CN112535674A - 一种来曲唑片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种来曲唑片及其制备方法，所述来曲唑片包括片芯和包衣，所述片芯包括质量百分含量为1‑4％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5‑10)：(3‑10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45‑85)：(8‑22)：(8‑22)。本发明提供了一种来曲唑片及其制备方法，通过组分的合理配伍以及适当的制备方法，安全有效地提高了来曲唑片的混合均匀度和来曲唑的溶出度，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。

Description

一种来曲唑片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体地，涉及一种来曲唑片及其制备方法。
背景技术
来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，为非甾体类药物，其结构式如下：
Figure BDA0002861903170000011
来曲唑为人工合成的苄三唑类衍生物，是第三代非甾体类高选择性芳香化酶抑制剂，通过与细胞色素P450芳香化酶中亚铁血红素的铁原子结合，特异性地抑制非甾体芳香化酶，减少肾上腺激素(主要是雄烯二酮和睾酮)向雌二醇的转化幅度，降低机体雌激素水平，从而减少雌激素对肿瘤生长的刺激。临床上主要用于雌激素依赖性疾病，如绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗。
与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但其水溶性差，导致其制成口服固体制剂后溶出度低，进而影响到其体内生物利用度。另外，来曲唑在制成的口服固体制剂中整体含量偏小，混合均匀度难以符合要求。
目前，现有技术主要是通过原料药微粉化加工并采用粉末直接压片的工艺生产来曲唑片，以期望提高来曲唑的溶出度，采用等量递加的混合工艺，以期望解决来曲唑的混合均匀度。但是，来曲唑经过微粉化后粒径和密度远小于其它辅料，在粉体表面吸附并不牢固，在物料转移和压片过程中，容易引起脱混现象，脱混后其更易漂浮和黏附于制剂设备上，会损失物料和造成粉尘污染的问题，混合体系不稳定，导致放置或生产过程中物料混合不均匀，无法获得满意的均匀度，来曲唑的溶出度也受到影响。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种来曲唑片及其制备方法，安全有效地提高来曲唑片的混合均匀度和来曲唑的溶出度，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种来曲唑片，包括片芯和包衣，所述片芯包括1-4wt％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45-85)：(8-22)：(8-22)。
本发明所述来曲唑为经过微粉化处理的来曲唑，其粒径不大于20um。所述聚乙二醇优选为聚乙二醇6000和/或聚乙二醇8000。所述泊洛沙姆优选泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆237。
现有技术一般采用微粉化工艺，但微粉化后若使用微粉硅胶作为润滑剂，则在物料转移和压片过程中容易引起脱混现象，脱混后导致微粉硅胶润滑作用不能充分发挥，而且来曲唑物料混合不均匀导致来曲唑的溶出度也受到影响，进而难以达到临床应用要求。
本发明经过研究发现，采用包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇为热熔粘合剂，且控制稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比在上述范围内时，利用适当的制备方法可获得混合均匀度和来曲唑溶出度均较优的来曲唑片，符合临床应用要求。
优选地，所述稀释剂包括微晶纤维素和乳糖。更优选地，所述稀释剂由重量比为(5-20)：(40-65)的微晶纤维素和乳糖组成。
其中，微晶纤维素可为现有技术中常用于片剂的微晶纤维素，优选为微晶纤维素101。粉末直接压片工艺选择的多为微晶纤维素102，粒径大流动性好，但是和微粉化的来曲唑粒径差距较大，转移或者压片过程中来曲唑易脱混，导致混合均匀度差。本发明突破常规选择微晶纤维素101，其粒度比102更小，制粒后混合性能更好。
乳糖作为来曲唑片的主要辅料，在发挥其填充、载体作用的基础上，为了使来曲唑更好地分散，优选乳糖200M。
优选地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠和玉米淀粉。
在本发明的优选实施方式中，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑1-4％、微晶纤维素5-20％、乳糖40-65％、羧甲基淀粉钠3-7％、玉米淀粉5-15％、泊洛沙姆5-10％、聚乙二醇3-10％和硬脂酸镁0.5-1.5％。
