CZ299229B6

CZ299229B6 - Lécivo a farmaceutická kombinace pro lécení leishmaniózy u savcu, zejména lidí

Info

Publication number: CZ299229B6
Application number: CZ20002596A
Authority: CZ
Inventors: Engel@Jürgen; Sarlikiotis@Werner; Klenner@Thomas; Hilgard@Peter; Sauerbier@Dieter; Milsmann@Eckhard
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1998-01-22
Publication date: 2008-05-21
Also published as: DE69804865D1; CN100413492C; EP1051159B1; UA68372C2; AU6212198A; BR9814772A; DE69804865T2; CA2318260A1; SK9862000A3; NO20003674L; HUP0004363A3; EP1051159A1; SK284839B6; WO1999037289A1; CZ20002596A3; US6544551B1; SI1051159T1; PL189654B1; TR200001717T2; AU756805B2

Abstract

Použití miltefosinu pro výrobu léciva pro lécení leishmaniózy u lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka v rozsahu 10 až 250 mg aktivní složky miltefosinu podává perorálne po dobu 2 až 6týdnu. Farmaceutická kombinace pro lécení leishmaniózy u savcu, která obsahuje farmaceutickou kompozici s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo cinidlo proti prujmu, pricemž farmaceutická kompozice s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo cinidlo proti prujmu se mohou podávat spolecne nebo vzájemne nezávisle.

Description

Léčivo a farmaceutická kombinace pro léčení leishmaniózy u savců, zejména lidí

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových pevných farmaceutických prostředků pro perorální podávání pro léčení leishmaniózy lidí a farmaceutických kombinací pro léčení leishmaniózy u savců.

ío Dosavadní stav techniky

Leishmanióza je název pro různé tropické choroby způsobené bičíkovci rodu Leishmania a přenášené různým hmyzem sajícím krev. Formy leishmaniózy jsou vnitřní (kala-azar), mukokutánní (americká leishmanióza) nebo kožní (Aleppo vředy nebo difuzní kožní leishmanióza). Inkubační perioda jsou řádově týdny nebo měsíce. U neléěených případů je velmi vysoká mortalita, zejména u kala-azar a americké leishmaniózy.

Před předložením tohoto vynálezu nebyl k dispozici žádný prostředek pro perorální léčení leishmaniózy. Známá činidla pro standardní léčení leishmaniózy, tj. sloučeniny pětimocného antimonu (například stiboglukonát sodný) a aromatické diamidiny, se musela podávat nitrožilními injekcemi, což způsobovalo vážné vedlejší účinky kvůli vysoké toxicitě, ale zároveň zvyšovalo riziko infekce.

Leishmanióza je parazitické onemocnění, které se často vyskytuje v geografických oblastech s extrémním tropickým klimatem, kde je medicínská léčba komplikovaná problémy s dopravou.

Veškerá medikace pro léčení leishmaniózy musí proto počítat s těmito drsnými přírodními podmínkami.

Použitelnost miltefosinu (hexadecylfosfocholinu) pro perorální a topické léčení leishmaniózy byla poprvé popsána v práci Eibl a další v německé patentové přihlášce číslo P 41 32 344 podané 27. září 1991.

Přestože lze miltefosin získat v suché formě jako krystaly s definovanou teplotou tání nad

2 00 °C, je obtížné s ním manipulovat, protože je vysoce hygroskopický. Zvlhnutí může vést ke zvýšení hmotnosti až o 30 %, poklesu teploty tání a srážení a spečení krystalů. Vlhký miltefosin nelze dále zpracovat jako pevný farmaceutický prostředek, jako jsou tablety, tobolky nebo sáčky. Zejména nedostatečná je u vlhkého miltefosinu sypkost (tekutost). Dostatečná tekutost je ale jedním ze základních předpokladů pro přípravu pevných farmaceutických prostředků v průmyslo40 vém měřítku.

Bezvodý miltefosin dále vykazuj e značnou tendenci ke vzniku elektrostatického náboje, zejména při míchání v suchém stavu. Elektrostaticky nabitý miltefosin také vykazuje tekutost příliš nízkou, aby mohl být dále zpracován na pevné farmaceutické prostředky. Navíc každý elektrostatic45 ký náboj značně zvyšuje nebezpečí exploze a poškození citlivých elektronických součástek.

