JP2002501015A - リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、リーシュマニア症を治療するための経口投与のためのヘキサデシルホスホコリン（ミルテフォシン(miltefosine)）を含有する新規の固形医薬品、前記医薬品の製造法、リーシュマニア症の治療における前記医薬品の投与のための投与計画および最終的には、前記の固形医薬品、鎮吐薬および／または止瀉薬を含有する組合せ物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、リーシュマニア症の治療における経口投与のためのヘキサデシルホ
スホコリン（ミルテフォシン(miltefosine)）を含有する新規の固形医薬品、前 記医薬品の製造法、リーシュマニア症の治療において前記医薬品を経口投与する
ための投与計画ならびに最終的には前記の固形医薬品、鎮吐薬および／または止
瀉薬を含有する組合せ物に関する。

【０００２】 リーシュマニア症は、リーシュマニア属の鞭毛虫により引き起こされ、かつ多
様な吸血昆虫により伝播される多様な熱帯病の名称である。リーシュマニア症の
症状発現は、内臓（カラアザール）、皮膚粘膜（アメリカリーシュマニア症）ま
たは皮膚（アレッポ腫またはびまん性皮膚リーシュマニア症）であろう。潜伏期
間は、数週間または数ヶ月である。治療しなかった場合には、殊にカラアザール
およびアメリカリーシュマニア症で極めて高い死亡率が観察される。

【０００３】 本発明より以前に、リーシュマニア症の経口療法のために技術水準で入手可能
な薬剤は存在しなかった。リーシュマニア症を治療するための標準療法において
公知の作用物質、即ち五価アンチモン化合物（例えばスチボグルコネートナトリ
ウム）および芳香族ジアミジンは、静脈内注射により投与されなければならず、
それにより、その高い毒性のために深刻な副作用を引き起こすだけではなく、感
染症の危険を甘受している。

【０００４】 リーシュマニアは、しばしば、極度の熱帯気候を伴う地理的領域で遭遇し、そ
の医療を不十分な輸送路により複雑化させる寄生生物症である。従って、リーシ
ュマニア治療のためのミルテフォシンを含有する任意の薬剤は、これらの過酷な
環境条件を考慮しなければならない。

【０００５】 リーシュマニア症の経口治療および局所治療におけるミルテフォシンの有用性
は、Eibl他、１９９１年９月２７日出願の審査されていないドイツ連邦共和国特
許第Ｐ４１３２３４４号明細書に初めて記載された。

【０００６】 ２００℃を上回る一定の融点を有する結晶性プレートとして、乾燥した形で入
手可能であるけれども、しかしながらミルテフォシンは、その高い吸湿性のため
に取り扱うのが困難である。水分子の取り込みは、３０質量％までの質量の増大
、融点降下ならびに結晶のアグロメレーションおよび凝着をまねきうる。水を含
有するミルテフォシンは、更に、固形医薬品、例えば錠剤、カプセル剤またはサ
ッシェ(sachets)に加工するには不十分な加工性を示す。殊に水含有のミルテフ ォシンの流動性は不十分である。しかしながら、満足の行く流動性は、工業規模
で固形医薬品を製造するための実質的な必要条件の１つである。

【０００７】 その上、無水ミルテフォシンは、殊に乾燥状態で撹拌する場合に、著しく帯電
する傾向を示す。また、帯電したミルテフォシンは、更に固形医薬品に加工する
には不十分な流動性を示す。更に、任意の帯電は、爆発および破壊される感受性
の電気部品の双方に付随する危険のために、重大な安全性への懸念が増大する。

【０００８】 ミルテフォシンを含有する固形医薬品の製造における上記の問題を克服する試
みにおいて、Eibl他は、ミルテフォシン１質量部を含有する溶液中の二酸化ケイ
素１質量部の懸濁液を蒸発乾固することにより、二酸化ケイ素粒子の表面上にミ
ルテフォシンを被覆することを提案した。Eibl他により提案されたような生じる
固体分散液は、少なくとも実験室規模に関する限り、確かにカプセルに充填する
には十分な流動性を示す。しかしながら、Eibl他により記載された方法は、高揮
発性ならびに不燃性（帯電のため）の溶剤の使用に結び付いている。全ての実地
上の用途には、これらの要求にかなう技術水準で入手可能なたった２つの溶剤、
即ち塩化メチレンおよびクロロホルムがある。しかしながら、ハロゲン化炭化水
素、殊にクロロホルムは、毒性で発がん性の化合物として分類される。その上、
ハロゲン化炭化水素は、脂肪組織中に豊富化し、ゆっくりと代謝されるにすぎな
い。従って、Eibl他により開示された固形医薬品の開発は、食物連鎖の一部を形
成しているヒトおよび動物に関する限り、所轄の保健当局により是認され得るチ
ャンスがごく僅かしかない。

【０００９】 前記のことから、リーシュマニア治療における経口投与のための固形医薬品が
長持ちすることが必要であることになる。本発明の課題は、この問題を解決する
ためにある。

【００１０】 ところで、意外で予期しないことに、本発明の１つの態様によれば、上記の問
題は、ヘキサデシルホスホコリン、高分散二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよびその混合物の群から選択される少なくとも１つの流動調節剤
および／または滑沢剤、ラクトース、微結晶性セルロースおよびその混合物の群
から選択される少なくとも１つの充填剤を、単純に物理混合することにより解決
されうることが見出された。

