MX2011000622A - Formulaciones farmaceuticas que contienen ligandos de receptor de dopamina. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que contienen ligandos de receptor de dopamina.

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Mahendra G Dedhiya
Anil Chettry
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Richter Gedeon Nyrt
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Abstract

La presente invención se refiere a las formulaciones de liberación estable y biodisponible inmediata que comprende ligandos del receptor de la dopamina. Método para tratar varios desordenes mediante la administración de las formulaciones también se describen.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QU E CONTIEN EN LIGANDOS DE RECEPTOR DE DOPAMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones de liberación inmediata bio-disponibles que comprenden ligandos de receptor de dopamina. También se describen procedimientos de tratamiento de diversos trastornos mediante la administración de las formulaciones.
Antecedentes de la Invención Las composiciones o preparaciones para fármacos sólidos para administración vía oral tienen diversos perfiles de liberación, tales como un perfil de liberación inmediata al cual hacen referencia las directrices de la FDA ("Dissolution Testing of I mmediate Reléase Solid Oral Dosage Forms", publicado 8/1 997, Sección IV-A) o un perfil de liberación prolongada al cual hacen referencia las directrices de la FDA ("Extended Reléase Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/ln Vivo Correlations", Food and Drug Administraron, CDER, septiembre 1997, página 17) . En las directrices de prueba de disoluciones para perfiles de liberación inmediata, los materiales que se disuelven al menos el 80% durante los primeros 30 a 60 minutos en disolución se consideran perfiles de liberación inmediata. Por lo tanto, las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata permiten la liberación de la mayoría o de todo el principio activo durante un corto periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacen posible la rápida absorción del fármaco.
Ventajas adicionales de las formulaciones de liberación inmediata incluyen mayor flexibilidad en cuanto a la administración del fármaco permitiendo que el fármaco objetivo se administre ya sea como múltiples formulaciones de menor fuerza o bien como una formulación de mayor fuerza.
Las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos (véase, por ejemplo, las directrices Q3B de la ICH, revisión 2, julio de 2006) proporcionan límites respecto a la cantidad de producto(s) de degradación que puede estar presente en las formulaciones farmacéuticas.
TDI: I ngesta diaria total Si la cantidad de productos de degradación supera los límites anteriores, pueden ser necesarios estudios de seguridad y toxicidad adicionales según las directrices. Para evitar la necesidad de ensayos adicionales, es importante, por lo tanto, desarrollar formas farmacéuticas que sean estables durante periodos de tiempo prolongados y que contengan cantidades de producto(s) de degradación dentro de los límites especificados en las directrices de la FDA.
Hay una necesidad de formas farmacéuticas estables que contengan estos compuestos que cumplan las directrices de la FDA en cuanto a productos de degradación. Los solicitantes han desarrollado ahora formulaciones de liberación inmediata bio-disponibles y estables que contienen derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano. Estas formulaciones se divulgan en el presente documento.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención se refiere a derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano, tales como la cariprazina (trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, por ejemplo, clorhidrato de cariprazina, que se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación inmediata en las cuales las formas farmacéuticas tienen perfiles de estabilidad ventajosos y en las que las formas farmacéuticas, preferiblemente, liberan el fármaco rápidamente y están bio-disponibles.
En otra modalidad, se describen formulaciones estables y bio-disponibles que comprenden cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.
En otra modalidad adicional, se describen formulaciones estables y bio-disponibles que comprenden clorhidrato de cari prazina o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.
En modalidades adicionales, se describen formulaciones que contienen de aproximadamente 0, 05 mg a aproximadamente 1 5 mg de cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las cuales la administración de una única dosis de la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 26, 3 ng/ml , (ii) un AUC0-- media superior a aproximadamente 2 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En otra modalidad, se describe una formulación farmacéutica que comprende: (a) entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 1 5 % de clorhidrato de trans- l {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-pi perazin- l -il]-et¡l]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, (b) entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 95 % de lactosa monohidrato, (c) entre el 0 % y aproximadamente el 1 0 % de talco, (d) entre el 0 % y aproximadamente el 5 % de dióxido de silicio coloidal, (e) entre el O % y aproximadamente el 15 % de glicolato de almidón de sodio, (f) entre el 0 % y aproximadamente el 15 % de hidroxipropil celulosa, y (g) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 3 % de estearato de magnesio.
En otra modalidad adicional, se describe una formulación farmacéutica que comprende: (a) entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 1 5 % de clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperaz¡n-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, (b) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 20 % de carbonato de sodio, (c) entre el 0 % y aproximadamente el 1 0 % de talco, (d) entre el 0 % y aproximadamente el 5 % de dióxido de silicio coloidal, (e) entre el 0 % y aproximadamente el 15 % de glicolato de almidón de sodio, (f) entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 95 % de celulosa microcristalina, y (g) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 3 % de estearato de magnesio.
En modalidades adicionales, se describen formulaciones que comprenden clorhidrato de cariprazina en las cuales la formulación libera una tasa de principio activo superior a aproximadamente el 80% dentro de aproximadamente los primeros 60 minutos tras la administración de la formulación a un paciente que lo necesite.
En otras modalidades adicionales, se describen procedimientos de tratamiento de enfermedades que requieren la modulación de un receptor de dopamina que comprenden la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación que comprende cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.
Descripción Detallada de la Invención Una modalidad de la presente invención comprende trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la formulación comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La publicación de patente estadounidense n° 2006/0229297 divulga derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano como antagonistas de los receptores D3/D2 de dopamina. Todos los derivados citados en la publicación estadounidense se incorporan al presente documento mediante referencia en su totalidad. Un compuesto concreto divulgado en dicho documento tiene la fórmula estructural (I): en donde Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o aroilo, ó Ri y R? forman un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X es O ó S; n es 1 ó 2; y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de los receptores D3/D2 de dopamina muy potentes y activos vía oral, que se unen con significativamente mayor potencia a los receptores D3 que a los D2.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son hidrópicamente inestables. Por ejemplo, en el clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea (clorhidrato de cariprazina) se produce una ruptura hidrolítica del enlace amida para formar diclorhidrato trans-4-[2-[4-(2, 3- d¡clorofenil)-piperazin-1 -¡l]-etil]-ciclohexil-amina (De-BOC). Los solicitantes han descubierto que, en los compuestos de fórmula (I) , se produce una degradación hidrolítica cuando se formulan con excipientes comúnmente usados (por ejemplo, fosfato de dicalcio anhidro, celulosa microcristalina que contenga un 5% de agua). La formación de un producto de degradación tal como el De-BOC en una formulación farmacéutica es perjudicial para su actividad. Además, si la cantidad de producto de degradación supera los límites especificados en las directrices de la FDA, se tienen que realizar ensayos de seguridad y toxicidad adicionales. Por lo tanto, es importante desarrollar formulaciones estables y bio-disponibles que contengan, por ejemplo, cariprazina y sus sales, en las cuales la cantidad de producto de degradación esté dentro de los límites aceptados en las directrices de la FDA.
Sin embargo, la preparación de formas farmacéuticas estables y bio-disponibles que contengan compuestos de la fórmula (I) no es sencilla. Por ejemplo, el uso de celulosa microcristalina de baja humedad (por ejemplo, Avicel PH 1 1 2), agentes absorbentes/adsorbentes de humedad (por ejemplo, óxido de magnesio) o agentes quelantes (por ejemplo, ácido etilendiamintetraacético "EDTA") no proporcionan formulaciones con mayor estabilidad respecto a la formación de productos de degradación hidrolíticos.
Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que se pueden preparar formas farmacéuticas de liberación inmediata estables y bio-disponibles que comprendan un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de cariprazina). Las formulaciones exhiben mayor estabilidad respecto a la formación de productos de degradación, están altamente bio-disponibles y liberan el principio activo en el entorno estomacal, por ejemplo, a pH 1 -4.
En un aspecto, las formulaciones estables de la presente invención se pueden preparar controlando el pH del microentorno en estado sólido de la formulación. Por lo tanto, en una modalidad , la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas para administración vía oral) que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto que modula el entorno de pH de la formulación sólida (por ejemplo, un agente tampón alcalino o ácido). Agentes tampón adecuados incluyen, por ejemplo, compuestos orgánicos (por ejemplo, trietilamina, arginina, dietanolamina y meglumina), carbonatos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio) y bicarbonatos (por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de litio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio). Una formulación a modo de ejemplo comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de cariprazina), y carbonato de sodio. En determinadas modalidades, la cantidad de agente tampón (por ejemplo, carbonato de sodio) está entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 50 % p/p, por ejemplo, entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 1 5 % p/p. Relaciones adecuadas entre el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente tampón son, por ejemplo, de aproximadamente 1 ,2 a aproximadamente 12,8. En determinadas modalidades, el pH del microentorno de la formulación es superior a aproximadamente 6, por ejemplo, superior a aproximadamente 8, superior a aproximadamente 9, superior a aproximadamente 10.
Sin desear estar obligados por la teoría, los solicitantes creen que aumentar el pH del microentorno en estado sólido de la formulación mejora la estabilidad del principio activo frente a la degradación al disminuir la ionización del débilmente básico fármaco y, por tanto, inhibir la hidrólisis.
En otro aspecto, se pueden preparar formulaciones estables formulando un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente que tenga una baja actividad del agua (es decir, un excipiente que tenga una baja cantidad de agua libre que pueda ser liberada para producir la degradación hidrolítica del principio activo). Los solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que la cantidad total de agua presente en un excipiente no es el factor que controla respecto a la degradación hidrolítica. Más bien es la cantidad de agua presente en un excipiente que está disponible para ser liberada la que es el factor que controla en la disminución de la degradación hidrolítica. Por ejemplo, las formulaciones de clorhidrato de cariprazina que contienen Avicel PH 102 (celulosa microcristalina que contiene aproximadamente el 5 % de agua) en ausencia de agente tampón (por ejemplo, carbonato de sodio) muestran una importante formación de De-Boc después de almacenamiento durante 1 mes a 40 °C y el 75 % de humedad relativa (H R). Por el contrario, las formulaciones con clorhidrato de cariprazina que contienen lactosa monohidrato con aproximadamente el 5 % de agua muestran niveles no detectables de De-Boc después de almacenamiento durante 6 meses en condiciones de almacenamiento similares.
De este modo, en otra modalidad, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas para administración vía oral) que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente seleccionado de lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado (por ejemplo, Starch 1500) , manitol y fosfato de dicalcio dihidrato. Una formulación a modo de ejemplo comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de cariprazina), y lactosa monohidrato. Una formulación a modo de ejemplo adicional comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y fosfato de dicalcio dihidrato. Una formulación a modo de ejemplo adicional comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y manitol.
En determinadas modalidades del compuesto de la fórmula (I), cuando Rt y/o R2 representan un alquilo, el resto alquilo es un radical hidrocarbonado saturado sustituido o no sustituido que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada y que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono) y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo Ci-B, arilo (por ejemplo, fenilo) o (alcoxicarbonilo C1 -e)-alquilo C1 -e o una combinación de los mismos.
En modalidades adicionales, Ri y R2 forman un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, que puede ser saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico o bicíclico, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N ó S. Por ejemplo, el anillo heterocíclico puede ser pirrolidina, piperazina, piperidina o morfolina.
En modalidades adicionales, cuando Ri y/o R2 representan un alquenilo, el resto alquenilo puede tener de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces.
En modalidades adicionales, cuando Ri y/o R2 representan un arilo, el resto arilo se puede seleccionar de un arilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, un grupo fenilo, naftilo, fluorononilo o antraquinonilo (por ejemplo, fenilo o naftilo). El resto arilo puede estar sustituido con uno o más grupos alcoxi C1 -6, trifluoro-alcoxi Ci-e, alcoxicarbonilo Ci.6 l alcanoilo Ci.e, arilo, alquiltio C1 -6, halógeno, ciano o combinaciones de los mismos.
En modalidades adicionales, cuando Ri y/o R2 representan un cicloalquilo, el resto cicloalquilo se puede seleccionar de un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido, tal como ciclohexilo o adamantilo.
En modalidades adicionales, cuando R, y/o R2 representan un aroilo, el resto arilo del mismo es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilo.
En modalidades a modo de ejemplo, el compuesto de fórmula (I) es trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea.
En modalidades adicionales, la presente invención se refiere a formulaciones que comprenden trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las cuales la cantidad de De-BOC presente es inferior a aproximadamente el 1 % p/p, tal como inferior a aproximadamente el 0,5 % p/p. Por ejemplo, según las directrices de la FDA, la cantidad de De-Boc presente es inferior al 1 % p/p (para formas farmacéuticas que contienen hasta aproximadamente 5 mg de agente activo), inferior a aproximadamente el 0, 5 % p/p (para formas farmacéuticas que contienen de aproximadamente 5, 1 mg a aproximadamente 1 0 mg de agente activo), inferior a aproximadamente el 0, 5 % p/p (para formas farmacéuticas que contienen de aproximadamente 1 0, 1 mg a aproximadamente 40 mg de agente activo).
Se establecen formulaciones de clorhidrato de cariprazina a modo de ejemplo en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 : Formulaciones que contienen lactosa monohidrato Recubrimiento Opadry 1-10 2-5 3,0 3,0 pelicular Total (Comprimidos 103,0 103,0 con recubrimiento) TABLA 2: Formulaciones que contienen carbonato de sodio La concentración plasmática de las formulaciones de liberación inmediata de la presente invención tienen un tiempo hasta concentración plasmática máxima (Tmax) en pacientes humanos que varía entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 6 horas y una tasa de liberación in vitro superior al 80 % en aproximadamente 60 mi nutos, más preferiblemente, en aproximadamente 30 minutos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención permiten la modificación de la Cmax cambiando la fuerza de la formulación sin afectar sustancialmente al Tmax del fármaco. Las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente invención proporcionan el Tmax deseado si n comprometer el pico inicial (Cmax) .