更优选地，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑2.5％、微晶纤维素10.5％、乳糖61.5％、羧甲基淀粉钠5％、玉米淀粉9.5％、泊洛沙姆5％、聚乙二醇5％和硬脂酸镁1％。
优选地，为进一步提高来曲唑片的溶出度和兼顾其物化性质，所述片芯的硬度为30-80N，直径为6.00-6.20mm，中心厚度为3.00-3.20mm。
本发明所述包衣包覆在所述片芯外表面。所述包衣可采用现有技术中来曲唑片的常用包衣材料，比如欧巴代295B620003，其重量为所述片芯的2-4％，即控制包衣增重2-4％，优选为增重3％。
本发明还提供上述来曲唑片的制备方法。
本发明所提供的制备方法包括将所述片芯组分分步热熔制粒的步骤，其中，将来曲唑、部分稀释剂和部分热熔粘合剂混合进行第一次热熔制粒。
经过实验证明，采用本发明的制备方法，可以有效保证来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度。
优选地，将来曲唑、聚乙二醇和部分乳糖混合进行第一次热熔制粒。
进一步地，经过所述第一次热熔制粒后，将所得颗粒、剩余乳糖、泊洛沙姆、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合进行第二次热熔制粒，再将硬脂酸镁与所述第二次热熔制粒得到的颗粒混合，压片，可得片芯。
优选地，第一次和第二次热熔制粒均采用热熔制粒机完成。
在上述制备方法中，将乳糖分成两部分进行添加，并且将第一部分乳糖优先加入到热熔制粒机中，再加入来曲唑和聚乙二醇，可减少设备对物料的吸附，并且在该制粒步骤中利用聚乙二醇，实现对来曲唑和乳糖的固定结合成粒，然后再将剩余乳糖、泊洛沙姆、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠与第一次热熔所得颗粒混合，制粒，实现了来曲唑-乳糖颗粒和更多的辅料固定一起成粒，均匀分散，最后再将硬脂酸镁加入混合，最终得到的混合物组分分布均匀，从而精确保证了压片后形成的片芯中来曲唑的溶出度。
优选地，进行所述第一次热熔制粒时，所用乳糖的重量为来曲唑的5-15倍。这样可将乳糖的作用充分发挥，得到均匀度更高的产品。
在本发明的优选实施方式中，进行第一次热熔制粒过程中，设置保温温度为55℃，混合5-10分钟(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，设置保温温度为65℃，当物料温度达到65±3℃(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过40目筛制粒。
进行第二次热熔制粒过程中，设置保温温度为45℃，混合5-10分钟(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，设置保温温度为52℃，当物料温度达到52±3℃(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过30目筛制粒。
优选地，所述混合采用混合桶旋转混合，为避免与硬脂酸镁过度混合，混合桶旋转的速度控制在8-15rpm，混合桶旋转的时间为3-8min。
本发明所述压片步骤可以参考现有技术，为了更好地适应上述各组分形成的混合物的松密度等特性，优选压片时控制片芯硬度为30-80N。
在压片完成得到片芯后，进行下一步骤的包衣操作以形成具有包衣的来曲唑片。本发明包衣过程中涉及的包衣液的配制、包衣过程控制均可参考现有技术，在此不再赘述。
本发明提供了一种来曲唑片及其制备方法，通过组分的合理配伍以及适当的制备方法，安全有效地提高了来曲唑片的混合均匀度和来曲唑的溶出度，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为本发明实施例、对比例所得产品与参比制剂的溶出曲线。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其中片芯由以下重量百分比计的组分组成：来曲唑(以C17H11N5计)2.5％、微晶纤维素(PH101)10.5％、乳糖(200M)61.5％、羧甲基淀粉钠
Figure BDA0002861903170000061
5％、玉米淀粉(MAIZE STARCH B)9.5％、泊洛沙姆(泊洛沙姆237)5％、聚乙二醇(聚乙二醇6000)5％和硬脂酸镁1％。
本实施例还提供上述来曲唑片的制备方法，包括以下步骤：
粉碎过筛：将来曲唑用气流粉碎机粉碎至D90<20μm，将乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、泊洛沙姆、聚乙二醇、羧甲淀粉钠分别用80目筛过筛，备用。
制粒1：将部分乳糖(来曲唑的5倍重量)和配方量的来曲唑、聚乙二醇作为第一物料加入热熔制粒机内，设定保温温度为55℃，搅拌速度：4r/s、切碎速度：20r/s，开启搅拌切碎5-10分钟；然后设置保温温度为65℃，当物料温度达到65±3℃时(搅拌转速4r/s，切碎转速20r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过40目筛制粒，所得颗粒记作来曲唑中间体1。