【００１１】 本発明の主題は新規であり、関連する先行技術から自明ではない。それという
のも、十分な流動性を有するミルテフォシンを含有する固形医薬品を得るのに、
担体粒子または造粒溶剤はもはや必要ないからである。本発明によれば、ミルテ
フォシン、流動調節剤および／または滑沢剤、少なくとも１つの充填剤を単純に
物理的に混合することにより、更に、例えばカプセル剤、錠剤またはサッシェへ
と加工するのに十分な流動性を有する固形医薬混合物を提供することができる。

【００１２】 それに対して、Eibl他の教示によれば、当業者には、水以外の造粒溶剤を用い
ることによる粒剤として（ミルテフォシンの吸湿性のため）か、または固体分散
液として、所望の流動性を達成することを試みていた。後者の場合、大過剰のシ
リカゲルが必要である。

【００１３】 従って、本発明の主題は新規であり、関連する先行技術に対して創意に富むも
のである。

【００１４】 好ましい実施態様において、本発明による固形医薬品は、カプセル、有利に硬
ゼラチンカプセルへと充填してもよいし、または錠剤もしくは沸騰錠にプレス成
形してもよいし、飲用混合物または沸騰混合物としてサッシェ(sachets)に充填 してもよい。

【００１５】 単位用量あたりのミルテフォシンの含量は、１０〜８００ｍｇ、有利に１０〜
５００ｍｇ、殊に５０〜２５０ｍｇの範囲内にある。最も好ましい含量は、５０
〜１５０ｍｇの範囲内にある。

【００１６】 適した流動調節剤は、例えば、高分散二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケ
イ素（例えば、アエロシル(Aerosil)（登録商標）、例えばアエロシル(Aerosil)
（登録商標）Ｖ２００；デグッサ（DEGUSSA）ＡＧ、ドイツ連邦共和国）、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、タルカム・シリコニザタム(talcum siliconisa
tum)、アラキン酸カルシウム、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよび
その混合物である。例えば使用できる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまた
は他のステアリン酸塩、例えばステアリン酸カルシウム、Ｄ，Ｌ−ロイシン、タ
ルク、ステアリン酸、ラウリン酸、ポリグリコール（平均分子量３０００〜３５
０００）、脂肪アルコールまたはワックスである。

【００１７】 ミルテフォシンと流動調節剤および／または滑沢剤との間の好ましい比は、ミ
ルテフォシン１質量部：流動調節剤０．０１〜０．６質量部である。

【００１８】 例えば使用できる付着防止剤は、次のもの：グリコール、デンプン、タルク、
タルカム・シリコニザタム(talcum siliconisatum)、ステアリン酸アルミニウム
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはＤ
，Ｌ−ロイシンである。

【００１９】 適した流動調節剤、滑沢剤および付着防止剤は、例えば次の教本に列挙されて
いる： W. A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, 第125頁, 第1版 1966 ； Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, g. Thieme Verlag, S
tuttgart, 第334〜336頁、第1版 1978； Muenzel, Buechi, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaftliche Verla
gsanstalt, Stuttgart, 第731頁, 第1版, 1959； R. Voigt, LEHRBUCH DER PHAMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 第4版, Verlag Chemie
, Weinheim, 第195頁, 第1版, 1982； P. H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttga
rt, 第86頁, 第1版, 1976。

【００２０】 また、本発明による固形医薬品は、結合剤、例えばゼラチン、セルロース、セ
ルロースエーテル、アミロース、デキストロース、ポリグリコール、トラガカン
ト、ペクチン、アルギネート、ポリビニルピロリドンを含有していてもよい。

【００２１】 また、本発明による固形医薬品は、崩壊剤、例えば次のもの：デンプン（例え
ばコーンスターチ）、加工デンプン（例えばナトリウムデンプングリコレート、
デンプン１５００）、ペクチン、ベントナイト、セルロース、セルロース誘導体
（例えばカルボキシメチルセルロース）、アルギネート、ポリビニルピロリドン
、ウルトラアミロペクチン、架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋カルボキシメ
チルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ／ＦＭＣ）を含有していてもよい。

【００２２】 適した充填剤は、例えばラクトース（例えば噴霧乾燥したもの）、グルコース
、フルクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプ
ン、加工デンプン、糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトール、セ
ルロース誘導体、サッカロース、微結晶性セルロースおよびその混合物である。
ミルテフォシンと充填剤との間の好ましい比は、ミルテフォシン１質量部：充填
剤０．１〜１２０質量部である。

【００２３】 本発明の別の態様によれば、次の段階： （ａ）ミルテフォシン、流動調節剤および充填剤、場合により別の助剤と一緒に
混合し、それにより、十分な流動性を有する医薬品を得、 （ｂ）得られた混合物をカプセルまたはサッシェ中に充填するか、または選択的
に得られた混合物を錠剤に圧縮する ことからなる、本発明による医薬品の製造法が提供される。