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una formulación que comprende de aproxi madamente 0, 05 mg a aproximadamente 1 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproxi madamente 26, 3 ng/ml, (ii) un AUC0.~ media superior a aproxi madamente 2 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 22, 5 ng/ml, (ii) un AUC0— media superior a aproxi madamente 3 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 0, 1 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 0, 2 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 2 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C max media inferior a aproxi madamente 0,2 ng/ml, (ii) un AU Co— media superior a aproximadamente 3 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 0,25 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 0, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproxi madamente 5 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cma x media inferior a aproximadamente 0,4 ng/ml , (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 7 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 0, 5 mg de trans-1 {4-{2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C max media inferior a aproximadamente 0, 9 ng/ml, (ii) un AUCo-- media superior a aproximadamente 1 0 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C max media inferior a aproximadamente 0, 8 ng/ml, (ii) un AU C0.. media superior a aproximadamente 1 5 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 1 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 1 , 8 ng/ml, (ii) un AUCo-- media superior a aproximadamente 20 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 1 , 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 30 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 1 , 5 ( mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazi n-1 -¡l]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la admi nistración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 2,7 ng/ml, (ii) un AU Co.. media superior a aproximadamente 30 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfi l en plasma in vivo que comprende (i) una Cm a x media inferior a aproximadamente 2, 3 ng/ml, (ii) un AU C0-- media superior a aproximadamente 45 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad , la formulación comprende aproximadamente 2 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 3, 5 ng/ml, (ii) un AU C0.. media superior a aproximadamente 40 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 3, 0 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproxi madamente 60 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 2,5 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperaz¡n- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cma x media inferior a aproximadamente 4,4 ng/ml, (ii) un AU Co— media superior a aproximadamente 50 ng h/ml y (iii) un Tm ax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 3, 8 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 75 ng h/ml y (¡ii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad , la formulación comprende aproximadamente 3 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 5, 3 ng/ml, (ii) un AU Co— media superior a aproximadamente 60 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproxi madamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 4, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproxi madamente 90 ng h/ml y (iii) un T„,ax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad , la formulación comprende aproximadamente 4, 5 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperaz¡n- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3 , 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfi l en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media i nferior a aproxi madamente 7, 9 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 90 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cm8X media inferior a aproximadamente 6, 8 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 1 35 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproxi madamente 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 8,8 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 1 00 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 7, 5 ng/ml, (ii) un AU Co- media superior a aproximadamente 1 50 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 6 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-c¡clohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media i nferior a aproximadamente 1 0, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 1 20 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 9, 0 ng/ml, (ii) un AUC0-- media superior a aproximadamente 1 80 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 7, 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfi l en plasma in vivo que comprende (i) una C max media i nferior a aproximadamente 1 3,2 ng/ml, (ii) un AUCo-- media superior a aproximadamente 1 50 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 1 1 , 3 ng/ml, (ii) un AU Co-- media superior a aproximadamente 225 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad , la formulación comprende aproximadamente 9 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cm ax media inferior a aproximadamente 1 5, 8 ng/ml, (ii) un AUCo-- media superior a aproximadamente 1 80 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C m ax media inferior a aproximadamente 1 3, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 270 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 12, 5 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -ilJ-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C max media inferior a aproximadamente 21 , 9 ng/ml, (ii) un AUCo-. media superior a aproximadamente 250 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una C max media inferior a aproximadamente 1 8, 8 ng/ml, (ii) un AU Co— media superior a aproximadamente 375 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
En una modalidad, la formulación comprende aproximadamente 15 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la administración de la única dosis de formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 26, 3 ng/ml , (ii) un AUC0-- media superior a aproximadamente 300 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 22, 5 ng/ml , (ii) un AUCo— media superior a aproximadamente 450 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal , que actúa como una base, con un ácido orgánico o i norgánico para formar una sal , por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido alcanfor sulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también i ncluyen aquellas en las que el compuesto principal actúa como un ácido y se hacer reaccionar con una base adecuada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Los expertos en la materia reconocerán además que las sales de adición ácida se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico adecuado mediante cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos. Alternativamente, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalinotérreos haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base adecuada mediante diversos procedimientos conocidos.
A continuación se indican ejemplos adicionales de sales ácidas que se pueden obtener mediante reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benzenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, alcanforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalensulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinátos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal clorhidrato, una sal hidrobromuro o una sal mesilato. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal clorhidrato.
En otra modalidad, las formulaciones de la presente invención contiene clorhidrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea.
En otra modalidad adicional, la presente invención se refiere a una formulación que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 15 mg de clorhidrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-¡l]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 12,5 mg, o aproximadamente 15 mg. En otras modalidades, la formulación se administra en una cantidad que varía entre cualesquiera de dos de las cantidades de dosis.
En otra modalidad adicional, la presente invención se refiere a una formulación que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 15 mg de clorhidrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, en la cual la administración de la única dosis de la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 26, 3 ng/ml, (ii) un AUC0— media superior a aproximadamente 2 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas. Por ejemplo, la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmox media inferior a aproximadamente 22, 5 ng/ml, (ii) un AUC0— media superior a aproximadamente 3 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
Algunos de los compuestos útiles en las formulaciones descritas en el presente documento pueden presentarse en diferentes formas polimórficas. Como se sabe en la materia, el polimorfismo es la capacidad de un compuesto de cristalizar como más de una especie cristalina o "polimórfica" distinta. El uso de tales formas polimórficas está dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos útiles en las formulaciones descritas en el presente documento pueden presentarse en diferentes formas solvatadas. También se pueden formar solvatos de los compuestos de la invención cuando se incorporan moléculas de disolvente en la estructura de la red cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización. Por ejemplo, solvatos adecuados incluyen hidratos, por ejemplo, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos y hemihidratos. El uso de tales solvatos está dentro del alcance de la presente invención.
Formas de Dosificación Hay disponibles numerosas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos según la invención. Ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales se pueden encontrar, por ejemplo, en los documentos Handbook of Pharmaceutical Excipiente, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicado por Marcel Dekker, I nc. , así como en el documento Pharmaceutical Sciences de Remington (Artur Osol, editor), 1 553-1 593 (edición actual).
El modo de administración y las formas de dosificación están estrechamente relacionados con las cantidades terapéuticas de los compuestos o formulaciones que son aconsejables y eficaces para la aplicación del tratamiento determinado.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, pero no se limitan a, formas para administración vía oral, rectal, sub-lingual, mucosa, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, epidural, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-aracnoidea, bronquial, linfática e intra-uterina y otras formas de dosificación para la administración sistémica de principios activos. Se prefieren formulaciones adecuadas para la administración vía oral (por ejemplo, comprimidos, cápsulas).
Para preparar tales formas de dosificación farmacéutica, el principio activo generalmente se mezcla con un portador farmacéutico según las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede presentarse en una amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración.
Al preparar las formulaciones como una forma de dosificación para administración vía oral se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para las preparaciones líquidas para administración vía oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones, portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Para preparaciones sólidas para administración vía oral, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, portadors y aditivos adecuados incluyen almidones, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Portadors y aditivos adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, manitol, polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato de sodio, Chremofor, Tweens, Spans, Pluronics, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, talco, sílice pirogénica, hidroxipropilmetilcelulosa, cera y ácidos grasos, etc.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de presentación para administración vía oral más ventajosa. Si se desea, los comprimidos pueden tener un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento entérico aplicados mediante técnicas estándar.
Para formulaciones para administración vía parental, el portador habitualmente comprenderá agua estéril, aunque pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, ingredientes que favorecen la solubilidad o para su conservación. También se pueden preparar disoluciones inyectables, en cuyo caso se pueden usar agentes estabilizantes adecuados.
En algunas aplicaciones, puede ser ventajoso usar el agente activo en forma "vectorizada", tai como mediante encapsulación del agente activo en un liposoma u otro medio de encapsulación, o mediante fijación del agente activo, por ejemplo, mediante un enlace covalente, quelación o coordinación asociativa, sobre una biomolécula adecuada, tal como las seleccionadas de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas y poiisacáridos.
Los procedimientos de tratamiento de la presente invención que usan formulaciones adecuadas para administración vía oral se pueden presentar como unidades individuales tales como cápsulas, cápsulas amiláceas o tabletas, comprendiendo cada una, una cantidad predeterminada del principio activo como polvos o gránulos. Opcionalmente, se puede usar una suspensión en un licor acuoso o líquido no acuoso, tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una toma.
Un comprimido se puede fabricar mediante compresión o moldeo o granulación en húmedo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión en un equipo adecuado, estando el compuesto activo en una forma de flujo libre, tal como polvos o gránulos, que opcionalmente se mezclan con, por ejemplo, un aglutinante, desintegrante, lubricante, diluyente inerte, agente activo en superficie o agente de descarga. Los comprimidos moldeados constituidos por una mezcla del compuesto activo en polvo y un portador adecuado se pueden fabricar mediante moldeo en un equipo adecuado.