制粒2：将剩余乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、泊洛沙姆、羧甲淀粉钠与来曲唑中间体1作为第二物料加入热熔制粒机内，设定保温温度45℃，搅拌速度：4r/s、切碎速度：20r/s，开启搅拌切碎5-10分钟；然后设置保温温度为52℃，当物料温度达到52±3℃时(搅拌转速4r/s，切碎转速20r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过30目筛制粒，所得颗粒记作来曲唑中间体2。计算收率。根据制粒工序收率计算总混工序所需的硬脂酸镁的投料量(因热熔制粒有损失，故需要将配方量折算)。
总混：加入硬脂酸镁，设定混合速度8rpm，混合5分钟，取样检测含量和含量均匀度，根据含量检测确定压片重量。
压片：用
Figure BDA0002861903170000072
浅凹圆形冲压片；硬度控制在30-80N；压片机压片速度控制在30KT/H左右。
包衣：
包衣液配制：称取纯化水，搅拌条件下，缓慢加入欧巴代(295B620003)，包衣液质量百分数为12.0％，搅拌分散约45分钟后，过60目筛，备用。
素片预热：放入片剂后，开启包衣机，控制转速在4rpm，进风温度70℃左右，加热使片床温度40℃左右。
包衣过程：包衣锅转速10rpm，进风温度70℃左右，调节喷液量，使片床温度维持于40℃左右。
干燥过程：控制转速在4rpm，进风温度70℃左右，加热使片床温度40℃左右，干燥30分钟。包衣时控制来曲唑片包衣增重为2-4％，得来曲唑片。
实施例2
本实施例提供一种来曲唑片，其原料组成同实施例1，不同之处在于，制备过程中第一物料中乳糖用量为10倍来曲唑的重量。
实施例3
本实施例提供一种来曲唑片，其原料组成同实施例1，不同之处在于，制备过程中第一物料中乳糖用量为15倍来曲唑的重量。
对比例1
本对比例提供一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其中片芯由以下重量百分比计的组分组成：来曲唑(以C17H11N5计)2.5％、微晶纤维素(PH101)20％、乳糖(200M)61.5％、羧甲基淀粉钠
Figure BDA0002861903170000071
5％、玉米淀粉(MAIZE STARCH B)9.5％、微粉硅胶0.5％和硬脂酸镁1％。
该来曲唑片的制备方法为湿法制粒，即将实施例1中的制粒1和制粒2具体替换为如下步骤：
干混：称取配方量的来曲唑、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机内，设定搅拌速度：5r/s、切碎速度：20r/s，开启搅拌切碎240s。
制软材：设定搅拌速度：5r/s、切碎速度：20r/s，开启搅拌切碎，采取喷雾加液的方式加入总量50％的纯化水，控制喷雾压力0.20-0.22MPa，加液时间约300s；完成后继续搅拌切碎300s，出料，用摇摆颗粒机过30目不锈钢筛。
干燥：将制好的湿颗粒用沸腾制粒机干燥，控制干燥进风温度为60℃，干燥至水分为2.0-5.0％(快速水分仪测定：105℃、10分钟)；把干颗粒移去用摇摆颗粒机30目不锈钢筛整粒，制得来曲唑干颗粒。计算干颗粒的收率。根据制粒工序收率计算总混工序所需的微粉硅胶和硬脂酸镁的投料量。
其余同实施例1。
对比例2
本对比例提供一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其中片芯由以下重量百分比计的组分组成：来曲唑(以C17H11N5计)2.5％、微晶纤维素(PH102)20％、乳糖(110M)61.5％、羧甲基淀粉钠
Figure BDA0002861903170000081
5％、玉米淀粉(MAIZE STARCH B)9.5％、微粉硅胶0.5％和硬脂酸镁1％。
该来曲唑片的制备方法如下：
乳糖110M、玉米淀粉、微晶纤维素PH102、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛。
将来曲唑、乳糖110M、玉米淀粉、微晶纤维素PH102、羧甲淀粉钠和微粉硅胶加入混合桶中进行混合，设定混合旋转速度为l0rpm，开机混合30分钟；
总混：加入硬脂酸镁，设定混合速度8rpm，混合5分钟，取样检测含量和含量均匀度，根据含量检测确定压片重量。
其余同实施例1。
对比例3
本对比例提供一种来曲唑片，其片芯组成同对比例2。
该来曲唑片的制备方法如下：
乳糖110M、玉米淀粉、微晶纤维素PH102、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛。
将配方量微晶纤维素和二氧化硅共同过漩涡振荡筛40目筛网2次，作为第一物料。
将配方量来曲唑和10倍来曲唑量的乳糖加入混合桶中进行混合，混合旋转速度为l0rpm，开机混合15分钟，得到第二物料。
将配方量玉米淀粉、剩余的乳糖、羧甲淀粉钠，第一物料和第二物料加入混合桶中进行混合，设定混合旋转速度为l0rpm，开机混合30分钟；
总混：加入硬脂酸镁，设定混合速度8rpm，混合5分钟，取样检测含量和含量均匀度，根据含量检测确定压片重量。
其余同实施例1。
性能检测