【００２４】 本発明による経口医薬品の製造は、ミルテフォシンと、常用の生理学的に許容
される充填剤、担体、希釈剤または／および助剤物質とを２０〜１２０℃の温度
で混合するかまたは均質化し、所望の場合には、１単位用量中にミルテフォシン
１０〜８００ｍｇを含有する製剤を製造するために、こうして得られた混合物を
、適当な大きさの中空セル中へ注ぐか、または適当な大きさのカプセルに充填す
るか、または所望の場合には別の常用の助剤物質を添加し、造粒してその後錠剤
に圧縮することにより実施されてよい。活性物質は、例えば、１つまたは複数の
次の助剤物質：デンプン、セルロース、ラクトース、ホルマリン−カゼイン、加
工デンプン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、高分散ケイ酸
、タルクおよびフェノキシエタノールと混合されてよい。得られた混合物を、所
望の場合には、成分として、例えばゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン
、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーまたは／およびポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートを含有する水溶液で造粒し、顆粒を、所望の場
合には１つまたは複数の上記の助剤物質で均質化する。引き続き、この混合物を
、錠剤またはカプセル剤が１単位用量中にミルテフォシンそれぞれ１０〜８００
ｍｇを含有する錠剤にプレス成形してもよいし、またはカプセル中に充填しても
よい。

【００２５】 カプセル剤および錠剤の製造は、例えば１５℃〜２６℃、有利に１８℃〜２２
℃の間で行う。製造室中の相対湿度は、有利に４０％を上回るべきではない。

【００２６】 本発明による固形医薬品の製造は常法で達成され、その際、常用かつ通常の薬
剤学的な助剤物質および他の常用の担体および希釈剤を使用することも可能であ
る。

【００２７】 本発明によれば、更に、医薬品を製造する方法は、公知方法により、段階（ｂ
）の前に段階（ａ）により得られるような十分な流動性を有する組成物を造粒す
る段階を含んでいてよい。造粒は、当工業界で公知の方法により達成することが
できる（例えばHagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 第５版, Sprin
ger Verlag, 1991, 第７２２〜７４２頁）。混合物を、液体と一緒に溶融してよ
く、所望の場合には、ついで、湿った化合物をストレーナーに通してもよい。別
の加工段階は、乾燥、ふるい分け、別の賦形剤との混合、サッシェもしくはカプ
セルへの充填、または錠剤への圧縮である。また、混合物は、顆粒を得るために
先行技術に従って配合してもよいし、または押し出してもよい。

【００２８】 例えば考えられうる担体および賦形剤は、薬学、化粧品および関連分野の助剤
物質として次の引用文献において推奨されているかまたは引用されているもので
ある：“Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie”、第4巻 (1953)、 第1〜39頁；Journal of Pharmaceutical Sciences、第52巻 (1963)、第918頁以 降；H.v.Czetsch-Lindenwald、“Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende
Gebiete”；Pharm. Ind. 第2刷 (1961)、第72頁以降；Dr. H. P. Fiedler, “L
exikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete ” cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1981。

【００２９】 その例は、ゼラチン、天然の糖類、例えば未精製の砂糖またはラクトース、レ
シチン、ペクチンスターチ（例えばコーンスターチ）、シクロデキストリンおよ
びシクロデキストリン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、
ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸チロース、タルク、セキショウシ、シリカ
ゲル（例えばコロイド状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロー
スのヒドロキシ基が、低級飽和脂肪族アルコールおよび／または低級飽和脂肪族
オキシアルコールで部分的にエーテル化されたセルロースエーテル、例えばメチ
ルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）；炭素原子１２〜
２２個を有する脂肪酸ならびに脂肪酸、殊に飽和したもの（例えばステアリン酸
塩）のマグネシウム塩、カルシウム塩またはアルミニウム塩、乳化剤、油および
脂肪、殊に植物脂肪（例えば落花生油、ひまし油、オリーブ油、ごま油、綿実油
、とうもろこし油、小麦麦芽油、ひまわり種子油、たら肝油、それぞれ水素化さ
れていてもよい；飽和脂肪酸Ｃ₁₂Ｈ₂₄Ｏ₂〜Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｏ₂のモノグリセリド、ジグ
リセリドおよびトリグリセリドおよびその混合物、薬剤学的に認容性の一価また
は多価のアルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチレングリコールなら
びにその誘導体、脂肪族飽和脂肪酸または脂肪族不飽和脂肪酸（炭素原子２〜２
２個、殊に炭素原子１０〜１８個）と、一価の脂肪族アルコール（炭素原子１〜
２０個）または多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレング
リコール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール等とのエステル
、これらは場合によりエーテル化されていてよい、クエン酸と第一アルコールと
のエステル、酢酸、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコールを有するポリグリ コールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エチル
、シリコーン（殊に中粘性ポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等である。

【００３０】 使用できる他の賦形剤は、崩壊を促進する物質（いわゆる崩壊剤）、例えば：
架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースまたは微結晶性セルロースである。

【００３１】 散剤は、次の方法で製造される：ミルテフォシン、少なくとも１つの流動調節
剤および／または滑沢剤、少なくとも１つの充填剤、および場合により矯味矯臭
剤および／または甘味剤を混合し、適した単位用量のサッシェ（袋）へ充填する
。使用において、袋の全含量または選択的にその一部を、水またはフルーツジュ
ースにかき混ぜ入れ、飲み込むこの方法は、経口的な経路により任意の用量水準
を適用することを簡単にする。