Při pokusech o odstranění výše uvedených problémů při přípravě pevných farmaceutických prostředků obsahujících miltefosin Eibl a další navrhli nanést miltefosin na povrch částic oxidu křemičitého odpařením do sucha a suspendováním 1 dílu hmotn oxidu křemičitého v roztoku obsa50 hujícím 1 díl hmotn miltefosinu. Výsledná pevná disperze, jak uvádí Eibl a další, samozřejmě vykazuje dostatečnou tekutost pro plnění do tobolek, alespoň co se týče laboratorního měřítka. Způsob popsaný Eiblem a dalšími je ale vázán na použití vysoce těkavého a nehořlavého rozpouštědla (kvůli elektrostatickému náboji). Pro veškeré praktické aplikace jsou ale dostupná pouze dvě rozpouštědla, která splňují tyto požadavky, jmenovitě methylenchlorid a chloroform.

Halogenované uhlovodíky a zejména chloroform jsou ale klasifikovány jako toxické a kancero- 1 CZ 299229 B6 genní sloučeniny. Navíc se halogenované uhlovodíky hromadí v tukové tkáni a jen pomalu se metabolizují. Proto vývoj pevného farmaceutického prostředku podle Eibla a dalších má jen malou šanci na schválení kompetentními zdravotnickými orgány, alespoň pokud uvažujeme lidi a zvířata, která jsou součástí potravního řetězce.

Z výše uvedeného vyplývá dlouhodobá potřeba pevných farmaceutických prostředků pro perorální podávání při léčení leishmaniózy. Cílem tohoto vynálezu je vyřešit uvedený problém.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je a) použití miltefosinu pro výrobu léčiva pro léčení leishmaniózy u lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka v rozsahu 10 až 250 mg aktivní složky miltefosinu podává perorálně po dobu 2 až 6 týdnů.

Celková denní dávka se s výhodou pohybuje od asi 50 do asi 150 a přednostně je asi 100 mg aktivní složky miltefosinu.

Podávání přednostně probíhá denně po dobu asi 4 týdnů, zvláště pak jednou nebo dvakrát nebo třikrát denně, pokud je celková denní dávka 50 nebo 100 nebo 150 mg aktivní složky miltefosinu v uvedeném pořadí. Vícenásobné denní dávky se přednostně podávají ve stejných částech (například 100 mg aktivní složky/den = 2 x 50 mg/den, 150 mg aktivní složky/den = 3 x 50 mg/den).

Léčená leishmanióza může být viscerální, monokutánní a/nebo kutánní.

Předmětem vynálezu je dále také b) použití miltefosinu pro výrobu léčiva pro léčení leishmaniózy u savců jiných než lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka 1 až 15 mg aktivní složky miltefosinu na kg tělesné hmotnosti savce podává po dobu 2 až 8 týdnů.

Při použití b) se přednostně počáteční jednorázová denní dávka (zahajovací dávka) pohybuje od 3 do 15 mg aktivní složky/kg a následující denní dávky (udržovací dávky) se pohybují v rozsahu od 1 do 10 mg aktivní složky/kg. S výhodou se zahajovací dávka aktivní složky miltefosinu pohybuje od 5 do 10 mg aktivní složky/kg a udržovací dávka se pohybuje od 3 do 5 mg aktivní složky/kg.

Při použití b) činí doba perorálního podávání přednostně 4 týdny.

Takto se například léčí malá společenská zvířata, jako psi, všichni hlodavci a křečci. I v tomto případě může být leishmanióza viscerální, monokutánní a/nebo kutánní.

Předmětem vynálezu je c) dále také farmaceutická kombinace pro léčení leishmaniózy u savců, která obsahuje farmaceutickou kompozici s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu, přičemž farmaceutická kompozice s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu se mohou podávat společně nebo vzájemně nezávisle.

Při výrobě léčiva se používá jednoduchého fyzikálního smíchání hexadecylfosfocholinu, alespoň jednoho činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu vybraného ze skupiny, kterou tvoří vysoce dispergovaný oxid křemičitý, mastek, stearan hořečnatý a jejich směsi, a alespoň jednoho plnidla vybraného ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza a jejich směsi. Nejsou nutné žádné částice nosiče ani granulační rozpouštědlo (pro získání pevného farmaceutického prostředku obsahujícího miltefosin s dostatečnou tekutostí) a lze tak získat pevnou farmaceutickou směs (s dostatečnou tekutostí pro další zpracování například na tobolky, tablety nebo sáčky) jednoduše fyzikálním smícháním miltefosinu, činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu a alespoň jednoho plnidla.

