CN106581680B - 一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物、其制备方法以及剂型。所述的药物组合物含有吸收受食物影响的药理活性物质、胆酸或胆酸类似物，其中胆酸或胆酸类似物既作为助溶剂又作为吸收促进剂。本发明所述的一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物既增加药理活性物质的吸收同时又减少食物对吸收的影响。

Description

一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物、其制备方法以及剂型。所述的药物组合物含有吸收受食物影响的药理活性物质、胆酸或胆酸类似物，其中胆酸或胆酸类似物既作为助溶剂又作为吸收促进剂。本发明所述的一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物既增加药理活性物质的吸收同时又减少食物对吸收的影响。

背景技术

食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，尤其是食物促进药物吸收的报道，据报道食物可增加脂溶性药物的吸收，提高生物利用度，餐时服用可更好地发挥药效，如降脂药洛伐他丁、氯贝丁酯、辛伐他丁、力平脂等，再比如食物能促进抗心律失常药地丙苯酮(Diprafenone)的吸收，单剂量口服地丙苯酮100mg，与空腹给药比较，进食10min后受试者血液中吸收的药量明显增高，其AUC值增加35％。还有文献报道过因餐后内脏血流量增加，可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度，如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等。

因此，很多药物表现出食物依赖性。比如普萘洛尔、美托洛尔、肼屈嗪、地丙苯酮、吉吡隆、齐拉西酮、非诺贝特、氯贝丁酯、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、噻氯匹定、头孢呋辛酯、普罗布考、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪、螺内酯、盐酸阿米洛利、替诺福韦、西米普韦、更昔洛韦、卡马西平、氯法齐明等在禁食的情况下，吸收比较差，为了达到较好的吸收，在临床使用中通常是和食物同服，患者服用顺从性差。

据文献报道齐拉西酮口服片剂与食物同服时生物利用度大大提高，特别是高脂肪餐可以使齐拉西酮的生物利用度提高至97％；治疗乙型肝炎的新药替诺福韦在进食高脂肪餐时服用，可增加药物的生物利用度和血药浓度；治疗丙型肝炎的新药西米普韦与食物同服，可使药物的生物利用度增加61％-69％。

而普罗布考则表现出更显著的食物依赖性。据文献(Biol.Pharm.Bull.32(11)1880—1884(2009))报道，普罗布考的logP为10.91，水溶性很差(25℃时在水中的溶解度为5ng/ml)，经胃肠道吸收有限且不规则，生物利用度低，口服后，约有90％未被吸收。普罗布考的吸收受食物影响，如与食物同服可使其吸收达最大，目前的成人常用量是每次0.5g，每日2次，早、晚餐时服用。现有的制剂原料药使用量大，需要和食物同服，限制了患者的顺从性。

为了提高普罗布考的生物利用度，降低原料药的使用量，文献报道了多种制剂手段，比如，WO9210996、WO9321909介绍了油溶液；文献(Pharmaceutical Research，1993,10(8): 1115-1122)介绍了微囊剂；CN1335127介绍了包合物；文献(International Journalof Nanomedicine.2012:7705–712)介绍了一种自微乳化给药系统，可以提高生物利用度，与橄榄油油溶液相比较，生物利用度提高2.15倍。我们对这些文献进行分析，发现油溶液、微囊、包合物等分别有不稳定，溶出小等缺点，无法实现工业化生产。目前普罗布考现有的技术，还没有一种能够既提高生物利用度减少药物使用量又能不依赖食物的手段。

针对上述有食物依赖性的药物的应用困境，亟需一种既提高受食物影响的药理活性物质的生物利用度、减少药物使用量又能不依赖食物的手段来满足临床应用。

发明内容

为满足临床需求，本发明提供了一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物，以胆酸或胆酸类似物作为助溶剂和吸收促进剂，既增加了药理活性物质的吸收，降低临床使用剂量，同时又减少了食物对吸收的影响，增加患者服用普罗布考的顺从性。具体技术方案如下：

本发明的技术方案为：

本发明提供一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物，含有吸收受食物影响的药理活性物质和胆酸或胆酸类似物。

本发明所述的药物组合物，药理活性物质包括但不仅限于普萘洛尔、美托洛尔、美托洛尔、地丙苯酮、吉吡隆、齐拉西酮、非诺贝特、氯贝丁酯、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、噻氯匹定、头孢呋辛酯、普罗布考、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪、螺内酯、盐酸阿米洛利、替诺福韦、西米普韦、更昔洛韦、卡马西平、氯法齐明等。

