CN1899275B - 大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用，复合物通式(I)左侧为以下两者之一：(1)大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8，其余为任意的以下取代基：-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，R1～R8，至少有2个为-H；(2)含大黄酸的、从植物中提取的有效部位；其中M表示含氮有机碱或碱性氨基酸，大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以分子间作用力结合形成复合物。本发明为弱酸弱碱复合物，其溶液近中性，药学上更容易接受、人体顺应性更好，更稳定，刺激性更小。

Description

大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种药用复合物的新用途，具体涉及一种大黄酸或大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用。 

背景技术

骨关节炎，风湿性关节炎和类风湿关节炎是发病率较高的关节疾病，以前者为例，发病率约为总人口的10％，对60岁以上的病人，有50％以上的病人受到影响，对妇女在45岁以下，45岁到60岁和65岁以上的发病率分别为2％，30％和68％；而对于男性则分别为3％，24.5％和58％。随着人口老龄化，发病人口占总人口的比例将越来越多。 

目前治疗骨关节炎的药物主要有甾体类和非甾体类抗炎药物。甾体类抗炎药的不良反应为人们所熟知。非甾体类抗炎药中环氧合酶抑制剂(COX)也存在很多不良反应，如口服和注射会引起消化道出血，尤其是老年人更容易产生不良反应，这对于骨关节炎这类老年高发的疾病是很不利的。 

现有技术中大黄酸或大黄酸类化合物在制备各种药物中已有应用，例如中国专利申请200410049948公开的大黄酸盐。 

下述两个通式分别表示大黄酸和大黄酸的盐： 

通式中M表示碱金属、碱土金属或有机碱残基。 

大黄酸类化合物的定义为：从大黄(Rheum palmatum L.、Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.)、虎杖(Polygonumcuspidatum Sieb.et Zucc.)、蕃泻叶(Folium sennae)、何首乌(Polygonummultiflorum Thunb.)、决明子(Semen cassiae)等含有大黄酸或大黄酸类化合物的植物中提取、精制或经适当的化学修饰制得。其特征成分是含大黄酸(Rhein)或大黄酸类化合物的有效部位；其特征是如通式(I)的化合物， 

根据中国药学文摘(检索词“大黄酸”)、CNKI数据库(检索词“大黄酸”)、中国专利(检索词“大黄酸”)、CA(检索“登录号478-43-3”)、美国专利(检索词“Rhein”)和欧洲专利(检索词“Rhein”)的检索数据分析，目前大黄酸类化合物的盐有大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96：193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)。 

由于大黄酸类化合物不溶于水，且不能完全被胃肠道所吸收，导致生物利用度低，这些都使大黄酸的应用受到了一些限制。将大黄酸类化合物与金属离子形成盐，增加了大黄酸类化合物的水溶性，提高了口服途径的生物利用度；因为大黄酸类化合物的大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96：193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)为强碱弱酸盐，水溶液呈碱性，做成水针pH值较高，人体生理上难以接受；如降低pH值，则制剂稳定性不好。 

发明内容

本发明的目的是提供一种大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎药物中的应用，采用这种复合物制备口服制剂片剂与胶囊，其体外溶出度增加，提示生物利用度提高，更 值得一提的是可做成稳定的以水为载体的制剂。不仅使其水溶性增加，而且可以克服大黄酸类化合物的强碱盐水溶液呈碱性，做成水针pH值较高，人体生理上难以接受；如降低pH值，则制剂稳定性不好的缺点。 

为完成上述发明任务，本申请的技术方案如下： 

大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用，该大黄酸或大黄酸类化合物的复合物的结构如通式(I)： 

通式(I)中的左侧部分为以下两者之一： 

(1)大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基：-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，R1～R8至少有2个为-H； 

(2)含大黄酸的、从植物中提取的有效部位(简称含大黄酸的有效部位)； 

通式(I)中的M表示含氮有机碱或碱性氨基酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以分子间作用力结合形成复合物。 

例如，所述的大黄酸或大黄酸类化合物通过-COOH的羟基和含氮有机 碱或碱性氨基酸的活泼氮部位以分子间作用力结合形成复合物。 

以上所述的“含大黄酸的有效部位”是指：从某种植物中提取、分离、精制而得的具有同一母核的具有生物活性的一组化合物。本发明中该母核为蒽醌。 

换言之，其左侧部分为：含大黄酸的有效部位，或大黄酸类化合物的单体成分；其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基：-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H。 

所述的R1～R8上的取代基在所述范围内选取、换用时，该复合物的这种结构改变对本申请所涉及的药物学性质不产生实质性影响。 

上述方案中的“含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的复合物”与一般意义的“大黄酸或大黄酸类化合物的盐”完全不同，后者是强碱或弱碱与大黄酸或大黄酸类化合物反应，生成以离子键结合的盐和水；而含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的复含物中，含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的反应中不生成水，是两个分子之间以分子间作用力结合成复合物，反应中没有生成水和形成离子键的机理。该结构可以由大黄酸与精氨酸反应前后的反应物、生成物的分子量，以及大黄酸精氨酸复合物的元素分析、C谱、H谱等结果得到确认。 

例如：大黄酸精氨酸复合物的元素分析，数据见表2 

大黄酸精氨酸元素分析数据见表2 

表2大黄酸精氨酸元素分析测定结果 

从表2看出，合成大黄酸精氨酸中C、H、N、S的元素分析测定值与理论值偏差均小于0.5％，说明合成品符合所要求的分子式C15H8O6 C6H14N4O2，并且说明该反应过程中没有脱水。 