Se puede fabricar un jarabe mediante adición del compuesto activo a una disolución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, a la cual también se puede añadir cualquier ingrediente complementario. Tales ingredientes complementarios pueden incluir aromatizantes, conservantes adecuados, agentes para retardar la cristalización del azúcar y agentes para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tales como un polihidroxialcohol, por ejemplo, glicerol o sorbitol.
Las formulaciones adecuadas para administración vía parenteral comprenden habitualmente una preparación acuosa estéril del compuesto activo, que preferiblemente es isotónica respecto a la sangre del receptor (por ejemplo, disolución salina fisiológica). Tales formulaciones pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas microparticulados que estén diseñados para dirigir el compuesto a componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Las formulaciones se pueden presentar en forma de dosis unitarias o multi-dosis.
La administración vía parenteral puede comprender cualquier forma adecuada de administración sistémica o administración directamente al SNC. La administración puede ser, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular, subcutánea, intramuscular, intra-abdominal (por ejemplo, intraperitoneal), etc. , y se puede realizar mediante bombas de infusión (externas o implantables) o cualquier otro medio adecuado para la modalidad de administración deseada.
Las formulaciones en rocío para administración vía nasal o mucosa (por ejemplo, formas inhaiables) pueden comprender disoluciones acuosas purificadas de los compuestos activos con agentes conservantes y agentes isotónicos. Tales formulaciones preferiblemente se ajustan a un pH y estado isotónico compatibles con las membranas nasales o de otras mucosas. Alternativamente, se pueden usar en forma de polvos sólidos finamente divididos suspendidos en un portador gaseoso. Tales formulaciones se pueden administrar mediante cualquier medio o procedimiento adecuados, por ejemplo, mediante un nebulizador, atomizador, inhalador con dosificador o similares.
Las formulaciones para administración vía rectal se pueden presentar como un supositorio con un portador adecuado tal como manteca de cacao, grasas hidrogenadas o ácidos carboxílicos de grasas hidrogenadas.
Se pueden preparar formulaciones transdérmicas mediante incorporación del agente activo en un portador tixotrópico o gelatinoso tal como un medio celulósico, por ejemplo, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, siendo envasada la formulación resultante en un dispositivo transdérmico adaptado para ser fijado en contacto dérmico a la piel de un usuario.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente uno o más ingredientes complementarios seleccionados de diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes activos en superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares.
Dosis El principio activo presente en la formulación normalmente se puede administrar en un régimen de administración diaria combinada (para un paciente adulto) de, por ejemplo, entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 15 mg, entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 12,5 mg.
En determinadas modalidades, la formulación farmacéutica incluye aproximadamente 0, 05 mg, aproximadamente 0, 1 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0, 3 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1 ,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3, 5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5, 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 1 1 mg, aproximadamente 1 1 , 5 mg, aproximadamente 12,0 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13,0 mg, aproximadamente 1 3,5 mg, aproximadamente 14,0 mg, aproximadamente 14,5 mg o aproximadamente 1 5, 0 mg de principio activo, tal como trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea).
Por ejemplo, la formulación farmacéutica incluye aproximadamente 0, 1 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0, 5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1 ,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2, 5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 12, 5 mg o aproximadamente 15,0 mg de principio activo, tal como trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea).
En modalidades adicionales, el principio activo (por ejemplo, trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en la formulación en una cantidad que varía entre cualesquiera de dos de estas cantidades de dosis (por ejemplo, entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 1 5 mg, entre aproximadamente 0, 5 mg y aproximadamente 12, 5 mg, entre aproximadamente 1 , 5 mg y aproximadamente 6 mg, entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 12, 5 mg).
La dosis deseada se puede administrar como una o más subdosis diarias administradas en intervalos de tiempo adecuados a lo largo del día o, alternativamente, como una única dosis, por ejemplo, administración por la mañana o por la noche. Por ejemplo, las dosis diarias se pueden dividir en una, en dos, en tres o en cuatro dosis diarias repartidas.
La duración del tratamiento puede ser décadas, años, meses, semanas o días, mientras continúen los beneficios.
Métodos de Tratamiento La presente invención proporciona además procedimientos para el tratamiento de enfermedad s que requieren la modulación de un receptor de dopamina, concretamente, un receptor D3 y/o D2 de dopamina. En modalidades adicionales, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de una enfermedad que requiere la modulación de un receptor D3 y/o D2 de dopamina usando una o más formulaciones de la presente invención.
La disfunción del sistema neurotransmisor dopaminérgico está implicada en la patología de diversos trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, tales como la esquizofrenia, drogodependencia y enfermedad de Parkinson, respectivamente. El efecto de la dopamina es mediado por al menos cinco receptores de dopamina distintos pertenecientes a las familias ? - (D1 t D5) o D2 - (D2, D3, D ). Los receptores D3 han mostrado tener una distribución característica en los sistemas dopaminérgicos cerebrales. Es decir, se han encontrado elevadas densidades en determinadas estructuras límbicas, tales como el núcleo accumbens y las islas de Calleja. Por tanto, el enfoque preferencial de los receptores D3 puede ser un enfoque prometedor para una modulación más selectiva de las funciones dopaminérgicas y, por consiguiente, para una intervención terapéutica exitosa en diversas anomalías, tales como la esquizofrenia, disfunciones cognitivas o emocionales y adicción. (véase, por ejemplo, Sokoloff, P. y col. : Nature, 1 990, 347 , 146; Schwartz, J. C , y col. : ^ Clin. Neurofarmacol. 1 993, 1 6, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1 997, 49, 231 ) , adicción (véase, por ejemplo, Pilla, C. y col. : Nature 1 999, 400, 371 ) y enfermedad de Parkinson (véase, por ejemplo, Levant, B. y col. : CNS Drugs 1 999, 1 2, 391 ) o dolor (véase, por ejemplo, Levant, B. y col. : Neurosci. Lett. 2001 , 303, 9) .
Los receptores D2 de dopamina se distribuyen ampliamente en el cerebro y se sabe que están implicados en diversas funciones fisiológicas y estados patológicos. Por ejemplo los antagonistas de los D2 se usan mucho como fármacos antipsicóticos, . Sin embargo, también se sabe q ue el antagonismo masivo de los receptores D2 produce efectos secundarios no deseados tales como síntomas motores extrapiramidales, sedación psicomotora o alteraciones cognitivas. Estos efectos secundarios restringen seriamente el uso terapéutico de los compuestos antagonistas de los D2 (Wong A. H . C. y col. , Neurosci. Biobehav. Rev., 27, 269, 2003).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de enfermedades que requieren la modulación preferente de los receptores D3 y/o D2 de dopamina, por ejemplo, psicosis (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos), alteraciones cognitivas que acompañan a la esquizofrenia, déficits cognitivos de leves a moderados, demencia, estados psicóticos asociados con demencia, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides y delirantes, trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia tardía, trastornos de alimentación (por ejemplo, bulimia nerviosa) trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad en niños, depresión, ansiedad, disfunción sexual, trastornos de sueño, emesis, agresividad, autismo y drogodependencia, que comprenden la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto y/o formulación de la presente invención.
Un uso preferido de los antagonistas D3/D2 con el preferente D3, según la presente invención es en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, alteraciones cognitivas que acompañan a la esquizofrenia, déficits cognitivos de leves a moderados, demencia, estados psicóticos asociados con demencia, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes, trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, depresión, ansiedad, drogodependencia (por ejemplo, abuso de cocaína).
