JPH01203325A - 骨粗鬆症予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ピリジン誘導体またはその塩を含有してなる
骨粗起症予防治療剤に関する。

従来の技術 骨粗粘症は、骨の量的減少がある程度以上になって、そ
のために何らかの症状または危険を起こしている病的状
態あるいは疾患である。その主要症状はを椎の後彎、腰
背骨ならびに椎体、大腿骨頚部。

撓骨下端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。その原因
は内分泌および栄養障害等多様である。従来、治療薬と
してはエストロゲン剤、カルシトニン、ビタミンＤおよ
びカルシウム剤等が投与されている。

また、化合物、５−メトキシ−２−（（（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル）スル
フィニル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメブラゾー
ル）の骨吸収抑制作用が知られている。［カルシファイ
ド・ティッシュ・インターナショナル（Ｃａｌｃｉｆ−
Ｔｉｓｓｕｅ　−１ｎｔ、）　３８　、１２３−１２５
（１９８６）参照コ 発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対象
が限定されたり、効果が不確実である場合もあり十分な
効果が得られていない。

課題を解決するための手段 そこで本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制す
る、より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行
なった結果、下記一般式（１）で表わされるピリジン誘
導体が骨に直接作用してすぐれた骨吸収抑制作用を示す
ことを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は１．一般式（１） ［式中、Ｒ１は水素またはメチルを、Ｒ３はフッ素化さ
れていてもよい炭素数１ないし８のアルキルを、ｎは０
またはｌを示す。］で表わされる化合物またはその塩を
含有してなる骨粗幡症予防治療剤に関する。

上記式中、Ｒ１で示されるフッ素化されていてもよい炭
素数１ないし８のアルキルとしては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル。

トリフルオロメチル、２，２．２−　）リフルオロエチ
ル、２，２，３，３．３−ペンタフルオロプロピル。

！−（トリフルオロメチル）−２，２，２−）リフルオ
ロエチル、２，２，３．３−テトラフルオロプロピル、
２，２，３，３，４，４．４−へブタフルオロブチル、
２，２，３，３，４，４．５．５−オクタフルオロペン
チル、４，４．５．５，６，６．６−へブタフルオロヘ
キシル、５，５，６．６，７，７．７−へブタフルオロ
ヘプチル、６．６．７．７．８．８．８−ヘプタフルオ
ロオクチル等が挙げられ、なかでも炭素数３ないし８の
アルキルもしくは炭素数２ないし５のフッ素化されたア
ルキルが好ましい。

上記化合物（１）は、ヨーロッパ特許公開第０１７４７
２６号および第０１７５４６４号明細書に記載の方法ま
たはそれに準じた方法により製造することができる。

以下に化合物（りの薬理効果を示す試験結果を示す。

［骨吸収抑制作用］ 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ。

Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、）４４．　１０３−１１６
（１９６５）］によった。すなわち、妊娠１９日目のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット１匹に４５　Ｃａ
　（カルシウムの同位元素、ＣａＣ１＊溶液）を５０μ
Ｃｔ皮下注射し、翌日開腹し、無菌的に胎仔ラットを取
り出し、解剖顕微鏡下で胎仔ラットの左右の前腕骨（撓
骨１尺骨）を躯幹より切り離しさらに可能な限り結合織
、軟骨を除いて前培養サンプルとした。骨を一片ずツ０
．６−のＢＧＪｂメディウム（Ｆｉｔｔｏｎ　−Ｊａｃ
ｋｓｏｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、　［ＧＩＢＣＯＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）］に牛血清アルブミン
、２ｍｇ／ｍｉ！を含む）中で３７℃で２４時間前培養
した後、後述する第１表に示される化合物を１０μｇ／
７ｎ１となるように加えた上記メディウムでさらに２日
間培養をつづけた後、メディウム中の”Ｃａの放射活性
と骨中の”Ｃａの放射活性を測定し、次式に従って、骨
からメディウム中へ放出した”Ｃａの比率（％）を求め
た。

骨からメディウム中へ放出した”Ｃａの比率（％）骨中
の”Ｃａのカウント 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値上標準偏差を求め、この値の対照群の値
に対する比率（％）を求めその結果を第１表に示した。

なおＡ−Ｅ群はそれぞれ同腹の胎仔ラットより取り出し
た骨サンプルを用いて作用を比較した。

（以下余白） 第１表 本発明の化合物（１）の毒性については、例えば化合物
Ａを２０００ｍｇ／ｋｇ・体重の割合でマウスに経口投
与しても、死亡例は認められなかった。

上記した様に、本発明における化合物（１）はすぐれた
骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性が低い。

したがって、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）
の骨粗然症の予防および治療に用いることができる。

本発明の化合物（１）を、哺乳動物の骨粗粘症の予防ま
たは治療剤として用いるには、たとえば化合物（１）を
薬理学的に許容され得る担体、たとえば賦形剤（例、乳
糖、澱粉、ショ糖等）、崩壊剤（例、澱粉、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等）。

滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）結
合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、マクロゴール等）等と適宜
混合し、カプセル剤１錠剤、顆粒剤、散、剤などの剤型
にして経口的に投与することができる。

また非経口的に投与する場合には、化合物（１）を通常
液剤に用いられる添加剤、例えばｐＨｎ整用の緩衝剤（
リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸
緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（ソルビトール、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、グルコース、塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤（
パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、
パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フェネ
チルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサー
ル、クロロブタノール、パラベン類等）、キレート剤（
エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸
ナトリウム等）、粘稠剤（カルボキシメチルセルロース
、ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム）などを、通常
使用される添加量で配合し、注射剤として、または化合
物（１）をたとえば中鎖もしくは高級脂肪酸のトリグリ
セライド、ポリエチレングリコールなどを、通常使用さ
れる添加量で配合し、成型することにより小割としても
よい。