图2为大黄酸精氨酸复合物热重分析图谱； 

从热重分析可知，大黄酸精氨酸复合物中不含结晶水。 

图3为大黄酸精氨酸复合物核磁共振碳谱； 

大黄酸精氨酸复合物13C-NMR测定数据及碳原子归属见表3： 

表3大黄酸精氨酸复合物13C-NMR测定数据及碳原子归属 

碳原子序号	化学位移(δ)	碳原子序   号	化学位移(δ)	碳原子序号	化学位移(δ)
						4′	25.46(24.9)	8	121.56(119.32)	7′	158.28(157.5)
3′	28.99(28.5)	3	125.81(124.00)	4	162.38(161.06)
						5′	42.02(41.5)	6	126.26(124.40)	5	162.45(161.43)
2′	55.80(55.1)	8a	134.01(132.98)	2-COOH	172.02(165.06)
						10a	116.74(115.83)	9a	134.13(133.50)	1′	174.87(175.2)
4a	117.61(118.23)	7	139.08(137.40)	9	183.79(180.47)
						1	121.50(118.75)	2	147.37(138.18)

注：括号内数据为大黄酸[Carbon-13NMR，Sadtler Division，1994：37703C]或精氨酸[核磁共振波谱分析.分析化学手册(第二版，化学工业出版社，1999年)，第七分册：909～910]的文献数据。 

经复合物的13C-NMR谱测定数据中大黄酸部分的数据与大黄酸文献报道的数据比较可以看出，2位碳[δ：147.37(138.18)]及2位上的羧基碳[δ：172.02(165.06)]的化学位移分别向低场移动约9个单位和7个单位，而精氨酸部分由于其结构中含有中等强度的碱性基团胍基，因此，可以推断为大黄酸的2位羧基与精氨酸的胍基成盐，见结构式。 

以上事实证明了本发明的大黄酸复合物的新结构。 

本发明的进一步改进，可以有以下优化方案： 

1、通式(I)中左侧部分为：含大黄酸有效部位，其中含量在50-99％范围。 

2、通式(I)中左侧部分为：大黄酸或大黄酸类化合物的单体化合物，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基：-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H； 

R1～R8其余位置优选以下取代基： 

通式(I)中左侧部分最优选为大黄酸(Rhein)。 

3、通式(I)中M为：碱性氨基酸，优选精氨酸、赖氨酸或肉毒碱。 

4、通式(I)中M为：含氮有机碱，优选葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪。 

上述大黄酸或大黄酸类化合的复合物的制备方法，其特征在于：含大黄酸的有效部位或者大黄酸或大黄酸类化合物的单体化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以1∶0.5～4.0的摩尔比，在水和/或醇溶剂中反应。 

上述制备方法中，所述含氮有机碱优选葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪；碱性氨基酸优选精氨酸、赖氨酸或肉毒碱。 

发明人用大黄酸或大黄酸类化合物与碱性氨基酸或含氮有机碱形成药用复合物，增加了大黄酸或大黄酸类化合物在水中的溶解性，可以做成以水为载体的药物制剂，提高人体生物利用度；并且其水溶液的pH更适合人体 使用，减少其刺激性和毒性。 

大黄酸或大黄酸类化合物可以从药材中提取得到，也可以合成或用其它方法得到。 

大黄药材(Rheum同属植物的根茎)，粉碎，用水提取，过滤，水提液中加入无机酸和氧化剂反应，用有机溶剂提取，得到混合物(含大黄酸有效部位)，经柱色谱分离得到大黄酸单体化合物。 

其中1：含大黄酸有效部位与碱性氨基酸或含氮有机碱形成药用复合物的制备包括以下步骤： 

将所得的含大黄酸有效部位与水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩尔比)，加入碱性氨基酸，优选精氨酸、赖氨酸或肉毒碱，反应(边搅拌混合均匀)，减压条件下抽去溶剂，制得；或将所得的含大黄酸有效部位与水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，优选葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪，反应(边搅拌混合均匀)，减压条件下抽去溶剂，制得。 

其中2：大黄酸单体化合物与碱性氨基酸或含氮有机碱形成药用复合物的制备包括以下步骤： 

将所得的大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩尔比)，加入碱性氨基酸，优选精氨酸、赖氨酸或肉毒碱，反应(边搅拌混合均匀)，减压条件下抽去溶剂，制得；或将所得的大黄酸与水和/或醇混合，按1∶0.5～4.0的比例(摩尔比)，加入含氮有机碱，优选葡甲胺、氨基葡萄糖或川芎嗪，反应(边搅拌混合均匀)，减压条件下抽去溶剂，制得。 

上述大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，或者大黄酸或大黄酸类化合物复合物的混合物，加入药用辅料，制备成药物制剂。 

更进一步方案之一是，本发明人用含大黄酸的有效部位或大黄酸类单体化合物与碱性氨基酸或含氮有机碱形成药用复合物，实验结果表明形成的复合物，使原来不溶于水的含大黄酸的有效部位或大黄酸类单体化合物变成了 可溶于水的复合物，提高了口服制剂体外溶出度(提示口服制剂的体内生物利用度提高)；复合物水溶性增加，可做成以水为载体的注射剂，在制剂学上发现大黄酸或大黄酸类化合物的钠盐为强碱弱酸盐，水溶液呈碱性，水针pH值较高，生理上难以接受，如降低pH值，则制剂稳定性不好，见实施例49。本发明中大黄酸或大黄酸类化合物的复合物制备的药物制剂稳定性优于钠盐，刺激性减小，见实施例50。因此，可制备大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在治疗糖尿病肾病的药学应用。大黄酸或大黄酸类化合物的金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等也具有治疗糖尿病肾病的作用。 