La combinación en particular de las dos acciones receptoras descritas anteriormente permite la manifestación simultánea de las acciones beneficiosas tanto del antagonismo D3 (por ejemplo, efecto mejorador cognitivo, inhibición de los síntomas motores extrapiramidales, acción inhibitoria en casos de drogodependencia) como del antagonismo D2 (por ejemplo, efecto antipsicótico). Además, la misma combinación sorprendentemente tiene como resultado la anulación de las características desventajosas del antagonismo D2 (por ejemplo, síntomas extrapiramidales, sedación psicomotora, alteraciones cognitivas).
En modalidades a modo de ejemplo, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de la esquizofrenia (por ejemplo, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas negativos de la esquizofrenia). En otra modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de defectos cognitivos asociados con la esquizofrenia.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de la manía aguda.
En otra modalidad adicional, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento del trastorno bipolar.
Definiciones El término "farmacéuticamente aceptable" significa biológicamente o farmacológicamente compatible para uso in vivo en animales o humanos y, preferiblemente, significa aprobado por una agencia de regulación nacional o local o listado en la Farmacopea estadounidense u otras farmacopeas reconocidas por todos para uso en animales y, más concretamente, en humanos.
El término "esquizofrenia" pretende incluir el grupo de trastornos mentales caracterizados por perturbaciones en el razonamiento y la percepción e incluye esquizofrenia (y todos sus subtipos; paranoide, catatónica, desorganizada, residual, indiferenciada) y otros trastornos psicóticos (según los documentos Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, cuarta edición, Washington, D.C (1994) : American Psychiatric Association o The ICD-1 0 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992): World Healt Organization) tales como esquizofrenia y trastornos esquizo-afectivos, trastornos psicóticos ocasionales, etc.
En una evaluación clínica, la esquizofrenia habitualmente está caracterizada por "síntomas positivos", tales como alucinaciones (especialmente alucinaciones auditivas, que generalmente se experimentan como voces), procesos de pensamiento desorganizado y delirios, así como por "síntomas negativos", que incluyen aplanamiento afectivo, alogia, abulia y anhedonia.
El término "síntomas negativos de la esquizofrenia" hace referencia a una clase de síntomas de la esquizofrenia que se pueden considerar que reflejan una 'pérdida* de pensamiento o actividad funcionales dirigidos. Los síntomas negativos de la esquizofrenia son muy conocidos en la técnica e incluyen aplanamiento afectivo (caracterizado, por ejemplo, con una expresión facial inmóvil y/o insensible, escaso contacto visual y escaso lenguaje corporal), alogia ('pobreza del lenguaje' o respuestas breves, lacónicas y/o vacías), abulia (caracterizada por una capacidad menor o nula de iniciar y llevar a cabo actividades dirigidas a una meta) , anhedonia (pérdida de interés o placer), asocialidad (apetito e interacción social escasos), apatía y otros síntomas negativos conocidos por los expertos en la materia. Los síntomas negativos de la esquizofrenia se pueden evaluar usando cualquier metodología conocida en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, la escala breve de apreciación psiquiátrica (BPRS) y la escala para síntomas positivos y negativos (PANSS). La BPRS y la PANSS tienen sub-escalas o factores que se pueden usar para medir los síntomas negativos. Se han diseñado otras escalas para tratar específicamente los síntomas negativos: por ejemplo, la escala para la evaluación de síntomas negativos (SANS) , la evaluación de síntomas negativos (NSA) y la escala para el síndrome deficitario (SDS). Las sub-escalas de la BPRS y la PANSS se pueden usar también para evaluar los síntomas positivos, aunque también hay disponibles métodos para evaluar específicamente los síntomas positivos (por ejemplo, escala para la evaluación de síntomas positivos o SAPS).
Los términos "alteraciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia" y "defectos cognitivos asociados con la esquizofrenia" se refieren a déficits cognitivos en pacientes con esquizofrenia. Las alteraciones cognitivas en la esquizofrenia son una característica fundamental de la enfermedad (es decir, no el resultado del tratamiento o síntomas clínicos). Los déficits cognitivos incluyen, pero no se limitan a, déficits de atención/vigilancia, memoria inmediata, memoria y aprendizaje verbales, memoria visuo-espacial, resolución de razonamientos/problemas y cognición social. Hay muchas pruebas neuropsicológicas usadas para medir los déficits cognitivos en la esquizofrenia, tales como el test de clasificación de cartas de Wisconsin (WCST).
Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refieren a uno o más de los siguientes: aliviar o calmar al menos uno de los síntomas de un trastorno en un sujeto; aliviar o calmar la intensidad y/o duración de una manifestación de un trastorno experimentado por un sujeto; y detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo antes de la manifestación clínica de un trastorno) y/o disminuir el riesgo de desarrollar o empeorar un trastorno.
Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de una formulación según la invención que, cuando se administra a un paciente para tratar un estado, trastorno o enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento. La "cantidad eficaz" variará dependiendo del principio activo, el estado, trastorno o enfermedad que se va a tratar y su gravedad, y la edad, peso, estado físico y grado de respuesta del mamífero que se va a tratar.
El término "terapéuticamente eficaz" aplicado a una dosis o cantidad se refiere a la cantidad de un compuesto o formulación farmacéutica que es suficiente para producir una actividad deseada tras su administración a un mamífero que lo necesite. Tal como se usa en el presente documento respecto a las formulaciones farmacéuticas que comprenden trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sai farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, el término "cantidad/dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad/dosis del compuesto que, cuando se combinan, son suficientes para producir una respuesta eficaz tras su administración a un mamífero.
Un sujeto o paciente en quien la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno es preferentemente un humano pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo o monitoreo o experimento de actividad. Por tanto, como será fácilmente apreciable por un experto en la materia, los procedimientos, compuestos y formulaciones de la presente invención son especialmente adecuados para administración a cualquier animal, especialmente a un mamífero e incluyen mas no se limitan en modo alguno a humanos, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero sin limitarse a sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (tanto en libertad como de zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc. , especies aviares, tales como pollos, pavos, aves cantoras, etc. , para uso médico veterinario.
El término "en torno a" o "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor en particular, como lo determine un experto en la materia, que dependerá, en parte, de cómo se mide o determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "en torno a" puede significar con una desviación estándar de 1 ó más de 1 , según la práctica habitual en la materia. Alternativamente, "en torno a", respecto a las formulaciones, puede significar más o menos un rango de hasta el 20%, preferiblemente de hasta el 10%, más preferiblemente de hasta el 5%.
Los parámetros farmacocinéticos descritos en el presente documento incluyen el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUCo-t AUCo-«>). concentración plasmática máxima (Cmax) , tiempo hasta concentración plasmática máxima (Tmax) y vida media de eliminación final (T1 2). El tiempo hasta concentración máxima, Tma)(, se determina como el tiempo correspondiente a Cmax. El área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo hasta el tiempo correspondiente a la última concentración medible (AUC0-t) se calcula mediante integración numérica usando la regla del trapecio lineal como se indica a continuación: ¿C/C0_, = ¿ 0,5 · (C + C^ .it. - t^) Ec. 1 1=2 en donde C¡ son las concentraciones de plasma ínterin en el correspondiente momento de tiempo de muestreo t¡ y n es el número de puntos de tiempo hasta e incluyendo la última concentración cuantificable.
La vida media final (T1 /2) se calcula usando la siguiente ecuación: en la cual ?? es la constante de velocidad de eliminación final.
El área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo de cero a infinito se calcula según la siguiente ecuación: en la cual Cia8t es la última concentración medible.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos de la presente invención y no se deben interpretar como limitativos del alcance de la invención en modo alguno, puesto que diversas variaciones y equivalentes que abarca la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia tras la lectura de la presente divulgación.
Avicel PH 1 02 es una celulosa microcristalina que se puede obtener en FMC Biopolymer (Philadelfia, PA). Avicel PH 1 12 es una celulosa microcristalina de baja humedad que se puede obtener en FMC Biopolymer (Philadelfia, PA). El Aerosil 200VV es sílice pirogénica que se puede obtener en Evonik Industries/Degussa (Parsippany, NJ). Prosolv SMC C90 es una celulosa microcristalina que se puede obtener en JRS Pharma (Paterson, NY). Starch 1500 y Starcap 1500 son almidones co-procesados que se pueden obtener en Colorcon (West Point, PA). Starlac (una mezcla de 85% de lactosa monohidrato y 15% de almidón de maíz) que se puede obtener en Roquette Pharma ( eokuk, IA). Siloid 63FP es un gel de sílice que se puede obtener en la División Química Davison de W. R. Grace & Co. (Baltimore, MD).
Las tasas de disolución se midieron usando un Equipo USP II (paletas) con 500 mi de HCI 0,01 N que contenía el 0,25 % de polisorbato 80.
Ejemplo 1 : Preparación de Formulaciones para Cápsulas que contienen Clorhidrato de Caríprazina Ejemplo 1A: Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato de caríprazina e hidrogenofosfato de calcio anhidro según la Tabla 3.
TABLA 3: Composición de formulaciones para cápsulas Ingrediente Cantidad (% p/p) Cápsula I Cápsula II Cápsula III (0,5 mg)* (2,5 mg)* (12,5 mg)* Clorhidrato de caríprazina 0,5 2,7 13,6 Celulosa 59,5 58,2 51,7 microcristalina Hidrogenofosfato 40,0 . 39,1 34,7 de calcio anhidro Total 100,0 100,0 100,0 * cantidad de base libre de cariprazina La cel ulosa microcristalina (Avicel PH 1 02) y el hidrogenofosfato de calcio anhidro se cribaron juntos en un tamiz de 0, 80 mm. El polvo fi nal se mezcló durante 2 minutos en un mezclador de alto corte. Las cu biertas vacías de las cápsulas se llenaron con la mezcla en polvo usando una máquina de llenado de cápsulas manual. Las cápsulas llenas a granel se envasaron manualmente en frascos de vidrio.
La estabilidad de las formulaciones de las cápsulas (a 40 °C y el 75% de H R) se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4: Estabilidad de las formulaciones Se observaron elevados niveles de un producto de degradación adicional a los 3 meses para la cápsula I .
Ejem plo 1 B : Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato de cariprazina y almidón pregelatinizado según la Tabla 5.
TABLA 5: Composición de formulaciones para cápsulas * cantidad de base libre de cariprazina El almidón pregelatinizado y la cariprazina se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 20 minutos mediante un mezclado geométrico en 5 etapas usando una barra Intensificadora en la última etapa. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se introdujo entonces en cápsulas usando una máquina de encapsulación G2 Futura. Las cápsulas se envasaron en botellas de HOPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para cápsulas (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 6.
TABLA 6: Estabilidad de las formulaciones Cantidad de De-BOC (% p/p) Tiempo Cápsula 1 Cápsula II Cápsula III No Inicial No No detectada detectada detectada 1 mes No No No detectada detectada detectada 2 meses 0,061 0,070 No detectada 3 meses 0,093 0,075 No detectada 6 meses 0, 159 0, 106 No detectada No detectada significa < 0, 05 % p/p o inferior al límite de cuantificación.
Las tasas de disolución para las cápsulas II y III se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7: Tasas de disolución Ejemplo 1 C: Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato de cariprazina y Starlac (una combinación de 85 % de lactosa monohidrato y 15 % de almidón) según la Tabla 8.
TABLA 8: Composición de formulaciones para cápsulas Lactosa monohidrato, 98,455 almidón (Starlac) Estearato de 1 ,000 magnesio Total 1 00,0 cantidad de base libre de cariprazina El Starlac y la cariprazina se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 20 minutos mediante un mezclado geométrico en 5 etapas usando una barra I ntensificadora en la última etapa. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se introdujo entonces en cápsulas usando una máquina de encapsulación MG2 Futura. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para cápsulas (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 9.
TABLA 9: Estabilidad de la formulación Ejemplo 1 D: Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato cariprazina y manitol según la Tabla 1 0: TABLA 10: Composición de formulación para cápsulas * cantidad de base libre de cariprazina El manitol y la cariprazina se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 20 minutos mediante un mezclado geométrico en 5 etapas usando una barra I ntensificadora en la última etapa. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se introdujo entonces en cápsulas usando una máquina de encapsulación MG2 Futura. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para cápsulas (a 40 °C y el 75% de H R) en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 1 1 .
TABLA 11 : Estabilidad de la formulación Ejemplo 1 E: Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato cariprazina y lactosa monohidrato según la Tabla 12: TABLA 12: Composición de formulación para cápsulas * cantidad de base libre de cariprazina La lactosa monohidrato y la cariprazina se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 20 minutos mediante un mezclado geométrico en 5 etapas usando una barra Intensificadora en la última etapa. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se introdujo entonces en cápsulas usando una máquina de encapsulación MG2 Futura. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para cápsulas (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 13.
TABLA 13: Estabilidad de la formulación Ejemplo 1 F: Se prepararon cápsulas que contenían clorhidrato de cariprazina y Starcap 1500 (una mezcla co-procesada de almidón de maíz y almidón pregelatinizado) según la Tabla 14: TABLA 14: Composición de formulación para cápsulas * cantidad de base libre de cariprazina El Starcap1500 y la cariprazina se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V" durante 20 minutos mediante un mezclado geométrico en 5 etapas usando una barra Intensificadora en la última etapa. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se introdujo entonces en cápsulas usando una máquina de encapsulación MG2 Futura. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para cápsulas (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 15.
TABLA 15: Estabilidad de la formulación Ejemplo 2: Preparación de Formulaciones Estables para Comprimidos que contienen Cariprazina Ejemplo 2A: Se prepararon formulaciones para comprimidos que contenían clorhidrato de cariprazina y lactosa monohidrato como se muestra en la Tabla 16.
TABLA 16: Formulaciones para comprimidos * cantidad de base libre de cariprazina 20 Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V" durante 10 minutos. El mezclado continuó durante 10 minutos adicionales usando una barra Intensificadora en la etapa fi nal. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la 25 mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se comprimió entonces para formar comprimidos usando un equipo de compresión Korsch PH 106. Los comprimidos se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para comprimidos (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 17.
TABLA 17: Estabilidad de las formulaciones Las tasas de disolución para el comprimido I tras almacenamiento a 40 °C y el 75% de HR en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestran en la Tabla 1 8.
TABLA 18: Tasas de disolución % liberado Tiempo Inicial 1 mes 2 meses 3 6 (min) meses meses 0 0 0 0 0 0 5 60 65 62 68 67 10 88 87 84 93 98 1 5 91 89 87 96 1 00 30 90 90 89 97 104 45 92 91 90 98 100 60 92 91 90 98 1 00 Las tasas de disolución para el comprimido I I tras almacenamiento a 40 °C y el 75% de H R en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestran en la Tabla 19.
TABLA 19: Tasas de disolución Las tasas de disolución para el comprimido I I I tras almacenamiento a 40 °C y el 75% de HR en una botella de H DPE, sellada por inducción sin desecante, se muestran en la Tabla 20.
TABLA 20: Tasas de disolución Ejemplo 2B: Se prepararon formulaciones para comprimidos que contenían clorhidrato de cariprazina y lactosa monohidrato como se muestra en la Tabla 21.
TABLA 21 : Formulaciones para comprimidos Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 10 minutos. El mezclado continuó durante 10 minutos adicionales usando una barra Intensificadora en la etapa final. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se comprimió entonces para formar comprimidos usando un equipo de compresión Korsch PH 106. Los comprimidos se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para comprimidos (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 22.