对各实施例和对比例得到的来曲唑片进行混合均一性和溶出试验。来曲唑片溶出曲线试验方法和检测方法：参照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30、60分钟时取溶液10ml，以0.45μm微孔滤膜过滤，初滤液5ml弃去，取续滤液为供试品溶液，同时补加同温等体积溶出介质。取供试品溶液，采用高效液相色谱仪以外标法进行测定并与参比制剂的溶出曲线进行比较。溶出曲线与参比制剂(生产厂家：诺华制药商品名：弗隆)进行f2值拟合，f2值越大，代表溶出曲线拟合度越高。
混合均一性为总混结束后在混合桶10个不同的位置取样检测，计算RSD值，RSD值越小代表混合越均匀，各取样点含量平均在2.38％-2.62％，RSD小于5％满足生产需求，检测结果如表1-2和图1所示。
表1实施例和对比例混合均匀度结果
名称 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
样品1 2.40 2.41 2.36 2.50 2.68 2.58
样品2 2.41 2.45 2.44 2.33 2.39 2.43
样品3 2.51 2.44 2.42 2.53 2.22 2.29
样品4 2.43 2.46 2.41 2.68 2.31 2.43
样品5 2.51 2.43 2.44 2.44 2.69 2.41
样品6 2.43 2.43 2.36 2.49 2.45 2.45
样品7 2.49 2.48 2.38 2.45 2.66 2.61
样品8 2.46 2.42 2.46 2.44 2.41 2.43
样品9 2.47 2.46 2.53 2.48 2.38 2.44
样品10 2.46 2.43 2.45 2.54 2.45 2.26
平均值 2.46 2.44 2.43 2.49 2.46 2.43
SD 0.04 0.02 0.05 0.09 0.16 0.11
RSD％ 1.6 0.9 2.1 3.6 6.6 4.4
表2实施例、对比例与参比制剂溶出曲线结果
Figure BDA0002861903170000111
注：上表中计算f2值选择5、10、15、30min四个时间点的累积溶出量。
从以上结果可以看出，本发明实施例实现了如下技术效果：实施例1-3，采用热熔制粒工艺制备的来曲唑片，混合均匀度最好，溶出曲线与参比相似，优选实施例2；对比例1湿法制粒工艺，混合效果较差，溶出也比参比制剂慢，且需要沸腾干燥步骤，耗费人力物料较大。对比例2粉末直接压片的混合效果最差，对比例3分步骤混合的方式混合均匀度优于直接混合，但因为混合后，来曲唑不能固定吸附在辅料表面，转移和压片过程中可能出现脱混，导致混合均匀度比实施例1-3和对比例1差。经过试验证明本申请的来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度得到了有效保证，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯包括质量百分含量为1-4％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45-85)：(8-22)：(8-22)。
2.根据权利要求1所述的来曲唑片，其特征在于，所述稀释剂包括微晶纤维素和乳糖；
和/或，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠和玉米淀粉。
3.根据权利要求1或2所述的来曲唑片，其特征在于，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑1-4％、微晶纤维素5-20％、乳糖40-65％、羧甲基淀粉钠3-7％、玉米淀粉5-15％、泊洛沙姆5-10％、聚乙二醇3-10％和硬脂酸镁0.5-1.5％。
4.根据权利要求3所述的来曲唑片，其特征在于，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑2.5％、微晶纤维素10.5％、乳糖61.5％、羧甲基淀粉钠5％、玉米淀粉9.5％、泊洛沙姆5％、聚乙二醇5％和硬脂酸镁1％。
5.根据权利要求3或4所述的来曲唑片，其特征在于，所述片芯的硬度为30-80N，直径为6.00-6.20mm，中心厚度为3.00-3.20mm。
6.根据权利要求1～5任一项所述的来曲唑片，其特征在于，所述包衣重量为所述片芯的2-4％。
7.权利要求1～6任一项所述的来曲唑片的制备方法，其特征在于，包括将所述片芯组分分步热熔制粒的步骤，其中，将来曲唑、部分稀释剂和部分热熔粘合剂混合进行第一次热熔制粒。
8.根据权利要求7所述的来曲唑片的制备方法，其特征在于，将来曲唑、聚乙二醇和部分乳糖混合进行第一次热熔制粒。
9.根据权利要求8所述的来曲唑片的制备方法，其特征在于，经过所述第一次热熔制粒后，将所得颗粒、剩余乳糖、泊洛沙姆、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合进行第二次热熔制粒，再将硬脂酸镁与所述第二次热熔制粒得到的颗粒混合，压片。
10.根据权利要求8或9所述的来曲唑片的制备方法，其特征在于，进行所述第一次热熔制粒时，所用乳糖的重量为来曲唑的5-15倍。
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