-2CZ 299229 B6

Ve výhodném provedení se pevný farmaceutický prostředek plní do tobolek, s výhodou tobolek z tuhé želatiny, nebo lisuje do tablet nebo šumivých tablet nebo plní do sáčků jako směs k pití nebo šumivá směs.

Obsah miltefosinu v jedné dávce se pohybuje od 10 do 800 mg, s výhodou od 10 do 500 mg, výhodněji od 50 do 250 mg. Nejvýhodnější obsah je od 50 do 150 mg.

Vhodná činidla řídící tekutost jsou například vysoce disperzní nebo koloidní oxid křemičitý (například Aerosil®, jako Aerosil® V200; DEGUSSA AG, Německo), stearan hořečnatý, mastek, ío talcum siliconisatum, arachinát křemičitý, cetylalkohol, myristylalkohol a jejich směsi. Jako lubrikanty lze použít například látky jako je stearan hořečnatý nebo jiné stearany jako stearan vápenatý, D,L-leucin, mastek, stearová kyselina, laurová kyselina, polyglykoly (s molekulární hmotností 3000-35 000), mastné alkoholy nebo vosky.

Výhodný poměr mezi miltefosinem a činidlem řídícím tekutost a/nebo lubrikantem je 1 díl hmotnosti miltefosinu na 0,01-0,6 dílu hmotnosti činidla řídícího tekutost.

Antiadhezní činidla, která lze použít, jsou například: glykoly, škrob, mastek, talcum siliconisatum, stearan hlinitý, stearová kyselina, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo D,L-leucin.

Vhodná činidla řídící tekutost, lubrikanty a antiadhezní činidla jsou vyjmenována například v následujících knihách: W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, strana 125, 1. vydání 1966; Sucker, Fuchs, Speiser, FARMAZEUTISHE TECHNOLOGIE, Thieme Verlag, Stuttgart, strany 334 až 336, 1. vydání 1978; Munzel, Buchi, Schultz, GALENISCHES PRAKTI25 KUM, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, strana 731, 1. vydání, 1959; R. Voigt, LEHRBUCH DER FARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4. vydání, Verlag Chemie, Weinheim, strana 195, 1. vydání 1982; P.H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgard, strana 86, 1 vydání 1976.

Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat také pojivá jako je želatina, celulóza, ethery celulózy, amylózy, dextróza, polyglykoly, tragakant, pektiny, algináty, polyvinylpyrrolidon.

Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat také činidla usnadňující rozpad, jako jsou například: škroby (např. kukuřičný škrob), modifikovaný škrob (například škrobový glykolát sodný, škrob 1500), pektiny, bentonit, celulóza, deriváty celulózy (například karboxymethylcelulózy), algináty, polyvinylpyrrolidony, ultraamylopektin, zesítěný polyvinylpyrrolidon nebo zesítěná karboxymethylcelulóza (Ac-Di-Sol/FMC).

Vhodná plnidla jsou například laktóza (například sušená rozstřikem), glukóza, fruktóza, fosforečnany vápníku, sírany vápníku, uhličitany vápníku, škrob, modifikovaný škrob, cukrové alkoholy jako sorbitol nebo mannitol, deriváty celulózy, sacharóza, mikrokrystalická celulóza a jejich směsi. Výhodný poměr mezi miltefosinem a plnidlem je 1 díl hmotnosti miltefosinu na 0,1-120 dílů hmotnosti plnidla.

Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnuje kroky (a) smíchání miltefosinu, činidla řídícího tekutost a plnidla, popřípadě s dalšími přísadami, čímž se získá farmaceutický prostředek s dostatečnou tekutostí, a (b) naplnění získané směsi do tobolek nebo sáčků nebo alternativně lisování získané směsi do tablet.

Přípravu perorálních farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu lze provést smí55 cháním nebo homogenizací miltefosinu s obvyklými fyziologicky tolerovanými plniči, nosiči,

-3 CZ 299229 B6 ředidly a/nebo přísadami při teplotě od 20 do 120 °C. V případě potřeby se za účelem přípravy prostředků, které obsahují 10 až 800 mg miltefosinu v jedné dávce získaná směs nalije do dutých buněk příslušné velikosti nebo se plní do tobolek příslušné velikosti nebo se granuluje a pak lisuje do tablet, v případě potřeby za přidání dalších běžných přísad. Aktivní látka může být smí5 chána například s jednou nebo několika z následujících přísad: škrob, celulóza, laktóza, formalin-kasein, modifikovaný škrob, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, vysoce dispergovaná kyselina křemičitá, mastek a fenoxyethanol. Získaná směs se v případě potřeby granuluje vodným roztokem obsahujícím například složky jako je želatina, škrob, polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát nebo/a polyoxyethylensobianmonooleát. Granulát se ío v případě potřeby homogenizuje s jednou nebo několika výše uvedenými přísadami. Tuto směs lze následně lisovat do tablet nebo plnit do tobolek, přičemž každá tableta nebo tobolka obsahuje až 800 mg miltefosinu v jedné dávce.