【００３２】 沸騰錠または沸騰混合物を製造するために、ミルテフォシン、少なくとも１つ
の流動調節剤および／または滑沢剤、および少なくとも１つの充填剤を、常用の
方法で、炭酸または酸成分と混合し、場合により矯味矯臭剤を添加し、なお欠け
ている酸成分または炭酸ならびに他の流動調節剤および滑沢剤を添加した後に、
得られた混合物を錠剤に圧縮するかまたは袋に充填する。同様に、投与は錠剤を
摂取することによるかまたは水中で混合することにより行われる。

【００３３】 本発明による固形医薬品は、矯味矯臭剤、甘味剤および／または芳香性物質を
含有していてもよい。

【００３４】 芳香性物質は、次のもの：パイナップル、リンゴ、アプリコット、キイチゴ、
チェリー、コーラ、オレンジ、パッションフルーツ、レモン、グレープフルーツ
、バニラ、チョコレートである。次の物質は、甘味剤として使用してよい：サッ
カリンおよびそのナトリウム塩、シクラミン酸およびそのナトリウム塩、グリシ
ルリジン酸アンモニウム、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニ
トール、アスパルテート、アセスルファム(acesulfam)−Ｋ。

【００３５】 沸騰散またはチュアブル錠または沸騰錠は、文献に記載の常法を用いて製造さ
れる（例えば標準的な関連研究はSucker, FuchsおよびSpeiser(編集)、Pharmaze
utische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart）。製造（乾燥とは別の全て の段階）は、例えば１０〜８０℃の温度、有利に１８〜５０℃、殊に２０〜３０
℃の温度で実施される。

【００３６】 ミルテフォシンの製造は、未審査のドイツ連邦共和国特許出願明細書番号Ｐ４
１３２３４４に記載されているように、ヘキサデシルホスホコリンの例において
詳細に記載されている。ミルテフォシンの製造および精製の更なる方法は、例え
ば未審査のドイツ連邦共和国特許出願公開第２７５２１２５号、同第３６４１３
７９号、同第３６４１４９１号、同第４０１３６３２号、同第３６４１３７７号
明細書に記載されており、その際、本明細書または先行する特許出願明細書また
は特許明細書により引用された文献は、参考により本発明に取り込まれる。

【００３７】 本発明の別の態様によれば、本発明による医薬品を経口投与することによるヒ
トのリーシュマニア症を処置するための投与計画が提供される。

【００３８】 本発明の好ましい実施態様において、経口投与によるヒトのリーシュマニア治
療における次の投与計画が適している： 全一日量：ａ．ｉ．ミルテフォシン１０〜２５０ｍｇ、有利に５０〜１５０ｍｇ
（ａ．ｉ．＝活性成分）； 一回または複数回の一日量：１０〜５０ｍｇ活性成分の全一日量を、有利に、一
回の一日量として投与し；５０〜２５０ｍｇ活性成分、有利に５０〜１５０ｍｇ
活性成分を、複数回の一日量、有利に２回の一日量（全一日量１００ｍｇ活性成
分）または３回の一日量（全一日量１５０ｍｇ活性成分）として経口投与し；患
者の応諾に関しては、４〜５回に分けた一日量が、一般に上限と考えられる。し
かしながら、治癒のためには、１〜５回以外に分けた一日量を、同様に適用する
ことができる。

【００３９】 好ましい実施態様において、複数回の一日量は、等しい割合で投与される（例
えば１００ｍｇ活性成分／日＝２×５０ｍｇ活性成分／日または１５０ｍｇ活性
成分／日＝３×５０ｍｇ活性成分／日）。

【００４０】 治療期間：２〜６週間、有利に４週間。

【００４１】 本発明の別の態様によれば、本発明による医薬品を経口投与することによるヒ
ト以外のほ乳類におけるリーシュマニア症を治療するための投与計画が提供され
る。

【００４２】 全てのほ乳動物を、本発明により治療することができ、例えば愛がん小動物、
例えばイヌ、全てのげっ歯類およびハムスターである。治療を、動物の自然な環
境で、または動物病院または獣医の診療所のような選択された環境で実施するこ
とができ、その際、前者が好ましい。全てのリーシュマニア種を、本発明による
投与計画により治療することができ、殊に森林型熱帯リーシュマニアおよび小児
リーシュマニアである。本発明の投与計画によれば、経口投与による治療の全一
日量は、１〜１５ｍｇ活性成分ミルテフォシン／動物体重（ｍｇ活性成分／ｋｇ
）の範囲内にある。好ましい実施態様において、治療を、３〜１５ｍｇ活性成分
／ｋｇ、有利に５〜１０ｍｇ活性成分／ｋｇの範囲内の初期一回量（負荷投与量
）で開始し、その後、１〜１０ｍｇ活性成分／ｋｇ、有利に３〜５ｍｇ活性成分
／ｋｇの範囲内の全一日量（維持量）で続ける。治療の期間は、２〜８週間、有
利に４〜５週間の範囲内にある。

【００４３】 本発明の別の態様によれば、リーシュマニア症の治療における経口投与のため
の、本発明による医薬品と鎮吐薬および／または止瀉薬との組合せ物が提供され
る。