本发明所述的药物组合物，优选的一种药理活性物质为普罗布考。

本发明所述的药物组合物，其中胆酸或胆酸类似物既作为助溶剂又作为吸收促进剂。

本发明所述的药物组合物，其中药理活性物质和胆酸或胆酸类似物的摩尔比例为：0.5-100。

本发明所述的药物组合物，其中，药理活性物质和胆酸或胆酸类似物的摩尔比例为：1-10。

本发明还提供一种固体分散体，含有上述所述的药物组合物。

本发明所述的固体分散体，还含有其他药用载体。

本发明所述的固体分散体，其剂型包括但不仅限于散剂、片剂、胶囊剂、栓剂或微丸剂等。

本发明的另一技术方案为：

本发明提供一种普罗布考药物组合物，含有普罗布考和胆酸或胆酸类似物。

本发明所述的普罗布考药物组合物，其中胆酸或胆酸类似物既作为助溶剂又作为吸收促进剂。

本发明所述的药物组合物，其中普罗布考和胆酸或胆酸类似物的摩尔比例为：0.5-100。

本发明所述的药物组合物，其中普罗布考和胆酸或胆酸类似物的摩尔比例为：1-10。

本发明还提供一种普罗布考固体分散体，含有如上述的普罗布考药物组合物。

本发明所述的普罗布考固体分散体，还含有其他药用载体。

本发明所述的普罗布考固体分散体，其剂型包括但不仅限于散剂、片剂、胶囊剂、栓剂或微丸剂等。

本发明还涉及所述的普罗布考药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病肾病、非酒精性脂肪肝、卒中、经皮冠状动脉介入治疗的血管再狭窄、心房颤动、神经保护药物中的应用。

发明详述

本发明所述“胆酸类似物”的实例包括但不仅限于甘胆酸、牛黄胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、牛黄熊去氧胆酸、猪脱氧胆酸、猪去氧胆酸、甘氨胆酸、胆酸盐等。

本发明所述的药理活性物质可以单独使用或者两种或多种并用。

本发明所述的“药物吸收受食物影响”是说的药物吸收过程需要食物，食物促进药物吸收，包括但不仅限于饭后服用的药物以及食物能促进其吸收的药物。例如，如普萘洛尔、美托洛尔、肼屈嗪、地丙苯酮、吉吡隆、齐拉西酮、非诺贝特、氯贝丁酯、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、噻氯匹定、头孢呋辛酯、普罗布考、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪、螺内酯、盐酸阿米洛利、替诺福韦、西米普韦、更昔洛韦、卡马西平、氯法齐明等。

本发明所述的其他药用载体，包括但不仅限于适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP–K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明相对于现有技术相比：

(1)本发明提供了一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物，以胆酸或其类似物作为助溶剂和吸收促进剂，既增加了药理活性物质的吸收，同时又减少了食物对吸收的影响，增加患者服用的顺从性。

(2)本发明提供了一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物，降低了吸收受食物影响药物的临床使用剂量，具有更好的临床应用前景。

以下通过实验例进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例 药代动力学(PK)测定

1.实验设计

每个处方3只大鼠，如遇到处方同时考察食物效应，则禁食3只大鼠，非禁食3只大鼠

2.供试品

本发明实施例处方化合药物，自制，用合适溶媒(0.5％CMC-Na水溶液配制成混悬液给药)溶解；

普罗布考片，市售，研磨成粉末，加水混合；

橄榄油，市售。

3.设备

仪器设备：API4000-Qtrap LC-MS/MS

色谱柱：X-bridge C18(2.1×50mm,5μm)

4.血液采集

5.实验方法

(1)从冰箱(-80℃)中取出待测样品(上述大鼠给药后采血的血浆样品)，室温自然融化后涡旋5min；

(2)精密移取20μl样品至1.2ml深孔离心管中；

(3)加入200μl含内标的甲醇:乙腈＝1:1(V/V)溶液(TBTM 5ng/ml)；

(4)涡旋3min后，离心10min(1610rcf)；

(5)取出50μl上清液，加入150μl水:乙醇＝3:7，涡旋混匀，进样分析。

6.数据处理方法

受试物(血浆样品)浓度使用AB公司的Analyst 1.6.1输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.1直接输出的不用计算)，PK参数采用Pharsight Phoenix 6.1软件计算。

