CN107049972A - 一种含有来曲唑固体分散体的分散片及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种来曲唑分散片的制备工艺。该制剂含有来曲唑‑Soluplus® （聚乙烯己内酰胺‑ 聚乙酸乙烯酯‑ 聚乙二醇接枝共聚物）制备的固体分散体及其它药学上可接受的辅料，采用固体分散技术制备，可有效提高来曲唑分散片的生物利用度，用于绝经后女性乳腺癌的治疗。

Description

一种含有来曲唑固体分散体的分散片及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高来曲唑在固体制剂中的溶解度及其分散片的制备方法。
背景技术
乳腺癌是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的 30％，死亡率约占 15％。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。
来曲唑（Letrozole）的化学名为1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑，是人工合成的苄三唑类衍生物，为新型高选择性芳香化酶抑制剂，主要用于雌激素依赖型疾病，如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、卵巢肿瘤，尤其是乳腺癌患者的治疗，其作用机理是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
来曲唑是瑞士诺华有限公司（Norvatis）首先开发的第三代芳香化酶抑制剂，1996年首先在英国上市，1997年在美国上市，2006年于日本上市，目前已在几十个国家和地区上市，上市剂型包括片剂、胶囊、分散片。诺华公司的来曲唑片在2003年在国内上市，商品名为弗隆®。国内江苏恒瑞医药股份有限公司于1999年取得其片剂的批文，商品名为芙瑞®。原研处方采用乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氧化铁、二氧化钛、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉。
来曲唑在水中几乎不溶，其固体制剂普遍溶出度不合格，严重影响其生物利用度，进而影响治疗效果。专利CN10166942A中公开了一种难溶性药物组合物，在组合物中加入一定量的表面活性剂作为增溶剂和减小原料药粒径两种方法结合改善来曲唑的溶出，但药剂领域即使是非离子表面活性剂也有一定的细胞毒作用和溶血作用，有时还会因此产生过敏反应，且与诺华在中国上市片剂“弗隆”对比溶出曲线的结果表明此组合物制备的分散片15min溶出度仍较低。CN 103860490 A中公布了一种来曲唑分散片的制备工艺，说明了来曲唑制备为分散片的剂型优势，但仍然没有改善其溶解度低、生物利用度低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶解度高、生物利用度高的分散片及制备方法。本发明涉及了一种利用接枝共聚物Soluplus®与来曲唑制备成固体分散体，提高制剂中来曲唑溶解性的方法。其特征在于含有来曲唑-Soluplus®制成的固体分散体，此外还有填充剂、崩解剂和润滑剂、矫味剂。先将Soluplus®置于油浴中待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体，其中来曲唑与Soluplus®的重量比为1：2-1：10，优选1：4-1：6；油浴温度为110-150℃，优选130℃；加入来曲唑后搅拌时间为10-50min，优选30min；制得固体分散体过筛目数为60-100目筛，优选80目筛。将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀，其中填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、木糖醇、果糖、淀粉及淀粉衍生物中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素；崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；加入粘合剂或润湿剂，粘合剂或润湿剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种，优选羟丙纤维素和水，过24目筛制粒。50 ±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%。将烘干颗粒称重，折算收率外加，外加润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁和二氧化硅；外加矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种，优选阿司帕坦、薄荷香精，Φ6浅凹冲压片，片重100mg，片重差异±5%。
采用本方法制备的分散片服用方便，口感良好，含量均匀度合格，分散均匀性良好，15min溶出度大于85%，属于快速溶出。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
（一）分散片的制备
实施例1
制备工艺
将处方量Soluplus®置于110℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解10min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过60目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入醇水作为润湿剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg，片重差异±5%。
实施例2
制备工艺
将处方量Soluplus®置于150℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解50min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过100目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入2% HPC作为粘合剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg。
实施例3
制备工艺
将处方量Soluplus®置于130℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解30min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入2% HPC作为粘合剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg。
实施例4
制备工艺
将处方量Soluplus®置于130℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解10min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过60目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入醇水作为润湿剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg。
实施例5
制备工艺
将处方量Soluplus®置于130℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解20min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入醇水作为润湿剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg。
实施例6
制备工艺
将处方量Soluplus®置于140℃油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解40min，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过80目筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；加入2%PVP作为粘合剂；过24目筛制粒；50±5℃鼓风干燥，水分烘至1~3%；将烘干颗粒称重，折算收率外加，Φ6浅凹冲压片，片重100mg。
对比实施例
制备工艺
将来曲唑与内加辅料过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ6浅凹冲压片，片重100 mg。
（二）质量评价标准
含量均匀度
采用2015版《中国药典》中含量均匀度检查法，取供试品10个，照各品种项下规定方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量Xi，求其均值X和标准差S以及标示量与均值的绝对值A（A=∣100-X∣）.若A+2.2S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定。
分散均匀性
采用2015版《中国药典》中崩解时限检查法，其中升降式崩解仪中不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温为15~25℃；取样品6片，应在3分钟内全部崩解并通过筛网。
溶出度
检测方法采用USP标准，具体如下：溶出介质为0.1M盐酸溶液，用50%NaOH调至pH1.2，介质体积为900mL（排气泡），桨法，75rpm/min，样品过35μm滤膜，采用高效液相色谱法检测15min溶出度。
通过对比实施例和实施例1~6的比较可知，将来曲唑采用常规湿法制粒压片后15min溶出度很低，不利于药物的释放，将来曲唑与Soluplus®制成来曲唑Soluplus®固体分散体，最终能达到快速溶出效果，方法简便，易于实现大生产。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (7)

1.一种来含有来曲唑-Soluplus®固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂的来曲唑分散片。
2.据权利要求1所述的固体分散体：来曲唑与Soluplus®的重量比为1：2-1：10，优选1:4-1:6。
3.据权利要求1所述的固体分散体：制备方法是将处方量Soluplus®置于油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过筛。
4.据权利要求3所述固体分散体的制备方法：油浴温度为110-150℃，优选130℃。
5.据权利要求3所述固体分散体的制备方法：加入来曲唑后搅拌时间为10-50min，优选30min。
6.据权利要求3所述固体分散体的制备方法：固体分散体过筛目数为60-100目筛，优选80目筛。
7.据权利要求1所述的来曲唑分散片，其制备过程为：
将处方量Soluplus®置于油浴中，待其完全熔融后加入来曲唑，搅拌溶解，倒入培养皿中，冰浴至完全固化，真空干燥，粉碎，过筛，得到来曲唑-Soluplus®固体分散体；将来曲唑-Soluplus®固体分散体与其余内加辅料过筛混合均匀；采用常规湿法制粒工艺制备。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115531333A (zh) * 2022-10-27 2022-12-30 青岛国海生物制药有限公司 一种醋酸甲地孕酮分散片及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003043606A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
CN101467971A (zh) * 2007-12-27 2009-07-01 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有来曲唑的分散片
CN102988314A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 北京以岭生物工程技术有限公司 一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法
CN104146974A (zh) * 2014-08-14 2014-11-19 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含来曲唑的组合物及其制备方法
CN106109430A (zh) * 2016-07-28 2016-11-16 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有来曲唑的分散片及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003043606A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
CN101467971A (zh) * 2007-12-27 2009-07-01 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有来曲唑的分散片
CN102988314A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 北京以岭生物工程技术有限公司 一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法
CN104146974A (zh) * 2014-08-14 2014-11-19 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含来曲唑的组合物及其制备方法
CN106109430A (zh) * 2016-07-28 2016-11-16 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有来曲唑的分散片及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴慧敏等: "Soluplus在药物制剂中的应用", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115531333A (zh) * 2022-10-27 2022-12-30 青岛国海生物制药有限公司 一种醋酸甲地孕酮分散片及其制备方法

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