CN106580906A - 一种含来曲唑的复方药物及其制法 - Google Patents

一种含来曲唑的复方药物及其制法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含来曲唑的复方药物及其制法，药物中含有来曲唑、共聚维酮、甘露醇、纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚乙二醇、乳糖、淀粉。具体的，本配方含有来曲唑8～20份、共聚维酮80～150份、甘露醇1～3份、纤维素4～6份、交联聚维酮1～2份、硬脂酸镁1～2份、聚乙二醇1～3份、乳糖0.5～1份、淀粉1～2份。本发明所提供的复方药物，其来曲唑溶出速度显著提高，能够进一步提高药物活性成分的生物利用度和临床治疗效果，并且能够减缓其释放的速度，达到均匀给药的目的，使得药物的耐受性提高。

Description

一种含来曲唑的复方药物及其制法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种来曲唑的复方药物及其制备方法。
背景技术
来曲唑是人工合成的苄三唑类衍生物，为新型高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍。临床研究证明来曲唑具有抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少。
来曲唑是瑞士诺华制药有限公司(Novartis)首先开发的第三代芳香化酶抑制剂，于1996年首次在英国上市，接着于1997年在美国上市，目前已在30多个国家和地区上市用于一线治疗晚期乳腺癌，并广泛用作乳腺癌的二线用药。诺华公司的来曲唑片于2003年在我国上市，商品名为弗隆。研究表明，与第一代芳香化酶抑止剂氨鲁特相比，来曲唑在体内外活性远远强于氨鲁特，而且有很高的选择性、无潜在的毒性、耐受性好、药理作用强、对贤上腺淄体类物质生成无显著影响等优点，因此它的抗肿瘤作用更强，是目前治疗晚期乳腺癌的首选药物，完全可以替代安鲁特和甲地孕酮。我国女性乳腺癌患者众多，因此在国内开发本品将获得良好的社会效益和经济效益。
但是，来曲唑几乎不溶于水，制剂溶出度低，结果会影响生物利用度进而影响疗效。中国专利CN101099724公开的一种微粉化来曲唑及其组合物，其方法是将来曲唑微粉化从而提高其从制剂中的溶出速度，但是提高的程度并不大，与诺华产品的溶出速度相比还有较大差距；CN101467971公开了一种含有来曲唑的分散片，采用固体分散体的方法提高来曲唑从制剂中的溶出速度，但工艺复杂，不适合工业化生产；CN101669942公开了难溶性药物组合物，采用组合物中加入一定量的表面活性剂作为增溶剂的方法使药物溶出速度明显提高，但是在药剂领域即使是非离子表面活性剂也有一定的细胞毒作用和溶血作用，有时还会因此产生过敏反应。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足之处，本发明提供了一种来曲唑缓释片的制备方法。
技术方案：本发明提供了一种含来曲唑的复方药物，含有来曲唑、共聚维酮、甘露醇、纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚乙二醇、乳糖、淀粉。
具体的，本配方含有来曲唑8～20份、共聚维酮80～150份、甘露醇1～3份、纤维素4～6份、交联聚维酮1～2份、硬脂酸镁1～2份、聚乙二醇1～3份、乳糖0.5～1份、淀粉1～2份。更具体的，本发明的有个优选配方含有来曲唑15份、共聚维酮100份、甘露醇2份、纤维素5份、交联聚维酮1份、硬脂酸镁1份、聚乙二醇1份、乳糖0.5份、淀粉1份。
本发明还提供了上述含来曲唑的复方药物的制备方法：将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体与甘露醇、纤维素、交联聚维酮混合，混合均匀后用水润湿，造粒，干燥，再与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
上述制备方法中，所述的造粒为控制粒子直径为0.5～2mm。
上述制备方法中，所述的干燥为在30～35℃下干燥12个小时以上。
进一步的我们对制备方法进行了改进，改进点在于在造粒，干燥之后，与硬脂酸镁混合均匀之前增加研磨步骤。
具体的，所述的研磨步骤是将造粒，干燥后的颗粒与聚乙二醇、乳糖、淀粉混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，然后在于硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。更具体的，所述干燥后的颗粒与聚乙二醇、乳糖、淀粉的配比为干燥后的颗粒50份、聚乙二醇5～10份、乳糖2～3份、淀粉3～5份。
有益效果：本发明所提供的来曲唑缓释片，其来曲唑溶出速度显著提高，能够进一步提高药物活性成分的生物利用度和临床治疗效果，并且能够减缓其释放的速度，达到均匀给药的目的，使得药物的耐受性提高。并且本制备方法简单易行，特别适用于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1
将来曲唑8份与共聚维酮80份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取100份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮1份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，再与硬脂酸镁1份混合均匀，压制成片剂。
实施例2
将来曲唑20份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1～3份、纤维素6份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
实施例3
将来曲唑8份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
实施例4
将来曲唑8份与共聚维酮80份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取100份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮1份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇5份、乳糖2份、淀粉3份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁1份混合均匀，压制成片剂。
实施例5
将来曲唑20份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1～3份、纤维素6份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇5份、乳糖2份、淀粉3份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
实施例6
将来曲唑8份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇5份、乳糖2份、淀粉3份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
实施例7
将来曲唑8份与共聚维酮80份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取100份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮1份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇10份、乳糖3份、淀粉5份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁1份混合均匀，压制成片剂。
实施例8
将来曲唑20份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1～3份、纤维素6份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇10份、乳糖3份、淀粉5份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
实施例9
将来曲唑8份与共聚维酮150份混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体取200份与甘露醇1份、纤维素4份、交联聚维酮2份混合，混合均匀后用水润湿，造粒，控制粒子直径为0.5～2mm，30～35℃下干燥12个小时以上，干燥后的颗粒50份与聚乙二醇10份、乳糖3份、淀粉5份混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，再与硬脂酸镁2份混合均匀，压制成片剂。
对实施例1～9所制备得到的样品进行溶解度测定，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，测定实施例各样品，达到指定溶出度所需要的时间，其结果如下表所示：
溶出度 50％ 70％ 90％ 接近100％
实施例1 3min 5min 10min 15min
实施例2 2min 4min 11min 30min
实施例3 1min 3min 9min 22min
实施例4 4min 6min 10min 18min
实施例5 2min 7min 13min 25min
实施例6 3min 8min 12min 26min
实施例7 5min 13min 22min 31min
实施例8 6min 14min 22min 29min
实施例9 5min 12min 21min 30min
从上述试验结果可以看出，实施例7～9的释放更加均匀。