投与量は、経口的に投与する場合は、成人１人につき通
常１日あたり約１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約１０
ｍｇ〜１５０ｍｇであり、非経口的に投与する場合は成
人１人につき通常１日あたり約０゜１　ｍｇ−１００ｍ
ｇ、好ましくは約１　ｍｇ〜１０　ｍｇである。

製剤例 つぎに製剤例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
が本発明はこれにより限定されるものではない。

製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物Ａ５０　　ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１３．４ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　
　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（０，０３滅）（６）ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　０．６ｍｇ計　　２００　　ｍ
ｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）及び（４）
を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃。

１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩
を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し、
ロータリー弐打錠機（菊水製作所製）で１錠あたり２０
０ｍｇの錠剤を製造した。

製剤例２ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物８　　　　　　　　　　　　　　　５０　
　ｍｇ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　
　３０　　ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　
　　　　１１３．４ｍｇ（４）ヒドロキシセルロース　
　　　　　　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（Ｑ、０３鑓）（６）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　０．６ｎｇ（７）セ
ルロースアセテートフタレート　　　　１０　　ｍｇ（
８）アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　（０，
２ｍｌ）計　　２１０　　Ｄ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠剤を製
造した。この錠剤に（７）のアセトン溶液をバーコータ
ー（フロイント社製）でフィルムコートし、１錠あたり
２１０ｍｇの腸溶錠を製造した。

製剤例３ １カプセル中の組成 （１）化合物Ｃ３０ｍｇ （２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４０
　　ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　７４　　ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　
　　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（０，０２ｄ）計１５０　ｍｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）及び（４）
を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃、１
６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩を通
して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリア
、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、カ
プセル剤を製造した。

製剤例４ （１）化合物［）　　　　’　　　　　　　　　　　　
　５　　ｍｇ（２）サリチル酸ナトリウム　　　　　　
　　　５０　　ｍｇ（３）塩化ナトリウム　　　　　　
　　　　　　１８０　　ｍｇ（４）メタ重亜硫酸ナトリ
ウム　　　　　　　　２０　　ｍｇ（５）メチル−パラ
ベン　　　　　　　　　　　３６　　ｍｇ（６）プロピ
ル−パラベン　　　　　　　　　　　４　　ｍｇ（７）
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　（２，Ｏ蔵）
計２９５　ｍｇ 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）及
び（６）を攪拌しながら８０℃で上記の約半分の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、化合物
りをその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調整し、滅菌フィルター（テラ
ボア。ミリポアフィルター社製）を用いて滅菌ろ過して
、注射剤を調製した。

製剤例５ ノンバレル（２０〜２８メツシユ）１６５０ｇをＣＦ装
置（ＣＦ−３６０，フロイント社製１日本）に入れ、ロ
ーター回転数を２５　Ｏｒｐｍとし、室温でヒドロキシ
プロピルセルロース溶液（２％（Ｗ／　Ｖ））１０５０
ｄを３０ｄ／ｍｉｎで噴霧しながら、あらかじめ混和し
て得られた下記組成の散布剤！、次−いて散布剤２を、
６０ｇ／ｗｉｎで散布コーティングし、４０℃、１６時
間真空乾燥した後、丸部を用いて！４から３２メツシユ
の球形有核顆粒を得た。

［散布剤１］ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　４５０ｇ炭
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　３３６ｇ３６ｇ
グラニラ　　　　　　　　　　　　２９７ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　３００ｇＬ　−ＲＰ　Ｃ
３５４ｇ （低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロポキシル基置換度：ｌ　ｏ、ｏ〜１３，０％。

平均粒子径＝３０μｍ、以後これと同じ置換度および平
均粒子径のものを用いた。） ［散布剤２］ グラニラ糖　　　　　　　　　　　　　　３００ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　２４６ｇＬ　−Ｈ
Ｐ　Ｃ２４６ｇ 得られた顆粒３８００ｇを流動層コーテイング機（大河
原社製９日本）に入れ、送風６５℃１品温４０℃にコン
トロールし、下記組成の腸溶性フィルム液を５０！／ｍ
ｉｎで噴霧して腸溶性コーティングを行ない、腸溶性有
核顆粒を得た。

該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、カプセ
ル充填機（パークデービス社製、米国）を用いて１号硬
カプセルに充填しカプセル剤を製造した。

［腸溶性フィルム液］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５２０１８ｇ（固形分６５
０ｇ）タルク　　　　　　　　　　　１８２ｇポリエチ
レングリコール６０００　６０ｇ酸化チタン　　　　　
　　　　６０ｇ ツイーン８０　　　　　　　　２７ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　４２３０旙［１
カプセル中の組成コ 腸溶性顆粒　　　　　　　　　　　　　３４８．８ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ軽質
無水ケイ酸　　　　　　　　　　０．６Ｈ１号硬カプセ
ル　　　　　　　　　　７９．０ｍｇ計　　　　　　　
　　　　　　　　４２９．０ｍｇ発明の効果 本発明の化合物（１）は、すぐれた骨吸収抑制作用を有
するので、哺乳動物の骨粗に症予防治療剤として有用で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを、Ｒ＾２はフッ素
   化されていてもよい炭素数１ないし８のアルキルを、ｎ
   は０または１を示す。］で表わされる化合物またはその
   塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤。