稀释剂是微晶纤维素、结晶纤维素、硅化微晶纤维素或其混合物。
27.根据权利要求24至26中的任一项所述的口服固体剂型，其中在颗粒内包含的粘合剂是羟丙基纤维素、共聚维酮或其混合物。
28.根据权利要求24至27中的任一项所述的口服固体剂型，其中基于用于口服施用的固体制剂的总重量，在颗粒内包含的崩解剂以0.5-5重量％的量被包含，并且基于所述口服固体剂型的总重量，在颗粒外包含的崩解剂以0.5-5重量％的量被包含。
29.根据权利要求24至28中的任一项所述的口服固体剂型，其中基于所述口服固体剂型的总重量，在颗粒内包含的稀释剂以5-50重量％的量被包含。
30.根据权利要求24至29中的任一项所述的口服固体剂型，其中基于所述口服固体剂型的总重量，在颗粒内包含的粘合剂以2-60重量％的量被包含。
31.根据权利要求24至30中的任一项所述的口服固体剂型，其具有8-20kp的硬度。
32.根据权利要求24至31中的任一项所述的口服固体剂型，其具有1.0％或更低的脆碎度。
33.根据权利要求1至32中的任一项所述的口服固体剂型，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
[式2]
Figure FDA0004161711450000041
34.一种用于制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
i)将下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分与包含稀释剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂掺合，然后压实；
ii)研磨和筛分在步骤(i)中制备的压实产物；
iii)将在步骤(ii)中筛分的颗粒与包含稀释剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
iv)配制通过步骤(iii)中的后掺合得到的颗粒：
[式1]
Figure FDA0004161711450000042
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
35.一种用于制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
a)将下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分与包含稀释剂和粘合剂的赋形剂以及溶剂掺合；
b)将在步骤(a)中得到的混合物造粒，然后依次干燥和筛分；
c)将在步骤(b)中得到的干燥产物与包含润滑剂和崩解剂的赋形剂进行后掺合；和
d)配制通过步骤(c)中的后掺合得到的颗粒：
[式1]
Figure FDA0004161711450000051
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
36.一种用于制备口服固体剂型的方法，所述方法包括：
I)将下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或水合物作为活性成分与包含稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的赋形剂掺合，然后压实；
II)研磨并通过过筛筛选来筛分在步骤(I)中得到的混合物；
III)将在步骤(II)中筛分的颗粒与包含崩解剂和润滑剂的赋形剂进行后掺合；和
IV)配制通过步骤(III)中的后掺合得到的颗粒：
[式1]
Figure FDA0004161711450000052
其中，
R1和R2各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
37.根据权利要求35所述的用于制备口服固体剂型的方法，其中活性成分被微粉化且具有300μm或更小的粒径d(0.9)。
38.根据权利要求34或36所述的用于制备口服固体剂型的方法，其中活性成分未被微粉化且具有300μm至1,300μm的粒径d(0.9)。
39.根据权利要求34所述的用于制备口服固体剂型的方法，其中在步骤(iii)中进一步混合助流剂。
40.根据权利要求35所述的用于制备口服固体剂型的方法，其中在步骤(c)中进一步混合助流剂。
41.根据权利要求34至40中的任一项所述的用于制备口服固体剂型的方法，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
[式2]
Figure FDA0004161711450000061
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