本发明的药用组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使通式(I)为活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 

大黄酸或大黄酸类化合的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用。 

具体应用方式，可以将所述的大黄酸或大黄酸类化合的复合物作为药物有效成分的原料，然后与药学上可接受的药用辅料组合，制成用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物含有治疗有效剂量的上述任一大黄酸或大黄酸类化合物的复合物和药学上可接受的载体。 

上述任一大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，或者大黄酸或大黄酸类化合物复合物的混合物，加入药用辅料，制备成药物制剂。在制备治疗治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物应用。所述的药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。 

本发明的药用组合物优选通式(I)复合物与其任一大黄酸类化合物任意比例的混合物，其中大黄酸类化合物含量为1％～95％。 

本发明的药用组合物优选含有摩尔比为0.1％～99.5％的通式(I)的复合物，其中大黄酸类化合物含量为1.0％～95％。 

本发明的药用组合物除含有治疗有效量的上述通式(I)复合物及其大黄酸类化合物为活性成分，还应含有一种或多种药学上可接受的载体。 

上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。 

本发明的药用组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、口服液、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入机、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，它是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、崩解剂组配的片剂或胶 囊剂；或者是大黄酸类化合物及大黄酸类化合物与不同碱基或离子形成的药用复合物与填充剂、羟丙甲纤维素K4M组配的缓释片剂或胶囊剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到大黄酸类化合物软胶囊。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，其特征在于，所述的填充剂是蔗糖，乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉或磷酸钙；所述的崩解剂是羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠； 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述制剂中还含有粘合剂、润湿剂或润滑剂。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特征在于，它是大黄酸类化合物与增溶剂或溶剂形成的注射剂；或者是大黄酸类化合物形成的冻干注射用粉针剂；或者是大黄酸类化合物分散于油相中得到的注射用乳剂，或者是混悬型注射液，所述的混悬型注射液是将大黄酸类化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水溶液，经研磨制得。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄榄油；在所述的油相中还可加增溶剂或潜溶剂或抗氧剂。 

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物组合物制剂，其特点是，所述的增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、吐温、聚乙二醇、普流罗尼F-68；所述的助溶剂是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二 乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐。 

本发明药用组合物制剂的各种剂型的制备方法之一是，用大黄酸类化合物或大黄酸类化合物复合物为活性成分与以上所述的一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 

本发明的药用组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的大黄酸类化合物、或大黄酸类化合物复合的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的大黄酸类化合物或大黄酸类化合物复合的活性成分。 

本发明的通式(I)药用组合物的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1～300mg/m2成人体表面积，优选10～200mg/m2成人体表面积。可以一次或多次施用。 

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 

本发明的药用组合物的各种制剂可按照药学领域的常规生产方法制备。例如使通式(I)复合物或大黄酸类化合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。 

本发明的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，克服了大黄酸或大黄酸类化合物溶解度小，不易药用，以及大黄酸类化合物的强碱盐pH值较高，做成水针不稳定，人体难以接受的不足。大黄酸或大黄酸类化合物的复合物不仅使其水溶性增加，而且可以制备成各种医药剂型，尤其是以水为载体的制剂，使用方便；本发明还提供了上述大黄酸类化合物与碱性氨基酸或不同碱基形成药物复合物的方法。本发明提供上述复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎药物中的应用，本发明的复合物为弱酸弱碱的复合物，水溶液呈近中性，其注射剂或口服液体溶液也呈近中性，药学上更容易 接受、人体顺应性更好，制剂稳定性优于钠盐与钾盐，水针剂刺激性减小，从而可应用于制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。目前上市产品及文献报道多为大黄药材及其复方制剂或大黄的提取物，尚未见含大黄酸或大黄酸类化合物的有效部位与碱性氨基酸或含氮有机碱的复合物文献报道，更没有药品上市，因此本发明首次公开了大黄酸或大黄酸类化合物的复合物及其制备方法、组合物、制备方面的用途。 

附图说明

图1为大黄酸精氨酸元素分析测定报告； 

图2为大黄酸精氨酸复合物热重分析图谱； 

图3、图4为大黄酸精氨酸复合物核磁共振碳谱。 

具体实施方式

实施例1、大黄酸的提取精制 

取大黄粉500g，加入5倍量60％乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，浓缩至约1000ml，加入100ml浓盐酸，50℃水解1小时，放冷，过滤得沉淀，加入1000ml5％NaHCO3溶液，加热溶解，过滤，滤液中加入乙醇使乙醇浓度达到50～90％，过滤，滤液用浓盐酸调pH3以下，过滤得黄色沉淀，水洗至中性，用冰醋酸重结晶得大黄酸，含量98％以上。 

