CN109589315A - 卡利拉嗪-亲水性材料共混物固体制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡利拉嗪‑亲水性材料共混物的固体制剂的制备方法。该固体制剂含有卡利拉嗪‑亲水性材料共混物以及其它药学上可接受的辅料，其中卡利拉嗪‑亲水性材料共混物，可有效地提高卡利拉嗪在固体制剂中的溶出速度，利于提高药品的生物利用度，用于治疗精神分裂症及双相Ⅰ型相关的急性躁狂或混合发作的患者，工艺简便，适于工业化生产。

Description

卡利拉嗪-亲水性材料共混物固体制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种卡利拉嗪溶出度的固体制剂及其制备方法。

背景技术

卡利拉嗪（CARIPRAZINE）化学名为N’- [反式-4- [2- [4-（2,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]乙基]环己基] -N，N-二甲基脲，为每日口服一次的非典型抗精神病药物，可部分激动D3/D2受体，其中优先结合D3受体。治疗精神分裂和双相情感障碍的机制目前尚不明确，其治疗作用可能是通过部分激动D2受体和5 -羟色胺1A受体，拮抗5-HT2A受体。

卡利拉嗪是森林实验室（FOREST RES INST INC）首先开发的用于治疗精神分裂和双相障碍 I 型相关的急性躁狂或混合发作的非典型抗精神病药物。卡利拉嗪的3 期临床新数据显示，卡利拉嗪与安慰剂相比使精神分裂症患者的复发风险降低 55%。森林实验室的卡利拉嗪在2015年在FDA首次上市，商品名为VRAYLAR^®。目前国内尚未有相关制剂上市销售。

卡利拉嗪在水中几乎不溶，在固体制剂中难以溶出，严重影响其生物利用度，进而影响治疗效果。本发明采用将卡利拉嗪与亲水性材料预混工艺，使API和亲水性辅料充分混合，降低卡利拉嗪与溶剂的接触角，提高卡利拉嗪的润湿性，从而加快其溶出速度，提高卡利拉嗪固体制剂的生物利用度，该制备工艺简单，且能有效达到迅速溶出，成本低，易于实现大生产。

发明内容

本发明的目的是提供溶出迅速、生物利用度高的卡利拉嗪固体制剂及制备方法，主要采用将卡利拉嗪与亲水性材料预混工艺，使API和亲水性辅料充分混合，降低卡利拉嗪与溶剂的接触角，提高卡利拉嗪的润湿性，从而加快其溶出速度，提高卡利拉嗪固体制剂的生物利用度。本发明涉及卡利拉嗪固体制剂，含有卡利拉嗪-亲水性材料共混物，此外还可能有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂等药学可接受辅料；其中卡利拉嗪-亲水性材料共混物中亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及淀粉衍生物、果糖中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种。

卡利拉嗪与亲水性材料的重量比为1：10~1：50；优选1：20~1：30。

卡利拉嗪-亲水性材料共混物的制备方法为：将原料药卡利拉嗪和亲水性材料过80目筛混合3~8次，形成卡利拉嗪-亲水性材料共混物。

采用卡利拉嗪-亲水性材料共混物制备的固体制剂可以是片剂、胶囊、分散片、口崩片、咀嚼片，优先选用胶囊剂型。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

（一）胶囊的制备

实施例1

制备工艺

将卡利拉嗪与10倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、阿司帕坦和硬脂酸镁，混合灌装胶囊。

实施例2

制备工艺

将卡利拉嗪与15倍重量甘露醇过80目筛混合5次，加入微晶纤维素过80目筛3次混匀，2%聚维酮作为粘合剂，30目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过30目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅和薄荷香精，混合灌装胶囊。

实施例3

制备工艺

将卡利拉嗪与30倍重量乳糖过80目筛混合4次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%聚维酮作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加阿司帕坦、硬脂酸镁，混合灌装胶囊。

实施例4

制备工艺

将卡利拉嗪与20倍重量乳糖过80目筛混合6次，加入剩余乳糖、微晶纤维素过80目筛3次混匀，2%羟丙甲纤维素作为粘合剂，20目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过20目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、硬脂酸镁，混合灌装胶囊。

实施例5

制备工艺

将卡利拉嗪与40倍重量乳糖过80目筛混合8次，加入微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，灌装胶囊。

实施例6

制备工艺

将卡利拉嗪与50倍重量木糖醇过80目筛混合8次，加入剩余木糖醇、硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，灌装胶囊。

实施例7

制备工艺

将卡利拉嗪与25倍重量木糖醇过80目筛混合8次，加入微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，灌装胶囊。

对比实施例

制备工艺

将卡利拉嗪与内加辅料过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦和硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。

（二）质量评价标准

溶出度

检测方法采用FDA公布的溶出检测方法，具体如下：篮法、100转、pH 5.0乙酸钠缓冲液（脱气）、500mL；5min、10min、15min、20min、30min、45min取点。

通过对比实施例和实施例1~7的比较可知，将卡利拉嗪采用常规湿法制粒压片后溶出度很低，不利于药物的释放，将卡利拉嗪与亲水性材料预混制成卡利拉嗪-亲水性材料共混物，采用湿法制粒或粉末直接灌装工艺，最终能达到15min溶出度大于85%，为快速溶出，且最终溶出更为完全，利于提高药物生物利用度，方法简便，易于实现大生产。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (7)

1.卡利拉嗪固体制剂，含有卡利拉嗪-亲水性材料共混物，此外还可能有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂等药学可接受辅料。

2.权利要求1所述的卡利拉嗪-亲水性材料共混物，其中亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。

3.权利要求1或2所述的卡利拉嗪-亲水性材料共混物中，卡利拉嗪与亲水性材料的重量比为1：10~1：50。

4.权利要求1-3所述的卡利拉嗪-亲水性材料共混物中，卡利拉嗪与亲水性材料的重量比为1：20~1：30。

5.权利要求1-4所述的卡利拉嗪-亲水性材料共混物的制备方法为：将原料药卡利拉嗪和亲水性材料过80目筛混合若干次，形成卡利拉嗪-亲水性材料共混物。

6.权利要求1-5所述的卡利拉嗪-亲水性材料共混物制备方法中：卡利拉嗪和亲水性材料过80目筛混合3~8次。

7.权利要求1所述的固体制剂为片剂、胶囊、分散片、口崩片、咀嚼片中的一种。