【００４４】 本発明の好ましい実施態様において、本発明による医薬品は、鎮吐薬および／
または止瀉薬と組み合わせて投与される。投与を、同時にまたはその後、実施し
てよい。鎮吐薬および止瀉薬を、互いに独立して投与してよい。鎮吐薬および／
または止瀉薬は、本発明による医薬品中に含有されていてもよいし、またはそれ
とは独立した医薬品中に含有されていてもよい。

【００４５】 適した鎮吐薬は、例えば５−ＨＴ３−レセプターアンタゴニスト、置換ベンズ
アミド、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、フェノチアチン型の神経弛緩剤
、ブチロフェノン型の神経弛緩剤、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドであ
る。好ましい鎮吐薬は、とりわけ、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびアリ
ザピリドである。

【００４６】 適した止瀉薬は、とりわけオピオイド、例えばロペラミドである。

【００４７】 本発明による固形の経口医薬品は、有利に、リーシュマニア症の治療に有用で
ある。本発明による薬剤により治療できる他の原虫症は、例えばマラリア、トリ
パノソーマ症、トキソプラズマ症、バベシア症、アメーバ赤痢およびランブリア
症である。本発明による薬剤は、病原体が内臓、例えば肝臓、脾臓または腎臓中
、リンパ節、骨髄および血液中に存在するような疾病に特に適している。

【００４８】 次の例により、これらの例により制限されることなく本発明を説明することを
目的としている。

【００４９】 Ｉ．本発明による固形の経口医薬品の例 例１：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン１０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン１００ｇ、ラクトース８０８．５０ｇ、微結晶性セ
ルロース４４８．５０ｇ、タルク２６ｇおよび高分散二酸化ケイ素１３ｇを０．
８ｍｍのメッシュ番号を有するふるいを通過させ、ついで適した混合機中で３０
分間に亘り均質化する。ついでステアリン酸マグネシウム４ｇ（０．８ｍｍふる
い）を添加し、成分を更に５分間混合する。得られた混合物を、適したカプセル
マシンを用いて質量５０ｍｇのゼラチン硬カプセル中に１４０ｍｇずつ公知方法
で充填する。

【００５０】 得られたそれぞれのカプセル（全質量：１９０ｍｇ）は、ヘキサデシルホスホ
コリン１０ｍｇを含有する。

【００５１】 充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤
の比は、１：０．４：１２．４である（質量部）。

【００５２】 例２：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン５０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン２５８ｇ、ラクトース４３０ｇ、微結晶性セルロー
ス２４１ｇ、タルク１４ｇ、高分散二酸化ケイ素７ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム２ｇを、例１に記載の方法に従って混合した。こうして得られた充填混合
物を、適したカプセルマシンを用いて公知方法により質量５９ｍｇのゼラチン硬
カプセル中に１８５ｍｇずつ充填する。

【００５３】 得られたそれぞれのカプセル（全質量：２４４ｍｇ）は、ヘキサデシルホスホ
コリン５０ｍｇを含有する。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調
節剤および滑沢剤：充填剤の比は、１：０．０９：２．６である（重量部）。

【００５４】 例３：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン１００ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン１０００ｇ、ラクトース５８４ｇ、微結晶性セルロ
ース３４５ｇ、タルク５０ｇ、高分散二酸化ケイ素１５ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム６ｇを例１に記載の方法に従って混合した。

【００５５】 こうして得られた充填混合物を、適したカプセルマシンを用いて公知方法で質
量７６ｍｇのゼラチン硬カプセル中に２００ｍｇずつ充填する。

【００５６】 得られたそれぞれのカプセル（全質量：２７６ｍｇ）は、ヘキサデシルホスホ
コリン１００ｍｇを含有する。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動
調節剤：充填剤の比は、１：０．０７：０．９である（質量部）。

【００５７】 例４：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン１５０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン１５０ｇ、ラクトース３０ｇ、微結晶性セルロース
１５ｇ、タルク３ｇ、高分散二酸化ケイ素２ｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｇを例１に記載の方法に従って混合した。こうして得られた充填混合物を、適
したカプセルマシンを用いて公知方法により、質量７６ｍｇのゼラチン硬カプセ
ル中に２０１ｍｇずつ充填する。

【００５８】 得られたそれぞれのカプセル（全質量２７７ｍｇ）は、ヘキサデシルホスホコ
リン１５０ｍｇを含有する。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調
節剤：充填剤の比は、１：０．０４：０．３である（質量部）。

【００５９】 例５：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン２００ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン２００ｇ、ラクトース８０ｇ、微結晶性セルロース
５０ｇ、タルク４ｇ、高分散二酸化ケイ素５ｇおよびステアリン酸マグネシウム
１０ｇを例１に記載された方法に従って混合した。こうして得られた充填混合物
を、適したカプセルマシンを用いて公知方法により質量９７ｍｇのゼラチン硬カ
プセル中に３４９ｍｇずつ充填する。

【００６０】 得られたそれぞれのカプセルは、全質量４４６ｍｇを有し、ヘキサデシルホス
ホコリン２００ｍｇを含有する。充填混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流
動調節剤：充填剤の比は、１：０．０９５：０．６５である（質量比）。