实施例2、大黄酸的制备 

大黄酚6g，加入150ml醋酐和吡啶的混合液中(1∶1)，室温过夜，反应物倒入冷水中结晶，过滤，烘干，置300ml醋酸酐和冰醋酸混合液(1∶1)，45℃滴加三氧化铬溶液，65℃搅拌8小时，反应物倒入水中，结晶，过滤，加入1000ml25％Na2CO3溶液，氯仿萃取3次后，将Na2CO3溶液加热煮沸，冷却，加入盐酸酸化，待排尽大量气体后，再加热煮沸1小时，放冷，结晶，抽滤水洗，冰醋酸重结晶，得2g大黄酸，含量98％以上。 

实施例3、含大黄酸50％有效部位的制备 

大黄粗粉100g，加入5倍量60％乙醇加热回流水解1小时，抽滤，合并滤液并减压浓缩至原液体积的30％，得稀糖浆状物，趁热加入浓HCL(1体积浓盐酸/10倍量药材)搅拌10min以上，离心，得沉淀，加入与浓缩液等体积的5％NaHCO3，，加热溶解，离心，取上清液，加入乙醇使乙醇含量为60～90％，搅拌，离心，取上清液，加入浓盐酸至pH2以下，离心，干燥即得棕色粉末。 

实施例4、含大黄酸50％有效部位精氨酸复合物的制备 

取含大黄酸50％有效部位40g置适宜容器中，加水，加入L-精氨酸22g加热，放冷，加乙醇使醇含量达到60～90％，搅匀至溶解，过滤，滤液浓缩，浓缩液中加入乙醇，使醇含量达到40～80％，静置，过滤，干燥得到固体28g。 

实施例5、含大黄酸50％有效部位赖氨酸复合物的制备 

取含大黄酸50％有效部位40g置适宜容器中，加水，加入L-精氨酸20g加热，放冷，加乙醇使醇含量达到50～90％，搅匀至溶解，过滤，滤液浓缩，浓缩液中加入乙醇，使醇含量达到40～80％，静置，过滤，干燥得到固体25g。实施例6、大黄酸精氨酸复合物的制备 

取大黄酸2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到固体3.1g。 

实施例7、大黄酸赖氨酸复合物的制备 

取大黄酸2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取赖氨酸2.3g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到固体2.9g。 

实施例8、大黄酸葡甲胺复合物的制备 

取大黄酸2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取葡甲胺3g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到固体3.1g。 

实施例9、大黄酸肉毒碱复合物的制备 

取大黄酸2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取肉毒碱2.5g溶于水加入大 黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到固体3g。 

实施例10、大黄酸川芎嗪复合物的制备 

取大黄酸2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取川芎嗪2.3g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到固体2.6g。 

实施例11、大黄酸氨基葡萄糖复合物的制备 

取氨基葡萄糖6.3g，溶于250ml蒸馏水，搅拌下加入大黄酸2.5g，加热回流2h。稍冷却，加入700ml无水乙醇，离心分离，弃去沉淀。上清液减压蒸去部分溶剂，至剩余体积约100ml。加入无水乙醇70ml，冷却，析出黄色固体。过滤，滤饼以含水乙醇重结晶，40度真空干燥，得大黄酸氨基葡萄糖。 

实施例12、含大黄酸50％有效部位氨基葡萄糖复合物的制备 

取氨基葡萄糖6.3g，溶于250ml蒸馏水，搅拌下加入含大黄酸50％有效部位5g，加热回流2h。稍冷却，加入700ml无水乙醇，离心分离，弃去沉淀。上清液减压蒸去部分溶剂，至剩余体积约100ml。加入无水乙醇70ml，冷却，析出黄色固体。过滤，30～60度真空干燥，得含大黄酸有效部位的氨基酸葡萄糖复合物。 

实施例13、含大黄酸50％有效部位肉毒碱复合物的制备 

取含大黄酸50％有效部位40g置适宜容器中，加水，加入肉毒碱22g加热，放冷，加乙醇使醇含量达到50～90％，搅匀至溶解，过滤，滤液浓缩，浓缩液中加入乙醇，使醇含量达到40～80％，静置，过滤，干燥得到固体27g。 

实施例14、含大黄酸50％有效部位葡甲胺复合物的制备 

取含大黄酸50％有效部位40g置适宜容器中，加水，加入葡甲胺27g加热，放冷，加乙醇使醇含量达到50～90％，搅匀至溶解，过滤，滤液浓缩， 浓缩液中加入乙醇，使醇含量达到40～80％，静置，过滤，干燥得到固体30g。 

实施例15、含大黄酸50％有效部位川芎嗪复合物的制备 

取含大黄酸50％有效部位40g置适宜容器中，加水，加入川芎嗪25g加热，放冷，加乙醇使醇含量达到50～90％，搅匀至溶解，过滤，滤液浓缩，浓缩液中加入乙醇，使醇含量达到40～80％，静置，过滤，干燥得到固体30g。 

实施例16、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌的制备 

大黄素6g，加入200ml醋酐和吡啶的混合液中(1∶1)，室温过夜，反应物倒入冷水中结晶，过滤，烘干，置300ml醋酸酐和冰醋酸混合液(1∶1)，45℃滴加三氧化铬溶液，65℃搅拌8小时，反应物倒入水中，结晶，过滤，加入1000ml25％Na2CO3溶液，氯仿萃取3次后，将Na2CO3溶液加热煮沸，冷却，加入盐酸酸化，待排尽大量气体后，再加热煮沸1小时，放冷，结晶，抽滤水洗，冰醋酸重结晶，得1.9g4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌，含量98％以上。 