Příprava tobolek a tablet se provádí například při teplotě od 15 do 26 °C, s výhodou od 18 °C do

22 °C. Relativní vlhkost v prostoru výroby s výhodou nepřekročí 40 %.

Příprava pevných farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu se provádí běžným způsobem. Zároveň je možné použít běžné přísady a další konvenční nosiče a ředidla.

Způsob přípravy farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu může dále zahrnovat krok granulace prostředku s dostatečnou tekutostí získaného v kroku (a) před krokem (b), který se provádí známým způsobem. Granulaci lze provést způsobem v tomto oboru známým (například viz. Hagers Handbuch der pharmazeutischen praxis, 5. vydání, Springer Verlag, 1991, strany 722-742). Směs lze rozpustit v tekutině a v případě potřeby vlhkou sloučeninu protlačovat sítem. Další procesní kroky jsou sušení, prosívání, míchání s dalšími přísadami a plnění do sáčků nebo tobolek nebo lisování do tablet. Směs lze také za účelem získání granulátu zpracovat nebo protlačovat způsobem podle dosavadního stavu techniky.

Nosiče a přísady, které lze použít, jsou doporučeny nebo uvedeny v následující literatuře jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné obory: Ullmanns Encyklopaedie der Technischen Chemie“, díl 4 (1953), strana 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 52 (1963), strana 918; H.v. Czetsch-Lindewald, „Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende gebiete“, Farm. Ind. Vydání 2 (1961), strana 72; Dr. Η. P. Fiedler, „Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete 1“; Cantor KG, Aulendorf v Wurttemberg 1981.

Jejich příklady jsou želatina, přírodní cukry, jako nerafinovaný cukr nebo laktóza, lecitin, pektinové škroby (například kukuřičný škrob), cyklodextriny a deriváty cyklodextrinu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylacetát, želatina, arabská guma, tylosa alginové kyseliny, mastek, lykopodium, silikagel (například koloidní), celulóza, deriváty celulózy (například ethery celulózy, kde jsou hydroxyskupiny celulózy částečně etherifikovány nižšími nasycenými alifatickými alkoholy a/nebo nižšími nasycenými alifatickými oxyalkoholy, například methyloxypropylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy); mastné kyseliny, stejně jako hořečnaté, vápenaté nebo hlinité soli mastných kyselin s 12 až 22 atomy uhlíku, zejména nasycených (například stearany), emulgátory, oleje a tuky, zejména rostlinné tuky (například podzemnicový olej, pižmový olej, olivový olej, sezamový olej, kokosový olej, kukuřičný olej, olej z pšeničných klíčků, slunečnicový olej, olej z tresčích jater, ve všech případech také hydrogenované; mono-, di - a triglyceridy nasycených mastných kyselin CH12H24O2 až CHi₈H₃₆O2 a jejich směsi, farmaceuticky upotřebitelné jednosytné nebo vícesytné alkoholy a polyglykoly jako polyethylenglykoly a jejich deriváty, estery alifatických nasycených nebo nena50 sycených mastných kyselin (2 až 22 atomů uhlíku, zejména 10 až 18 atomů uhlíku) sjednosytnými alifatickými alkoholy (1 až 20 atomů uhlíku) nebo vícesytnými alkoholy jako jsou glykoly, glycerin, diethylenglykol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol atd., které mohou být popřípadě etherifikovány, estery citrónové kyseliny s primárními alkoholy, octová kyselina, benzylbenzoát, dioxolany, glycerinformáty, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykolether s Ci-Ci₂-alko55 holý, dimethylacetamid, laktamidy, laktáty, ethylkarbonáty, silikony (zejména středně viskózní

-4CZ 299229 B6 polydimethylsiloxany), uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, uhličitan hořečnatý apod.

Další přísady, které lze použít, jsou látky, které pomáhají rozkladu (tzv. dezintegranty) jako: zesí5 těný polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karbomethylškrobu, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo mikrokrystalická celulóza.