【００６１】 例６：硬ゼラチンカプセル剤（含量：ミルテフォシン２５０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン２５０ｇ、ラクトース８０ｇ、微結晶性セルロース
５０ｇ、タルク５ｇ、高分散二酸化ケイ素５ｇおよびステアリン酸マグネシウム
１５ｇを、例１に記載された方法に従って混合した。こうして得られた充填混合
物を、適したカプセルマシンを用いて公知方法により、質量９７ｍｇのゼラチン
硬カプセル中に４０５ｍｇずつ充填する。得られたそれぞれのカプセルは、全質
量５０２ｍｇを有し、ヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有する。充填混
合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤：充填剤の比は、１：０．１：
０．５２である（質量部）。

【００６２】 例７：錠剤（含量：ヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン５０ｇ、微結晶性セルロース２４．２５ｇおよび無
水リン酸二カルシウム２２．００ｇをふるい分けし、混合する。ステアリン酸マ
グネシウム３．７５ｇをふるい分けし、混合物に添加する。ついで混合物を再び
混合する。生じた混合物をそれぞれ秤量５００ｍｇの錠剤に圧縮する。１つの錠
剤は、ヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有する。

【００６３】 錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比は
、１：０．０７：０．９２５である（質量部）。

【００６４】 例８：錠剤（含量：ヘキサデシルホスホコリン３０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン２３ｇ、微結晶性セルロース２３ｇ、噴霧乾燥した
ラクトース５２ｇをふるい分けし、混合する。コロイド状二酸化ケイ素１ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加する。ついで混合物を再び混合する。生
じた混合物をそれぞれ秤量１３０．５ｍｇの錠剤に圧縮する。１つの錠剤は、ヘ
キサデシルホスホコリン３０ｍｇを含有する。

【００６５】 錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比は
、１：０．０８７：０．３１である（質量部）。

【００６６】 例９：沸騰錠および沸騰混合物（ヘキサデシルホスホコリン含量：２５０ｍｇ） 粒状重炭酸ナトリウム１７００ｇをオーブンに入れ、１００℃で６０分間加熱
する。室温に冷却後、変換された重炭酸塩を、粒状一塩基性リン酸カルシウム１
６０ｇ、粒状無水クエン酸１０３０ｇ、タルク１００ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム５０ｇと混合する。生じた混合物に、ヘキサデシルホスホコリン３００
ｇを添加し、１０分間混合する。生じた沸騰混合物を、それぞれ秤量２７８ｍｇ
の錠剤に圧縮する。１つの沸騰錠はヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有
する。

【００６７】 錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比は
、１：０．５０：０．５３（質量部）である。

【００６８】 選択的に、沸騰混合物を、サッシェに２７８ｍｇの量で充填することができ、
従って沸騰混合物が得られる。

【００６９】 例１０：沸騰錠および沸騰混合物（含量：ヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇ） 粒状重炭酸ナトリウム１６００ｇをオーブンに入れ、１００℃で６０分間加熱
する。室温に冷却した後に、変換された重炭酸塩を、粒状一塩基性リン酸カルシ
ウム１５０ｇ、粒状無水クエン酸９００ｇ、タルク８０ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム３０ｇと混合する。生じた混合物に、ヘキサデシルホスホコリン２０
０ｇを添加し、１０分間混合する。生じた混合物をそれぞれ秤量７４０ｍｇの錠
剤に圧縮する。１つの沸騰錠は、ヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有する
。

【００７０】 錠剤中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比は
、１：０．５５：０．７５（質量部）である。

【００７１】 選択的に、沸騰混合物を、サッシェに７４０ｍｇの量で充填することができ、
従って沸騰混合物が得られる。

【００７２】 例１１：飲用混合物（サッシェ）（含量：ヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇ） ヘキサデシルホスホコリン５ｇ、ラクトース３０８ｇ、微結晶性セルロース２
８０ｇ、サッカリン５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素２ｇを混合する。混合物
をサッシェに充填する。１つのサッシェの質量は６ｇであり、ヘキサデシルホス
ホコリン５０ｍｇを含有する。

【００７３】 混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比
は、１：０．４：１１７．５（質量部）である。

【００７４】 例１２：飲用混合物（サッシェ）（含量：ヘキサデシルホスホコリン１００ｍｇ
） ヘキサデシルホスホコリン１０ｇ、ラクトース２００ｇ、微結晶性セルロース
２５０ｇ、サッカリン７ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素３ｇを混合する。ブレ
ンドをサッシェに充填する。１つのサッシェの質量は４．７ｇであり、ヘキサデ
シルホスホコリン１００ｍｇを含有する。

【００７５】 ブレンド中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤は
、１：０．３：４５（質量部）である。

【００７６】 例１３：飲用混合物（サッシェ）（含量：ヘキサデシルホスホコリン２００ｍｇ
） ヘキサデシルホスホコリン２０ｇ、ラクトース３０６ｇ、微結晶性セルロース
４０３ｇ、サッカリン５ｇおよびコロイド状二酸化ケイ素６ｇを混合する。混合
物をサッシェへ充填する。１つのサッシェの質量は７．４ｇであり、ヘキサデシ
ルホスホコリン２００ｍｇを含有する。