实施例17、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌的制备 

6-甲基异茜草素6g，反应过程同实施例16，得产品1、3-二羟基-6-羧基蒽醌2g。 

实施例18、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌精氨酸复合物的制备 

取4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下抽去溶剂，得到4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌精氨酸复合物固体。 

实施例19、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌赖氨酸复合物的制备 

取4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌2g置适宜容器中，加乙醇溶解，取L-赖氨酸2.2g溶于水加入大黄酸的溶液中，加热，搅拌使溶解，减压条件下 抽去溶剂，得到4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌赖氨酸复合物固体。 

实施例20、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌氨基葡萄糖复合物的制备 

与实施例11基本相同，但是其中的大黄酸替换为4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌。 

实施例21、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌葡甲胺复合物的制备 

与实施例8基本相同，但是其中的大黄酸替换为4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌。 

实施例22、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌肉毒碱复合物的制备 

与实施例9基本相同，但是其中的大黄酸替换为4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌。 

实施例23、4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌川芎嗪复合物的制备 

与实施例10基本相同，但是其中的大黄酸替换为4、5、7-三羟基-2-羧基蒽醌。 

实施例4～15、18～23所制备的各复合物均分别作为治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例24、大黄酸或含大黄酸有效部位胶囊剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位(以大黄酸计)    20g 

微晶纤维素                              60g 

乳糖                                    100g 

羧甲基淀粉钠                            14g 

2％HPMCE5溶液                           适量 

6％吐温80                               适量 

硬脂酸镁                                2g 

大黄酸或含大黄酸有效部位、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMG溶液为粘合剂制软材，过20目筛 制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。 

实施例25、大黄酸或含大黄酸有效部位的复合物胶囊剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位的复合物 

(按大黄酸计算投料，下同)          20g 

微晶纤维素                        30g 

乳糖                              30g 

羧甲基淀粉钠                      5g 

2％HPMCE5溶液                     适量 

6％吐温80                         适量 

硬脂酸镁                          1g 

大黄酸或含大黄酸的复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。 

实施例26、大黄酸或含大黄酸有效部位片剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位          20g 

微晶纤维素                        30g 

乳糖                              40g 

羧甲基淀粉钠                      7g 

2％HPMCE5溶液                     适量 

含5％吐温80                       适量 

硬脂酸镁                          1g 

大黄酸或含大黄酸有效部位、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛 制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。 

实施例27、大黄酸或含大黄酸有效部位复合物片剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位复合物 

(按大黄酸计算投料，下同)         20g 

微晶纤维素                       30g 

乳糖                             40g 

羧甲基淀粉钠                     5g 

2％HPMCE5溶液                    适量 

6％吐温80                        适量 

硬脂酸镁                         1g 

大黄酸或含大黄酸有效部位复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。 

实施例28、大黄酸或含大黄酸有效部位复合物肠溶片的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位复合物干燥，加入淀粉，混匀，以0.5％樟脑油稀醇溶液制成颗粒，干燥，压成1000片，取丙烯酸2，加蓖麻油混合，加95％乙醇至600ml，用喷雾滚转包衣法包衣。 

实施例29、大黄酸或含大黄酸有效部位复合物肠溶胶囊的制备 

取大黄酸或含大黄酸有效部位复合物，邻苯二甲酸醋酸纤维素209，溶于丙酮和乙醇(1∶1)混合液500ml溶液中，搅拌，缓缓滴入正己烷，至沉淀为止，硬化，干燥，再将肠溶微囊装入普通空心硬胶囊中，制成肠溶胶囊。 

实施例30、大黄酸或含大黄酸有效部位缓释胶囊剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位             50g 

聚维酮                               50g 

微晶纤维素                           15g 

羟丙甲纤维素K4M                      50g 

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液            适量 

滑石粉                               2g 

将大黄酸或含大黄酸有效部位和聚维酮溶于少量乙醇中，减压加热以挥去乙醇，所得固体过100目筛；将上述固体与微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。 

实施例31、大黄酸或含大黄酸有效部位复合物缓释胶囊剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位复合物 

(按大黄酸计算投料，下同)              80g 

微晶纤维素                            15g 

羟丙甲纤维素K4M                       100g 

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液             适量 

滑石粉                                2g 

将大黄酸或含大黄酸有效部位复合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。 

实施例32、大黄酸或含大黄酸有效部位缓释片剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位               50g 

聚维酮                         50g 

乳糖                           15g 

羟丙甲纤维素K4M                100g 

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液      适量 

滑石粉                         1g 

将大黄酸或含大黄酸有效部位和聚维酮溶于少量乙醇中，减压加热以挥去乙醇，所得固体过100目筛；将上述固体与乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。 

实施例33、大黄酸或含大黄酸有效部位复合物缓释片剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位复合物 

(按大黄酸计算投料，下同)       80g 

乳糖                           15g 

羟丙甲纤维素K4M                100g 

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液      适量 

滑石粉                         2g 

将大黄酸或含大黄酸有效部位复合物、乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片即得。 

上述实例还可选用其它辅料，崩解剂如：羟丙基淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等；填充剂如：乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、环糊精、微粉纤维素等；润湿剂和粘合剂如：预胶化淀粉、 聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素；润滑剂如：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微分硅胶、氢化植物油，聚乙二醇4000和6000；润湿剂如：十二烷基硫酸钠、吐温80；骨架材料如：羟丙甲纤维素、乙基纤维素等。 