Prášky se vyrábí následovně: miltefosin, alespoň jedno činidlo řídící tekutost a/nebo lubrikant, alespoň jedno plnidlo a popřípadě příchuť a/nebo sladidlo se smíchají a plní do sáčků (pytlíků) příslušné dávkové jednotky, při použití se celý obsah sáčku nebo alternativně jeho část zamíchá do vody nebo ovocné šťávy a vypije se. Tento způsob umožňuje aplikovat jakoukoliv část dávky perorální cestou.

Pro přípravu šumivých tablet nebo šumivých směsí se smíchá miltefosin, alespoň jedno činidlo řídící tekutost a/nebo lubrikant a alespoň jedno plnidlo konvenčním způsobem s uhličitanem nebo kyselinou a získaná směs se lisuje do tablet nebo plní do sáčků, popřípadě po přidání příchuti, zatím nepřítomné kyseliny nebo uhličitanu nebo dalšího činidla řídícího tekutost a lubrikantu. Podobně se podávání provádí převedením tablety nebo směsi do vody.

Pevný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat i příchuť, sladidlo a/nebo aroma.

Mezi aroma patří: ananas, jablko, meruňka, malina, třešeň, kola, pomeranč, gradiola, citron, grapefruit, vanilka, čokoláda. Jako sladidla lze použít následující látky: sacharin a jeho sodnou sůl, cyklámovou kyselinou a její sodnou sůl, glycyrrhizinát amonný, fruktózu, xylitol, sorbitol, mannitol, aspartam, acesulfam-K.

Šumivé prášky, žvýkací nebo šumivé tablety se připraví konvenčními postupy popsanými v literatuře (například ve standardní referenční práci Sucker, Fuchs a Speiser (edit.), Pharmazeutische

Technologie, Thierne Verlag, Stuttgart). Příprava (všechny kroky kromě sušení) se provádí například při teplotě od 10 do 80 °C, s výhodou od 18 do 50 °C, výhodněji od 20 do 30 °C.

Příprava miltefosinu je detailně popsána v příkladech pro hexadecylfosfocholin v německé neprozkoumané patentové přihlášce číslo P 41 32 344. Další způsoby přípravy a čištění miltefosi35 nu jsou popsané například v německých neprozkoumaných patentových přihláškách číslo DEA 27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632, DE-A 36 41 377, literatuře uvedené v těchto a dřívějších přihláškách nebo patentech, které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje způsob dávkování pro léčení leishmaniózy u lidí při perorálním podávání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.

Ve výhodném provedení vynálezu je vhodný následující způsob dávkování při léčení leishmaniózy perorálním podáváním:

Celková denní dávka: 10-250 mg, s výhodou 50-150 mg aktivní složky - miltefosinu (a.i. = aktivní ingredience);

Jednorázová nebo několikanásobná denní dávka: celková denní dávka 10-50 mg a.i. se s výhodou podává jako jednorázová denní dávka; dávka od 50-250 mg a.i., s výhodou od 50 do 150 mg

a.i. se podává perorálně jako několikanásobná dávka, s výhodou dvakrát denně (100 mg a.i. celková denní dávka) nebo třikrát denně (150 mg a.i. celková denní dávka); s ohledem na stav pacienta. Dávka rozdělená na 4 až 5 částí denně je obvykle horní limit. Jako léčba se ale může aplikovat i dávka rozdělená jinak než na 1 až 5-krát denně.

-5CZ 299229 B6

Ve výhodném provedení se vícenásobná denní dávka podává ve stejných částech (například 100 mg a.i./den 2 x 50 mg a.i./den nebo 150 mg a.i./den = 3 x 50 mg a.i./den).

Doba léčení: 2-6 týdnů, s výhodou 4 týdny.

Předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje dávkovači schéma pro léčení leishmaniózy u savců jiných než člověk perorálním podáváním farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.

ío Vynález může sloužit k léčení všech savců, například malých domácích savců například psů, všech hlodavců a křečků. Léčení lze provádět v přirozeném prostředí zvířat nebo ve vybraném prostředí jako je veterinární nemocnice nebo ambulance, s tím, že výhodné prostředí je dříve uvedené. Všechny druhy leishmaniózy lze léčit s dávkováním podle předkládaného vynálezu, zejména pak leishmaniózu major a leishmaniózu mláďat. Podle dávkovacího schématu podle předkládaného vynálezu, je celková denní dávka při léčení perorálním podáváním v rozmezí od 1 do 15 mg a.i. miltefosinu na kg tělesné hmotnosti zvířete (mg a.i./kg). Ve výhodném provedení začíná léčení počáteční jednorázovou dávkou (zahajovací dávka) v rozmezí od 3 do 15, s výhodou 5-10 mg a.i./kg, a pak pokračuje celkovou denní dávkou (udržovací dávka) v rozmezí 1-10, s výhodou 3-5 mg a.i./kg. Doba léčení je v rozmezí 2-8, s výhodou 4-5 týdnů.