【００７７】 混合物中のヘキサデシルホスホコリン：流動調節剤／界面活性剤：充填剤の比
は、１：０．３：３５．５（質量部）である。

【００７８】 ＩＩ．本発明によるカプセル剤が経口的に投与された場合のリーシュマニア症の
治療における臨床研究結果 以下において、略符号は次の意味を有する： ｏｎｃｅ ｑｏｄ＝１日おきに１回投与； ＢＩＤ ｑｏｄ＝１日おきに２回投与； ＢＩＤ＝１日２回投与； ＴＩＤ＝１日３回投与； ＱＩＤ＝１日４回投与； ミルテフォシン（ＭＩＬＴ、ヘキサデシルホスホコリン、ＡＳＴＡ Medica） 、抗腫瘍薬アルキルリン脂質は、実験的内臓リーシュマニア症（ＶＬ）において
活性である。ヒトＶＬにおける経口ＭＩＬＴを試験するために、脾穿刺液−陽性
ＶＬを有するビハール(Bihar)からのインド人男性患者３０人（１４歳を上回る 年齢；３０人のうち１８人は、アンチモン（Ｓｂ）不全）を、それぞれ５人の患
者からなる６つのグループ（グループＡ〜Ｆ）で、２８日間、例１によるカプセ
ル剤の経口投与による階段的拡大の投与量で治療した：（Ａ）５０ｍｇ ｏｎｃ
ｅ ｑｏｄ（ｑｏｄ＝１日おきの量）、（Ｂ）５０ｍｇ ＢＩＤ ｑｏｄ（ＢＩ
Ｄ＝１日当たり２回）およびついで一日量５０ｍｇ（Ｃ）ＢＩＤ（１００ｍｇ／
日）、（Ｄ）ＴＩＤ（１５０ｍｇ／日）、（Ｅ）ＱＩＤ（２００ｍｇ／日）、な
らびに（Ｆ）１日当たり５回（２５０ｍｇ／日）。

【００７９】 患者１６人は、７日目には無熱であった。１４日目の結果は、患者３０人のう
ち：無熱２５人、脾臓の大きさの減少２５人、陰性の脾穿刺液を有する（見かけ
上寄生虫学的な治癒）２８人；３０人のうち２１人は、３つ全ての応答を示し、
従って見かけ上治癒したように思われた。グループＦの患者１人は、重篤な嘔吐
および下痢（おそらく薬剤性胃腸炎または介入性胃腸炎を伴った）、脱水症およ
び腎不全を伴い２１日目に死亡した（１９日目に投薬停止）。グループＢ〜Ｅの
たいていの患者は、３〜７日間持続する中程度の嘔吐または下痢があらわれた。

【００８０】 グループＥの１人の患者およびグループＦの３人以上の患者は、嘔吐のために
、７、７、８および１０日間除外した。従って２００ｍｇ／ｄが最大許容一日量
であった。血液学的毒性はなかった。

【００８１】 グループＦの患者１人は、増大した肝トランスアミナーゼがあらわれた（消散
した）。２８日の１日、２９人の患者のうち２９人（１００％）は、１０日未満
の療法を受けた４人を含み見かけ上治癒し、更に治療されなかった。６ヶ月以内
に、２９人のうち７人の見かけ上の治癒は再発し（Ａ−３／５、Ｂ−３／５、Ｄ
−１／５）；従って、７人のうち６人の再発は低い用量、ｑｏｄ投与群（Ａ、Ｂ
）であった。６ヶ月以内に、見かけ上の治癒（再発なし、骨髄穿刺液から寄生虫
なし）を、２６人の患者のうち２１人で達成した（Ａ−２／５、Ｂ−２／５、Ｃ
−５／５、Ｄ−４／５、Ｅ５／５）；１人の患者を、今なお追跡調査しており；
一定の治癒を伴う最初の２１人の患者のうち１４人は、アンチモンでの先行療法
に失敗していた。

【００８２】 見出された結果は、本発明による固形薬剤組成物および投与計画が、経口投与
によるリーシュマニア症の治療において有効であることを証明している。見かけ
上の治癒は、アンチモン−非応答性内臓感染症が問題になりつつある患者におい
てさえ観察された。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月２０日（２０００．３．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トーマス クレンナー ドイツ連邦共和国 インゲルハイム イム カンネンギーサー ４ (72)発明者 ペーター ヒルガルト ドイツ連邦共和国 フランクフルト ベー トーヴェンシュトラーセ 40 (72)発明者 ディーター ザウアービーア ドイツ連邦共和国 ヴェルター ラウエ ホルスト 18 (72)発明者 エックハルト ミルスマン ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト アカ ーツィエンシュトラーセ 23 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA48 AA54 BB01 CC31 DD26 DD28 DD29 DD41 DD67 EE31 FF04 FF06 4C086 AA01 DA40 MA03 MA05 MA07 MA08 MA34 MA35 MA37 MA52 NA10 NA11 ZB38 ZC75