实施例34、大黄酸或含大黄酸有效部位软胶囊 

内容物                    每粒含           胶壳 

大黄酸或含大黄酸有效部位  50mg             明胶46.00％ 

大豆油                    0.5ml            甘油17.82％ 

                                           水  36.18％ 

取大黄酸或含大黄酸有效部位溶于大豆油中，将此溶液制成软胶囊。每粒含大黄酸或总大黄酸50mg。 

本实施例的软胶囊还可选用如下辅料：溶剂如：聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油等；增溶剂或潜溶剂如：吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、油酯乙酯、磷脂等；抗氧剂如：没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等。胶壳中明胶、甘油与水的比例可适当调节，如明胶/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4为宜，胶壳中还可添加其他成分，如防腐剂：对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑剂如山梨醇等；稳定剂如阿拉伯胶等；遮光剂如：二氧化钛、硫酸钡、沉降碳酸钙等。 

实施例35、大黄酸或含大黄酸有效部位注射用乳剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位           20g 

大豆油                             50g 

大豆磷脂                           12g 

甘油                               25g 

注射用水     加至                  10000ml 

在氮气流下，将豆磷脂加入大豆油搅拌使其溶解，加入甘油和大黄酸或 含大黄酸有效部位搅拌溶解，搅拌条件下慢慢加入注射用水，经二步高压乳匀机乳化；仍在氮气流下，用4号垂熔玻璃漏斗减压过滤，并在氮气流下装瓶轧盖，先经预热再于121℃灭菌15分钟，灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却即得。 

本例中还可选用以下辅料：注射用油如：油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯等；抗氧剂如：没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等；表面活性剂如：吐温类、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂类、普流罗尼等。 

实施例36、大黄酸复合物或含大黄酸有效部位复合物注射剂的制备 

大黄酸复合物或含大黄酸 

有效部位的复合物(以大黄酸计)          10g 

注射用水  加至                        5L 

取大黄酸复合物或含大黄酸有效部位的复合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.0～7.0，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸复合物或含大黄酸有效部位的复合物注射剂。 

实施例37、大黄酸或含大黄酸有效部位注射剂 

大黄酸或含大黄酸有效部位              10.0g 

精氨酸或赖氨酸                        6.2g 

氯化钠                                适量 

注射用水       加至                   10000mL 

取大黄酸或含大黄酸有效部位与精氨酸或赖氨酸(或取复合物)置适宜容器中，加注射用水9000ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入氯化钠搅拌使溶解，补加注射用水至10000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。 

实施例38、注射用大黄酸或含大黄酸有效部位粉针剂的制备 

大黄酸或含大黄酸有效部位          10.0g 

精氨酸或赖氨酸                    6.2g 

甘露醇                            16.0g 

注射用水       至                 10000ml 

取大黄酸或含大黄酸有效部位与精氨酸或赖氨酸置适宜容器中，加注射用水9000ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱碳抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至10000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在西林瓶中，每瓶2ml或5ml，然后部分地塞上丁基橡胶赛，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。 

实施例39、注射用大黄酸复合物粉针剂的制备 

大黄酸复合物           15.0g 

甘露醇                 16.0g 

注射用水     至        10000ml 

取大黄酸复合物(可以是大黄酸的精氨酸、赖氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺等复合物)置适宜容器中，加注射用水9000ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱碳抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至10000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在西林瓶中，然后部分地塞上丁基橡胶赛，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持24小时。密塞，放气，出箱，轧盖。 

实施例40、大黄酸或含大黄酸有效部位混悬型注射剂 

大黄酸或含大黄酸有效部位         10g 

羧甲基纤维素钠                   5g 

聚山梨脂80                       0.1g 

磷酸二氢钾                       8.3g 

磷酸氢二钾                       0.8g 

注射用水     加至                10.0L 

将大黄酸或含大黄酸有效部位进行气流粉碎，得粒径10μm以下的微粉。将磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶于注射用水中，加入羧甲基纤维素钠，60℃条件下使全部溶解，过滤。将微粉化后的大黄酸或总大黄酸置于容器中，加聚山梨脂80研成细糊状，将上述溶液逐渐加入，搅拌均匀后，经胶体磨研磨5至10次。按常规测定方法测定含量合格后，分装在安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。 

本实施例的注射剂还可选用如下辅料：增溶剂如：吐温类、普流罗尼F-68、聚氧乙烯蓖麻油等；助溶剂如：氨基酸类化合物如组氨酸、赖氨酸、肉毒碱、鸟氨酸酰胺类化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羟基或羧基的化合物如蔗糖、枸橼酸及其钠盐、乳酸、水杨酸钠等；助悬剂如：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲基纤维素等；pH调节剂如：枸橼酸及枸橼酸盐、磷酸盐等；溶剂如：注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。 

实施例41、大黄酸精氨酸复合物口服液的制备 

取大黄酸精氨酸复合物溶于纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，得大黄酸精氨酸复合物口服液。 

实施例42大黄酸精氨酸复合物注射液的制备 

取大黄酸精氨酸复合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性 炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.0～7.0，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸精氨酸注射剂。 

实施例43、大黄酸∶大黄酸精氨酸复合物(98.0-99.9％∶0.1-2.0％)乳注射液的制备 

将大黄酸倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。 

将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的大黄酸、大黄酸精氨酸复合物与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10Mpa，高压32Mpa，连续循环5遍，加入少量精氨酸或赖氨酸，连续循环1遍取样检验，灌封灭菌即得。 

