CN104146974A - 一种含来曲唑的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含来曲唑的组合物及其制备方法，采用热熔挤出设备制备固体分散体的方法，解决了来曲唑水溶性差等问题的技术缺陷。本发明提供的来曲唑片质量稳定，生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。

Description

一种含来曲唑的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地讲，涉及一种来曲唑片剂及其制备方法。

背景技术

乳腺癌是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的30％，死亡率约占15％。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。

来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但其水溶性差，导致其制成口服固体制剂后溶出度低，来曲唑为BCS分类Ⅱ类化合物，其溶出度与体内生物利用度相关。

专利CN200710304301.3公开了一种含有来曲唑的分散片，采用固体分散体技术解决溶出慢的问题，将来曲唑与聚乙二醇和甘露醇制备固体分散体，再与其他辅料制软材、制粒、干燥、整粒，最后加入香精、硬脂酸镁，压片。其载体聚乙二醇熔点偏低(一般低于80℃)，制备的固体分散体在储存期间容易老化、原料药转晶而导致溶出度越来越低。

专利CN200910093377.5公开了难溶性药物组合物，其特点在于加入表面活性剂作为增溶剂来提高溶出速度，但表面活性剂的加入会增加细胞毒和溶血的风险。

专利CN200910093377.5公开了一种来曲唑共研磨物及其制备方法和其含药物组合物。通过与亲水性辅料共研磨来提高溶出度，但是，第一，主药与辅料共同研磨再转移出来投料，可能存在物料转移过程中主药损失问题，且由于研磨过程中混入了辅料，损失可能无法准确定量；第二，主药与辅料共同研磨之后检测粒径，粒径结果为主药与辅料的混合物的粒径，不能代表主药的粒径。

专利CN03818180.0公开了芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合物，其公开的来曲唑片剂片芯含有6种辅料，辅料种类多，成本较高。

专利CN200610028744.X公开了一种微粉化来曲唑及其组合物，该方法将来曲唑微粉化成粒径在10-100微米后再与载体结合制备成具有合适溶出度的制剂，但是微粉化的过程需要耗费大量能量，有颗粒聚集的风险，且粒径太小，制剂过程粉末漂浮严重会损失物料，不利于工业放大生产。同时，来曲唑是高活性抗癌药，微粉化产生的粉尘将对工作人员造成严重的健康威胁。

专利CN201010575135.2公开了一种来曲唑片剂及其制备方法，主要技术包括将聚乙烯吡咯烷酮K30、吐温80、甘露醇与水配成均匀溶液；将来曲唑加入上述溶液中，超声使其充分分散，得到混悬液；将乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，将上述混悬液喷入该混合辅料中，同时搅拌，制得软材；该处方、工艺使用了表面活性剂、辅料的种类多、工艺繁琐，而表面活性剂的加入会增加细胞毒和溶血的风险。

综上所述来曲唑片主要存在2个困难：1、水溶性差；2、规格小，仅2.5mg，含量均匀度容易不合格。因此，提供一种简单、安全、质量稳定的来曲唑片十分必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中使用微粉化增加溶出度时会产生粉尘影响工作人员健康、使用表面活性剂会增加细胞毒和溶血的风险、规格小导致混匀困难等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、溶出度好、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种溶出度高、质量稳定、简单、安全的含来曲唑组合物特别是片剂，及其制备方法。

针对来曲唑片现有工艺过程中使用微粉化增加溶出度时会产生粉尘影响工作人员健康、使用表面活性剂会增加细胞毒和溶血的风险、规格小导致混匀困难等问题，我们采用共聚维酮为载体制备来曲唑的固体分散体，极大地提高了药物在水中的溶解度和溶出速度，从而增加来曲唑在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗效。未使用表面活性剂、同时也不会产生粉尘、含量均匀度也得到有效解决。

本发明提供了一种来曲唑片，以质量计，含有来曲唑1份，共聚维酮5-200份、交联聚维酮1-4份、聚维酮K30 1-4份、微晶纤维素15-60份、硬脂酸镁0.1-0.6份、二氧化硅0.1-0.6份；将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20-60秒，将挤出物切成小段并冷却，用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合，压片。