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ミルテフォシン、流動調節剤および／または滑沢剤、および
   充填剤からなることを特徴とする、リーシュマニア症の治療における経口投与の
   ための固形医薬品。
2. 【請求項２】 固形医薬品が、カプセル剤、錠剤、沸騰錠、沸騰混合物およ
   びサッシェ（飲用混合物）からなる群から選択されている、請求項１記載の固形
   医薬品。
3. 【請求項３】 流動調節剤が、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネ
   シウムおよびその混合物からなる群から選択されている、請求項１または２記載
   の固形医薬品。
4. 【請求項４】 充填剤が、セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸
   カルシウムおよびその混合物からなる群から選択されている、請求項１から３ま
   でのいずれか１項記載の固形医薬品。
5. 【請求項５】 ヘキサデシルホスホコリン（ＨＰＣ）と流動調節剤および／
   または滑沢剤との比が、ＨＰＣ １質量部および流動調節剤および／または滑沢
   剤０．０１〜０．６質量部である、請求項１から４までのいずれか１項記載の固
   形医薬品。
6. 【請求項６】 ヘキサデシルホスホコリン（ＨＰＣ）と充填剤との比が、Ｈ
   ＰＣ １質量部および充填剤０．１〜１２０質量部である、請求項１から４まで
   のいずれか１項記載の固形医薬品。
7. 【請求項７】 十分な流動性を有する固形医薬品が、ミルテフォシン、流動
   調節剤および／または滑沢剤、および充填剤を単純に物理的に混合することによ
   り得られている、請求項１から６までのいずれか１項記載の固形医薬品。
8. 【請求項８】 場合により、得られた十分な流動性を有する医薬品が、錠剤
   、カプセル剤またはサッシェに加工する前に造粒されていてよい、請求項１から
   ７までのいずれか１項記載の固形医薬品。
9. 【請求項９】 崩壊剤、結合剤（バインダ）、付着防止剤、担体、希釈剤、
   沸騰混合物（例えば炭酸成分および酸成分）、矯味矯臭剤、甘味剤、芳香剤から
   なる群から選択される１つまたはそれ以上の賦形剤（助剤）を含有している、請
   求項１から８までのいずれか１項記載の固形医薬品。
10. 【請求項１０】 請求項１から９までのいずれか１項記載の固形医薬品を製
    造する方法において、 （ａ）ミルテフォシン、流動調節剤および充填剤、場合により、別の助剤と一緒
    に混合し、それにより、十分な流動性を有する医薬品が得られ、 （ｂ）得られた混合物をカプセル剤またはサッシェへと充填するか、または選択
    的に、得られた混合物を錠剤に圧縮する ことを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の固形医薬品の製造
    法。
11. 【請求項１１】 段階（ａ）により得られた十分な流動性を有する医薬品を
    、段階（ｂ）の前に、公知方法により造粒してもよい、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 活性成分ミルテフォシン１０〜２５０ｍｇの範囲内の全一
    日量を２〜６週間の期間に亘り経口投与する、請求項１から９までのいずれか１
    項記載の固形医薬品の経口投与によりヒトのリーシュマニア症を治療するための
    投与計画。
13. 【請求項１３】 全一日量が、活性成分ミルテフォシン約５０ｍｇ〜約１５
    ０ｍｇである、請求項１２記載の投与計画。
14. 【請求項１４】 投与を、約４週間の期間に亘り毎日続ける、請求項１２ま
    たは１３記載の投与計画。
15. 【請求項１５】 経口投与を、全一日量がそれぞれ活性成分ミルテフォシン
    ５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇである場合に、１日に１回、２回または
    ３回行う、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の投与計画。
16. 【請求項１６】 複数回の一日量を、等量で投与する（例えば、１００ｍｇ
    活性成分／日＝２×５０ｍｇ活性成分／日、１５０ｍｇ活性成分／日＝３×５０
    ｍｇ活性成分／日）、請求項１５記載の投与計画。
17. 【請求項１７】 ほ乳動物の体重１ｋｇあたり活性成分ミルテフォシン１〜
    １５ｍｇ（ｍｇ活性成分／ｋｇ）の範囲内の全一日量を、２〜８週間の範囲内の
    期間に亘り投与する、請求項１から９までのいずれか１項記載の固形医薬品の経
    口投与によりヒト以外のほ乳動物におけるリーシュマニア症を治療するための投
    与計画。
18. 【請求項１８】 初期の一回の一日量（負荷投与量）が３〜１５ｍｇ活性成
    分／ｋｇの範囲内および次の一日量（維持量）が、１〜１０ｍｇ活性成分／ｋｇ
    の範囲内にある、請求項１７記載の投与計画。
19. 【請求項１９】 負荷投与量が５〜１０ｍｇ活性成分／ｋｇの範囲内にある
    、請求項１８記載の投与計画。
20. 【請求項２０】 維持量が３〜５ｍｇ活性成分／ｋｇの範囲内にある、請求
    項１８記載の投与計画。
21. 【請求項２１】 経口投与期間が４週間である、請求項１７から２０までの
    いずれか１項記載の投与計画。
22. 【請求項２２】 イヌ、全てのげっ歯類およびハムスターのような愛がん小
    動物をそれにより治療する、請求項１７から２１までのいずれか１項記載の投与
    計画。
23. 【請求項２３】 請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬品、鎮吐薬
    および／または止瀉薬を同時にまたはその後に経口投与し、その際、鎮吐薬およ
    び止瀉薬を一緒にまたは互いに独立して投与することからなる、ほ乳類における
    リーシュマニア症を治療するための薬剤学的組合せ物。