实施例44、大黄酸赖氨酸复合物片剂的制备 

大黄酸赖氨酸复合物                6g 

微晶纤维素                        40g 

乳糖                              50g 

羟甲基淀粉钠                      6g 

10％淀粉浆                        适量 

硬脂酸镁                          1g 

取大黄酸赖氨酸复合物过160目筛，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过100筛，将复合物与上述敷料复合均匀，以10％淀粉浆微粘合剂制软财，过20目筛制颗粒，湿颗粒于60度烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，包衣或包肠衣。 

实施例45、大黄酸赖氨酸复合物胶囊的制备 

大黄酸赖氨酸复合物                 5.8g 

微晶纤维素                         40g 

乳糖                  50g 

羧甲基淀粉钠          6g 

10％淀粉浆            适量 

硬脂酸镁              1g 

微粉硅胶              1g 

取实施例大黄酸赖氨酸复合物过160目筛，微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛，将复合物与上述敷料混合均匀，以10％淀粉浆为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50度烘箱鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，灌装于胶囊中。 

实施例46、大黄酸赖氨酸复合物口服液的制备 

取大黄酸赖氨酸复合物溶于纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值5.5～8.5，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，得大黄酸赖氨酸复合物口服液。 

实施例47、大黄酸赖氨酸复合物注射液的制备 

取大黄酸赖氨酸复合物适量，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.5～8.5，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸赖氨酸注射剂。 

实施例48、大黄酸氨基葡萄糖复合物骨关节腔注射液的制备 

取大黄酸氨基葡萄糖复合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸15分钟，过滤除炭，调pH值至5.0～7.0，测中间体含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分钟流通蒸气灭菌，得大黄酸氨基葡萄糖骨关节腔注射液。 

实施例49、不同大黄酸或含大黄酸有效部位的金属盐或复合物水针剂比较 

取不同大黄酸或含大黄酸有效部位的金属盐或复合物适量，置10ml容量瓶中，加水，振摇使溶解，定容，即得水为载体的制剂，其中大黄酸或含大黄酸有效部位钠盐或钾盐制剂用稀盐酸回调pH，结果见表4。 

表4 

化合物	浓度	pH值	澄清度	说明
					大黄酸钠盐	2.0mg/ml	9-10	澄清	制剂pH值偏高，药学上不接受
大黄酸钠盐	2.0mg/ml	6-7	不澄清	制剂不澄清，药学上不接受
					大黄酸钾盐	2.0mg/ml	9-10	澄清	制剂pH值偏高，药学上不接受
大黄酸钾盐	2.0mg/ml	6-7	不澄清	制剂不澄清，药学上不接受
					大黄酸精氨酸复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
大黄酸赖氨酸复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
					大黄酸氨基葡萄糖复合  物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
大黄酸葡甲胺复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
					大黄酸肉毒碱复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
大黄酸川芎嗪复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
					含大黄酸50％有效部位  钠盐	2.0mg/ml	9-11	澄清	制剂pH值偏高，药学上不接受
含大黄酸50％有效部位  钠盐	2.0mg/ml	6-7	不澄清	制剂不澄清，药学上不接受
					含大黄酸50％有效部位  钾盐	2.0mg/ml	9-11	澄清	制剂pH值偏高，药学上不接受
含大黄酸50％有效部位  钾盐	2.0mg/ml	6-7	不澄清	制剂不澄清，药学上不接受
					含大黄酸50％有效部位  精氨酸复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
含大黄酸50％有效部位  赖氨酸复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求
					含大黄酸50％有效部位	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求

氨基葡萄糖复合物
					含大黄酸50％有效部位  葡甲胺复合物	2.0mg/ml	6-7	澄清	pH值、澄清度符合药学上的要求

实施例50大黄酸钠盐、大黄酸精氨酸复合物水针剂安全性比较 

家兔耳缘静脉无菌操作分别缓慢静脉注入大黄酸钠盐、大黄酸精氨酸复合物及0.9％氯化钠注射液，间日一次，连续3次，结果表明，与对照组相比：大黄酸精氨酸复合物对家兔耳缘静脉无刺激性，组织切片检查兔耳缘静脉血管结构正常，无内皮损伤，无血栓形成及其它药理性变化，大黄酸钠盐对家兔耳缘静脉有刺激性，组织切片检查兔耳缘静脉血管略有扩张，部分内皮细胞坏死、脱落，周围组织见炎症反应。 

实施例51大黄酸氨基葡萄糖复合物对关节炎的治疗作用 

1.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响 

选用雄性昆明种小鼠，体重为18-22g，共50只，随机分为5组，分别为模型对照组、阿司匹林组、大黄酸钠组、大黄酸氨基葡萄糖大剂量组和小剂量组，每组10只，每天灌胃给药，0.2ml/10g体重，模型对照组给予等体积的生理盐水，每天1次，连续给药3天，于末次给药60分钟后，按文献方法[徐淑云药理实验方法学(第三版)：911]进行试验，并计算耳廓肿胀度，进行统计分析。 

试验结果见表5。 

表5大黄酸氨基葡萄糖对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响 

^**P＜0.01与模型对照组相比 

结果显示：大黄酸氨基葡萄糖对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，与模型对照组比较，差异有极显著性意义(P＜0.01)。 