7.实验结果与结论

表1 本发明部分处方在SD大鼠体内的PK结果

注：”NA”因消除相没有相应的数值，软件无法计算该项PK参数。

结论：

实验结果表明，以胆酸做为助溶剂和吸收促进剂的处方能显著增加普罗布考经口服给药后在大鼠体内的暴露量，增加了普罗布考的吸收，同时又减少了食物对吸收的影响。上述实验最优的处方为固体分散体3，普罗布考:胆酸摩尔比＝1:5相当于质量比1:3.95，该处方不仅可以降低个体差异，而且将普罗布考在非禁食和禁食大鼠体内的暴露量差异降低到1.5倍左右，其余的处方的暴露量的差异均≥3倍。

本发明所述的药物组合物具有更好的临床应用前景。

具体实施方式

以下通过实验例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1 固体分散体1

处方1：普罗布考：胆酸＝1：1(摩尔比)

工艺(溶剂法)：先将普罗布考加入药用乙醇适量，65℃水溶加热溶解，再加入胆酸溶解后，蒸干乙醇，粉碎过100目筛，备用。

实施例2 固体分散体2

处方2：普罗布考：胆酸＝1：2.5(摩尔比)

工艺(熔融法)：先将胆酸加热熔融，再加入普罗布考熔融，快带搅匀，冷却。粉碎过100目筛，备用。

实施例3 固体分散体3

处方3：普罗布考：胆酸＝1：5(摩尔比)

工艺(熔融法)：先将胆酸加热熔融，再加入普罗布考熔融，快带搅匀，冷却。粉碎过100目筛，备用。

实施例4 固体分散体4

处方4：普罗布考：胆酸＝1：7.5(摩尔比)

工艺(熔融法)：先将胆酸205℃油浴中加热熔融，再加入普罗布考熔融，快速搅匀，冷却。粉碎过100目筛，备用。

实施例5 固体分散体5

处方5：普罗布考：胆酸＝1：10(摩尔比)

工艺(熔融法)：先将胆酸加入药用乙醇适量，65℃水溶加热溶解，再加普罗布考入溶解后，蒸干乙醇，粉碎过100目筛，备用。

实施例6 固体分散体6

处方6：普罗布考：PVP k30＝1：5(质量比)

工艺(溶剂法)：先将PVP K30加入药用乙醇适量65℃水溶加热，溶解，再加入胆酸溶解后，蒸干乙醇，粉碎过100目筛，备用。

实施例7 固体分散体7

处方7：普罗布考：单硬脂酸甘油酯＝1：10(质量比)

工艺(熔融法)：先将单硬脂酸甘油酯80℃加热熔融，再加入普罗布考熔融，搅匀，冷 却。粉碎过50目筛，备用。

实施例8 药物组合物1

处方8：普罗布考：胆酸钠：牛磺酸＝1：1：5(质量比)

工艺(物理混合)：原辅料分别粉碎后，按比例混匀即可。

实施例9 药物组合物2

处方9：普罗布考：胆酸＝1：5(摩尔比)

工艺(物理混合)：原辅料分别粉碎后，按比例混匀即可。

实施例10 片剂

普罗布考片

处方10：

工艺：将普罗布考与胆酸的固分，加微晶纤维素和一水乳糖混匀，再加10％PVPK30水溶液，制软材，20制粒，18目整粒，再加入交联羧甲基纤维钠和硬脂酸镁混匀。压片。

实施例11 胶囊剂

普罗布考胶囊

处方11：

工艺：将普罗布考与胆酸的固分，加微晶纤维素、一水乳糖、羧甲基淀粉钠混匀，再加5％PVP K30水溶液，制软材，20制粒，18目整粒，再加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀。装胶囊。

Claims (4)

1.一种降低药物吸收受食物影响的固体分散体，其特征在于含有吸收受食物影响的药理活性物质和胆酸，其中的一种药理活性物质为普罗布考，药理活性物质和胆酸的摩尔比例为：1:7.5-1:2.5。

2.如权利要求1所述的固体分散体，还含有其他药用载体。

3.如权利要求1所述的固体分散体，其剂型为散剂、片剂、胶囊剂、栓剂或微丸剂。

4.如权利要求1-3任一项所述的固体分散体在制备治疗和/或预防糖尿病肾病、非酒精性脂肪肝、卒中、经皮冠状动脉介入治疗的血管再狭窄、心房颤动、神经保护药物中的应用。