其中共聚维酮优选50-100份。

其中物料在设备加温部分的停留时间优选30-50秒

本发明还提供了一种来曲唑片的制备方法：

(1)将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20-60秒，将挤出物切成小段并冷却；

(2)用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合；

(3)压片。

该制备方法中曲唑与共聚维酮以质量计，为来曲唑1份，共聚维酮5-200份优选50-100份。

该制备方法中物料在设备加温部分的停留时间优选30-50秒

本领域常用载体聚乙二醇熔点偏低，一般低于80℃，制备的固体分散体在储存期间容易老化、原料药转晶而导致溶出度越来越低。本发明使用了共聚维酮作为载体，取得了意想不到的效果。共聚维酮熔点相对较高，高于100度，制备的固体分散体在储存期间质量稳定，产品放置6个月后实验结果显示，溶出度合格、有关物质未明显增加。

将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140℃,使来曲唑与共聚维酮既能达到熔融，又不会因温度过高而杂质增加过大。

调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间少于1分钟，时间更长并无益处，除了增加高温带来杂质的风险，也增加了成本，故控制在1分钟以内，但为了保证固体分散的效果，时间不得低于20秒，经试验，20秒以内可能存在未熔融的来曲唑，从而导致分散效果不理想。

本发明的技术效果主要体现在：

1、采用共聚维酮为载体制备来曲唑的固体分散体，极大地提高了药物在水中的溶解度和溶出速度，从而增加来曲唑在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗效。

2、采用热熔挤出设备制备固体分散体，使药物与共聚维酮在共熔融液体状态下在热熔挤出设备中充分混匀，解决了因剂量小而含量均匀度容易不合格的问题。

3、来曲唑熔点高，约182℃，但与共聚维酮在110-130℃间就能达到共熔融状态，降低了制备温度，提高了样品在制备过程中的稳定性，产品放置6个月后实验结果显示，溶出度合格、有关物质未明显增加；

4、热熔挤出生产工艺操作简单，无有机溶剂、粉尘等污染，非常适合工业化生产。

具体实施例

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间30-50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例2

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间40-60秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL和微晶纤维素混合均匀，在湿法制粒机中用聚维酮K30的水溶液制粒，用流化床烘干。干燥后颗粒加入二氧化硅与硬脂酸镁混合，压片。

实施例3

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间20-40秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例4

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间30-50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例5

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间30-50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例6

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间30-50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例7

处方(1000片)

工艺：

将来曲唑原料与共聚维酮S630混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120-140度，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留时间30-50秒。将挤出物切成小段并冷却。用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮XL、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例8

实施例1产品6个月保藏条件：温度25℃，湿度60％。

照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定含量、有关物质及溶出度。

片剂	含量(％)	有关物质(％)	15分钟溶出度(％)
				实施例1	99.8	0.3	99.7
实施例2	99.6	0.2	99.2
				实施例3	99.5	0.2	99.3
实施例4	99.2	0.3	99.1
				实施例5	99.8	0.2	99.4
实施例6	99.7	0.1	99.2
				实施例7	99.6	0.3	99.5
实施例1产品6个月	99.8	0.2	99.3

从上面的实验结果可以看到，产品质量稳定，放置6个月溶出合格、有关物质未明显增加。

Claims (7)

1.一种含来曲唑的组合物，以质量计，由来曲唑1份，共聚维酮5-200份、交联聚维酮为1-4份、聚维酮K301-4份、微晶纤维素15-60份、硬脂酸镁0.1-0.6份、二氧化硅0.1-0.6份组成； 

将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度120-140℃，物料在设备加温部分停留20-60秒，将挤出物切成小段并冷却，用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合，压片； 

其中所述的组合物为片剂。 

2.如权利要求1所述的片，其特征在于所述的共聚维酮为50-100份。 

3.如权利要求1所述的片，其特征在于所述的物料在设备加温部分停留30-50秒。 

4.一种制备如权利要求1所述组合物的方法，其特征在于： 

(1)将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度120-140℃，物料在设备加温部分停留20-60秒，将挤出物切成小段并冷却； 

(2)用粉碎机粉碎后，外加入交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、二氧化硅混匀，再加硬脂酸镁混合； 

(3)压片。 

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的来曲唑与共聚维酮以质量计为来曲唑1份，共聚维酮5-200份。 

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的来曲唑与共聚维酮以质量计为来曲唑1份，共聚维酮50-100份。 

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的物料在设备加温部分停留30-50秒。