2.对大鼠对急性胸膜炎渗出与白细胞游走的影响 

选用体重为200±20g的雄性大鼠，共40只，分为5组，分别为模型对照组、消炎痛组、大黄酸钠组、大黄酸氨基葡萄糖大剂量组和小剂量组，每组8只，腹腔给药1h后，按文献方法[徐淑云  药理实验方法学(第三版)：916]用角叉菜胶致大鼠急性胸膜炎，4h后处死，测胸腔内渗出液体积及白细胞总数。结果见表6。 

表6大黄酸氨基葡萄糖对大鼠对急性胸膜炎渗出与白细胞游走的影响 

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型对照组相比。 

结果显示：大黄酸氨基葡萄糖大、小剂量组能明显对抗角叉菜胶致大鼠急性胸膜炎渗出与白细胞的游走。 

3.对小鼠免疫功能的影响 

选用昆明种小鼠，雌雄各半，体重为18-22g，共50只，随机分为5组，分别为模型对照组、环磷酰胺组、大黄酸钠组、大黄酸氨基葡萄糖大剂量组和小剂量组，每组10只，每天灌胃给药，0.2ml/10g体重，每天1次，连续给药3天，于每次给药后30分钟，按文献方法[徐淑云药理实验方法学(第一 版)：934]进行试验，并计算吞噬指数K及校正吞噬指数α，按t检验法进行统计学处理，结果见表7。 

表7大黄酸氨基葡萄糖对小鼠免疫功能的影响 

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型对照组比较 

结果表明：大黄酸氨基葡萄糖能降低小鼠廓清指数及吞噬指数，提示具有调节免疫功能的作用。 

4、大黄酸氨基葡萄糖对大鼠肉芽肿形成的影响 

大鼠随机分为5组(模型对照组，消炎痛组，大黄酸氨基葡萄糖大、小剂量组和大黄酸钠组)每组10只，按文献方法[徐淑云药理实验方法学(第三版)：918]进行造模，手术当日开始给药。消炎痛肌肉注射10mg/kg，给药体积：0.4ml/100g；生理盐水组及给药组，每次给药体积：0.4ml/100g，灌胃给药。二周后处死，按文献方法进行试验，并计算肉芽净重，进行组间t检验。试验结果如下(表8)： 

表8大黄酸氨基葡萄糖对大鼠纸片肉牙肿形成的影响 

组别	剂量(mg/kg)	肉芽净重(mg)
			模型对照组	-	19.20±3.52
消炎痛组	10	12.17±2.49**
			大黄酸氨基葡萄糖大剂量组	40	12.94±2.34**
大黄酸氨基葡萄糖小剂量组	20	14.73±3.15**
			大黄酸钠组	20	15.23±2.99△△

^**p＜0.01，与生理盐水组相比。 

试验结果表明ig大黄酸氨基葡萄糖大剂量组、小剂量组与模型组比较，对抑制大鼠纸片肉牙肿形成有明显作用，p＜0.01。 

5、对醋酸诱发小鼠扭体反应的影响 

选用昆明种小鼠，雌雄各半，体重为18-22g，共50只，随机分为5组，分别为模型对照组、阿司匹林组、大黄酸钠组、大黄酸氨基葡萄糖大剂量组和小剂量组，每组10只，每天灌胃给药，0.2ml/10g体重，每天1次，连续给药12天，末次给药后30min，按文献方法[徐淑云药理实验方法学(第三版)：882]进行试验，并计算扭体反应抑制率，结果见表9。 

表9大黄酸氨基葡萄糖对小鼠扭体反应的影响 

^*P＜0.05，^**P＜0.01与模型对照组比较 

试验结果表明ig大黄酸氨基葡萄糖大剂量组、小剂量组与模型组比较，能抑制醋酸致小鼠扭体反应的发生，与模型组相比，差异具有显著性意义，提示大黄酸氨基葡萄糖具有镇痛作用。 

以上5项试验结果显示：本发明中制备的大黄酸氨基葡萄糖具有抗炎、调节免疫、镇痛作用，可以用于关节炎的治疗。 

实施例53、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌精氨酸复合物的制备 

与实施例6基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例54、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌赖氨酸复合物的制备 

与实施例7基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧 基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例55、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌葡甲胺复合物的制备 

与实施例8基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例56、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌肉毒碱复合物的制备 

与实施例9基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例57、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌川芎嗪复合物的制备 

与实施例10基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例58、1、3-二羟基-6-羧基蒽醌氨基葡萄糖复合物的制备 

与实施例6基本相同，但是其中的大黄酸替换为1、3-二羟基-6-羧基蒽醌。并用于治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物。 

实施例59～64、含大黄酸80％有效部位复合物的制备 

含大黄酸80％有效部位的制备与实施例3基本相同；后续步骤分别与实施例4、5、12、13、14、15基本相同，但其中含大黄酸有效部位复合物为80％。 

Claims (3)

1.一种大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用，该复合物的结构如通式(I)：

通式(I)中的左侧部分为：

大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基：-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H；

通式(I)中的M表示含氮有机碱，所述的大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱以分子间作用力结合形成复合物；

所述的含氮有机碱是指：氨基葡萄糖。

2.按照权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用，其特征在于，其剂型是：片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂或栓剂。

3.按照权利要求2所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物在制备治疗骨关节炎、风湿性和类风湿性关节炎的药物中的应用，其特征在于，所述的注射剂为输液剂或静脉乳剂。

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