TABLA 22: Estabilidad de las formulaciones Las tasas de disolución para el comprimido I tra almacenamiento a 40 °C y el 75% de HR en una botella de HDPE sellada por inducción sin desecante, se muestran en la Tabla 23.
TABLA 23: Tasas de disolución % liberado Tiempo 1 2 3 6 (min) Inicial mes meses meses meses 0 0 0 0 0 0 5 67 61 58 59 Sin probar 10 95 90 89 91 Sin probar 15 99 95 94 95 96 30 101 97 96 96 101 45 102 98 96 97 101 60 103 98 97 98 102 Las tasas de disolución para el comprimido I I tras almacenamiento a 40 °C y el 75% de HR en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestran en la Tabla 24.
TABLA 24: Tasas de disolución Ejemplo 2C: Se prepararon comprimidos que contenían clorhidrato de cariprazina y carbonato de sodio como agente tampón según la Tabla TABLA 25: Formulaciones para comprimidos Estearato de magnesio Lubricante 1 ,000 Carbonato de Modificador sodio del pH 5,000 Total 100,000 Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V" durante 15 minutos. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se comprimió entonces para formar comprimidos usando un equipo de compresión Korsch PH 106. Los comprimidos se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción.
La estabilidad de las formulaciones para comprimidos (a 40 °C y el 75% de HR) en una botella de HDPE, sellada por inducción sin desecante, se muestra en la Tabla 26.
TABLA 26: Estabilidad de las formulaciones La cantidad de De-BOC presente en las formulaciones que contienen diferentes cantidades de carbonato de sodio (almacenadas a 40 °C, 75 % de HR en botellas de HDPE de 60 ce sin desecante) se muestra en la tabla 27. Se prepararon suspensiones tomando un comprimido y dispersándolo en el volumen correcto de agua 5 desionizada necesario para preparar una suspensión que contenía el 2 % de sólidos. El pH de la suspensión se midió entonces usando un pHmetro.
TABLA 27: Estabilidad de las formulaciones 0 5 Ejemplo 3: Ejemplos comparativos Se prepararon comprimidos adicionales que contenían clorhidrato de cariprazina y otros excipientes según la Tabla 28: TABLA 28: Formulaciones para comprimidos 20 Ingrediente Compri Com Com Com Com Com Com Com Com Com Com (% P/P) mido primi primi primi primj primi prirni primi primi prirjji primi 1 do 2 do 3 do 4 do 5 do 6 do 7 do 8 do 9 do 10 do 11 Clorhidrato de 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 0,779 cariprazina Talco USP 3,000 3,0 3,0 3,0 3.0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3.0 Glicolato de almidón de 5,000 5.0 0,5 0,5 3,0 0,5 3,0 0,5 0,5 3,0 3.0 sodio ; 5 Estearato de 1,000 1.0 magnesio 1.0 1.0 1.0 1,0 1,0 1,0 1.0 1.0 1,0 Aerosil 200W 0.700 1,0 1.0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Prosolv 89.521 - - Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se cribaron en un tamiz n° 20 y se mezclaron en una mezcladora en "V durante 1 5 minutos. El estearato de magnesio se cribó en un tamiz 5 n° 20, se añadió y la mezcla se mezcló durante 2 minutos adicionales. La mezcla final se comprimió entonces para formar comprimidos usando un equipo de compresión Korsch PH 1 06. Los comprimidos se envasaron en botellas de HDPE y se sellaron por inducción. 0 La estabilidad de las formulaciones para comprimidos descritas en la Tabla 29 (almacenadas a 40 °C y el 75% de H R en botellas de HDPE de 60 ce, selladas por inducción sin desecante) se muestra en la Tabla 29. 5 TABLA 29 : Estabilidad de las formulaciones Como se puede observar en la Tabla 30, la cantidad de De-Boc presente en cada una de estas formulaciones para comprimidos a los 2 meses es mayor que en las formulaciones para cápsulas y comprimidos de la presente invención descritas en los Ejemplos 1 y Ejemplo 4: Estud io con Dosis Ú nicas Controlado con Placebo Doble Ciego realizado en Voluntarios Varones Sanos Se llevó a cabo un estudio con dosis únicas controlado con placebo doble ciego de los parámetros farmacocinéticos de la cariprazina (cápsulas) en voluntarios varones sanos El diseño del estudio se muestra en la Tabla 30.
Tabla 30: Diseño del estudio La composición de las cápsulas se proporciona a continuación en la Tabla 31 .
TABLA 31 : Composición de las cápsulas Los parámetros farmacocinéticos medios observados tras la administración de una dosis única de 0,5 a 2,5 mg de cariprazina se muestran a continuación en la Tabla 32.
Tabla 32: Parámetros farmacocinéticos medios Las concentraciones plasmáticas durante aproximadamente 3 a alrededor de 6 horas de dosis. Los valores de Tmax son de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas.
La farmacocinética del clorhidrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofen i l)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-di metí I-urea para el rango de dosis únicas de 0,5 mg a 2,5 mg sugiere una proporcionalidad aproximada de dosis de exposición respecto alAUC media. Los parámetros farmacocinéticos calculados lineales (en base a los datos para 2,0 mg (Tabla 35, 80 % de AUCia8t, tratamiento I) para dosis mayores a 2,0 mg y a los datos para 0,5 mg para dosis menores a 0,5 mg (Tabla 33)) se muestran en la Tabla 33.
TABLA 33: Parámetros farmacocinéticos calculados lineales Un experto en la materia con las enseñanzas de la presente divulgación podrá determinar fácilmente los parámetros farmacocinéticos para cualquier dosis específica de cariprazina usada en una formulación.
Elemolo 5: Estudio con Dosis Únicas con Grupos Paralelos. No Ciego. Aleatorizado. Unícéntrico Los objetivos de este estudio fueron (i) evaluar el efecto de los alimentos sobre la bio-disponibilidad tras la administración vía oral de la cariprazina (comprimido de 2 mg), (ii) evaluar el efecto del género sobre la bio-disponibilidad tras administración vía oral de la cariprazina tras una única dosis vía oral (comprimido de 2 mg) y (iii) evaluar el comportamiento farmacocinético de la cariprazina y sus metabolitos tras una dosis vía oral (comprimido de 2 mg) .
Metodología Este estudio clínico se llevó a cabo como un estudio con dosis únicas con grupos paralelos, no ciego, aleatorizado y unicéntrico. Se seleccionaron un total de 42 pacientes varones y mujeres sanos con edades de 1 8-45 años, con una proporción aproximada entre hombres y mujeres de 1 : 1 .
La administración de las dosis se realizó en dos sesiones de tratamiento (Tratamiento 1 y Tratamiento 2) con un intervalo de 5 a 7 días. Los sujetos se aleatorizaron con una proporción hombres-mujeres de ~ 1 : 1 para recibir uno de los siguientes tratamientos: Tratamiento 1 : Dosis única vía oral de un comprimido de cariprazina de 2 mg en condiciones de ayuno (12 sujetos mujeres, 1 1 sujetos varones) Tratamiento 2: Dosis única vía oral de un comprimido de cariprazina de 2 mg en condiciones de alimentación (10 sujetos mujeres, 9 sujetos varones) Se administró el fármaco del estudio a los sujetos con 240 mi de agua en el centro hospitalario en condiciones de alimentación/de ayuno a las 08: 00 horas el Día 1 . Los sujetos que tomaron el Tratamiento 1 se sometieron a 10 horas de ayuno durante la noche antes de la administración de la dosis el Día 1 y el ayuno continuó durante 4 horas adicionales tras la administración de la dosis. Los sujetos que tomaron el Tratamiento 2 se sometieron a 10 horas de ayuno durante la noche antes de tomar un desayuno de elevado contenido en grasas estandarizado según la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) a las 07: 30 del Día 1 de administración de dosis.