Claims (9)

1.一种含来曲唑的复方药物，其特征在于含有来曲唑、共聚维酮、甘露醇、纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚乙二醇、乳糖、淀粉。
2.根据权利要求1所述的含来曲唑的复方药物，其特征在于含有来曲唑8～20份、共聚维酮80～150份、甘露醇1～3份、纤维素4～6份、交联聚维酮1～2份、硬脂酸镁1～2份、聚乙二醇1～3份、乳糖0.5～1份、淀粉1～2份。
3.根据权利要求1所述的含来曲唑的复方药物，其特征在于含有来曲唑15份、共聚维酮100份、甘露醇2份、纤维素5份、交联聚维酮1份、硬脂酸镁1份、聚乙二醇1份、乳糖0.5份、淀粉1份。
4.权利要求1所述的含来曲唑的复方药物的制备方法，其特征在于：将来曲唑与共聚维酮混匀，放入热熔挤出机中，加热温度控制在120～140℃，调整出料速度使物料在设备加温部分的停留20～60秒，将挤出物切成小段并冷却；冷却后的固体与甘露醇、纤维素、交联聚维酮混合，混合均匀后用水润湿，造粒，干燥，再与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的造粒为控制粒子直径为0.5～2mm。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的干燥为在30～35℃下干燥12个小时以上。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在造粒，干燥之后，与硬脂酸镁混合均匀之前增加研磨步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的研磨步骤是将造粒，干燥后的颗粒与聚乙二醇、乳糖、淀粉混合，在球磨机中进行研磨，研磨完以后，过16目筛，然后在于硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述干燥后的颗粒与聚乙二醇、乳糖、淀粉的配比为干燥后的颗粒50份、聚乙二醇5～10份、乳糖2～3份、淀粉3～5份。
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