Este estudio tuvo una duración de 30 días (del Día 1 al día de última extracción de muestras de sangre para farmacocinética (FC) el Día 29) .
Evaluación de los Pacientes Evaluación de Signos Vítales / Acontecimientos Adversos Se midió la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en posición decúbito supino (el sujeto yace acostado durante al menos 5 minutos antes de la medición) en el mismo brazo durante todo el estudio y antes de la extracción de cualquier correspondiente muestra de sangre. Además de las mediciones para el cribado y al final de estudio, se midieron los signos vítales (PS y pulso) en: Día 1 : (0, 0 (antes de administración), 2, 4, 8 y 12 horas después de administración) Día 2: 25 horas después del Día 1 de administración de la dosis Día 3: 48 horas después del Día 1 de administración de la dosis Día 5: 96 horas después del Día 1 de administración de la dosis Extracción de muestras de sanare La extracción de muestras de sangre se realizó en los siguientes momentos para determinar las concentraciones plasmáticas de cariprazina: 0,0 (antes de administración), 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 336, 504 y 672 horas después de administración.
Los parámetros farmacocinéticos medios observados durante el estudio se presentan en la Tabla 34.
Tabla 34: Parámetros farmacocinéticos medios Ejemplo 6: Estudio con Múltiples Dosis Realizado en Voluntarlos Varones Sanos Se aleatorizaron treinta y dos sujetos varones sanos (edad media = 24,9 años) en 4 grupos (l-IV). En cada grupo, 2 sujetos recibieron placebos y 6 sujetos recibieron una de ios siguientes tratamientos: (I) 7 dosis de 0,5 mg de cariprazina administradas a días alternos; (II) 14 dosis de 0,5 mg de cariprazina cada día; (III) 2 dosis de 0,5 mg de cariprazina seguidas de 12 dosis de 1 ,0 mg de cariprazina cada día; y (IV) 21 dosis de 1 ,0 mg de cariprazina cada día.
Las muestras de plasma se analizaron respecto a la cariprazina mediante un ensayo LC-MS/MS validado (Estándares internos: compuestos deuterados; Preparación de muestras: extracción líquido-líquido tras alcalínización; Volumen de muestras: 1 mi; Intervalo de calibración: 0,05 - 25 ng/ml; Ionización: +ESI en modo MRM).
El diseño del estudio se muestra en la Tabla 35.
Tabla 35: Diseño del estudio Los parámetros farmacocinéticos medios observados muestran en la Tabla 36.
Tabla 36: Parámetros farmacocinóticos medios La presente invención no está limitada en cuanto a su alcance por las modalidades específicas descritas en el presente documento. Ciertamente, serán evidentes para los expertos en la técnica las diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en el presente documento, a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Dichas modificaciones tienen el propósito de caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, debe entenderse que todos los valores son aproximados y se proporcionan con fines descriptivos.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la formulación comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una formulación farmacéutica que comprende de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 15 mg de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 26,3 ng/ml, (ii) un AUCo— media de más de a aproximadamente 2 ng-h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
3. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 0,1 mg de trans-1{4-(2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 0,2 ng/ml, (ii) un AUC0.- media de más de aproximadamente 2 ng-h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
4. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproxi madamente 0,25 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 0, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media de más de aproximadamente 5 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
5. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproxi madamente 0, 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cm ax media de menos de aproximadamente 0,9 ng/ml , (ii) un AU C0-- media de más de aproximadamente 1 0 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
6. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 1 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 1 , 8 ng/ml , (¡i) un AUCo-- media de más de aproximadamente 20 ng - h/ml y (ni) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
7. La formulación de la reivi ndicación 2, en la cual la formulación comprende aproxi madamente 1 , 5 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 2,7 ng/ml , (ii) un AUCo-. media de más de aproximadamente 30 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
8. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 2 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cm a x media de menos de aproximadamente 3,5 ng/ml , (ii) un AUC0.« media de más de aproximadamente 40 ng - h/ml y (iii) un Tmax medio de aproxi madamente 3 ó más horas.
9. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 2,5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-p¡perazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 4,4 ng/ml, (i¡) un AUC0.« media de más de aproximadamente 50 ng-h/ml y (iü) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
10. La formulación de la reivindicación 2, en la cual la formulación comprende aproximadamente 3 mg de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma ¡n vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 5,3 ng/ml, (ii) un AUCo- media de más de aproximadamente 60 ng-h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.
11. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 4,5 mg de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-et¡l]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 7,9 ng/ml, (ii) un AUC0.« media más de aproximadamente 90 ng-h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
12. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 5 mg de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil- urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 8, 8 ng/ml, (ii) un AUC0.- media de más de aproximadamente 1 00 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
1 3. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 6 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 1 0, 5 ng/ml, (ii) un AUCo— media de más de aproximadamente 120 ng h/ml y (iii) un Tmex medio de aproximadamente 3 ó más horas.
14. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 7, 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 1 3, 2 ng/ml , (ii) un AUCo-» media de más de aproximadamente 1 50 ng h/ml y (iii) un Tmgx medio de aproximadamente 3 ó más horas.
1 5. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 9 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-pipera2in- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 1 5, 8 ng/ml , (¡i) un AUC0— media de más de aproximadamente 1 80 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
1 6. La formulación de la reivi ndicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 12, 5 mg de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 21 , 9 ng/ml, (ii) un AUC0.« media de más de aproximadamente 250 ng h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
17. La formulación de la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación comprende aproxi madamente 1 5 mg de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-di metil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende: (i) una Cmax media de menos de aproximadamente 26,3 ng/ml, (ii) un AUCo— media de más de aproximadamente 300 ng h/ml y (üi) un Tmax medio de aproximadamente 3 ó más horas.
18. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual la formulación comprende clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-pipera2in-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea.
19. Una formulación farmacéutica que comprende: (a) entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 1 5 % de clorhidrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, (b) entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 95 % de lactosa monohidrato, (c) entre 0 % y aproximadamente 10 % de talco, (d) entre 0 % y aproximadamente 5 % de dióxido de silicio coloidal, (e) entre 0 % y aproximadamente 1 5 % de glicolato de almidón de sodio, (f) entre 0 % y aproximadamente 1 5 % de hidroxipropil celulosa, y (g) entre aproximadamente 0, 1 % y aproximadamente 3 % de estearato de magnesio.
20. Una formulación farmacéutica que comprende: (a) entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 1 5 % de clorhidrato de trans- 1 {4-[2-[4-(2, 3-diclorofenil)-piperaz¡n-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, (b) entre aproximadamente 0, 1 % y aproximadamente 20 % de carbonato de sodio, (c) entre 0 % y aproximadamente 10 % de talco, (d) entre 0 % y aproximadamente 5 % de dióxido de silicio coloidal, (e) entre 0 % y aproximadamente 15 % de glicolato de almidón de sodio, (f) entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 95 % de celulosa microcristalina, y (g) entre aproximadamente 0, 1 % y aproximadamente 3 % de estearato de magnesio.
21 . La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 9 ó 20, caracterizada porque la formulación comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. La formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual la formulación libera trans-1 {4-[2- [4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una tasa superior a aproximadamente 80% dentro de aproximadamente los primeros 60 minutos tras la administración de la formulación a un paciente que lo necesite.
23. Un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que requiere la modulación de un receptor de dopamina que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación de la reivindicación 1 .
24. El procedimiento de la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad es esquizofrenia.
25. El procedimiento de la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad es trastorno bipolar.
26. El procedimiento de la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad es manía aguda.
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