Vynález v dalším aspektu poskytuje kombinaci farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu s antiemetikem a/nebo činidlem proti průjmu pro perorální podávání při léčení leishmaniózy.

Ve výhodném provedení vynálezu se podává farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu v kombinaci s antiemetikem a/nebo činidlem proti průjmu. Podávání lze provádět zároveň nebo postupně. Antiemetikum a činidlo proti průjmu lze podávat na sobě nezávisle. Antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu může být obsaženo ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu nebo může být obsaženo ve farmaceutické formě nezávisle.

Vhodná antiemetika jsou například antagonisté 5-HT3-receptoru, substituované benzamidy, kortikosteroidy, antihistaminika, neuraleptika fenothiatinového typu, neuroleptiha butyrofenonového typu, benzodiazepiny a kanabinoidy. Výhodná antiemetika jsou mezi ostatními metoklopramid, domperidon a alizaprid.

Vhodná činidla proti průjmu jsou mezi ostatními opioidy jako loperamid.

Pevné perorální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení leishmaniózy. Další prvoková onemocnění, která lze léčit činidlem podle předkládaného vynále40 zu, jsou například malárie, trypanosomie, toxoplazmózy, babesiózy, amoebická dysenterie a lambliázy. Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodná pro onemocnění, kdy je ve vnitřních orgánech, jako jsou játra, slezina, ledviny, lymfatické uzliny, kostní dřeň a krev, přítomen patogen.

Následující příklady jsou uvedeny pro vysvětlení vynálezu a ne jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

1. Příklady pevných perorálních farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu

Příklad 1

Tobolky z tvrdé želatiny (obsah: 10 mg miltefosinu)

-6CZ 299229 B6

100 g hexadecylfosfocholinu, 808,50 g laktózy, 448,50 g mikrokrystalické celulózy, 26 g mastku a 13 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého se prosívá přes síto soky 0,8 mm a pak se homogenizuje ve vhodném mísiči po dobu 30 minut. Pak se přidají 4 g stearanu hořečnatého (0,8 mm síto) a složky se míchají 5 minut. Získaná směs se plní známým postupem v 140mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 50 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 190 mg) obsahuje 10 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí io směsi 1:0,4:12,4 (hmotnostní podíly).

Příklad 2

Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 50 mg miltefosinu)

258 g hexadecylfosfocholinu, 430 g laktózy, 241 g mikrokrystalické celulózy, 14 g mastku a 7 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 2 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem popsaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 185mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 59 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 244 mg) obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,09:2,6 (hmotnostní podíly).

Příklad 3

Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 100 mg miltefosinu)

1000 g hexadecylfosfocholinu, 584 g laktózy, 345 g mikrokrystalické celulózy, 50 g mastku a 15 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 6 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem popsaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 200mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 76 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 276 mg) obsahuje 100 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,07:0,9 (hmotnostní podíly).

Příklad 4

Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 150 mg miltefosinu)

150 g hexadecylfosfocholinu, 30 g laktózy, 15 g mikrokrystalické celulózy, 3g mastku a 2g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 1 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem popsaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 201 mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 76 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 277 mg) obsahuje 150 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,04:0,3 (hmotnostní podíly)

-7 CZ 299229 B6

Příklad 5

Tobolky z tvrdé želatiny (obsah: 200 mg miltefosinu)

200 g hexadecylfosfocholinu, 80 g laktózy, 50 g mikrokrystalické celulózy, 4 g mastku a 5 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 10 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem popsaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 349mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 97 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

ío Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 446 mg) obsahuje 200 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,095:0,65 (hmotnostní podíly).

Příklad 6

Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 250 mg miltefosinu)

250 g hexadecylfosfocholinu, 80 g laktózy, 50 g mikrokrystalické celulózy, 5 g mastku a 5 g 20 vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 15 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem popsaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 185mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 97 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.

Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 502 mg) obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu. 25 Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,1:0,52 (hmotnostní podíly).

Příklad 7

Tablety (obsah: 250 mg hexadecylfosfocholinu) g hexadecylfosfocholinu, 24,25 g mikrokrystalické celulózy a 22,00 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosívá a míchá. Pak se prošije 3,75 g stearanu hořečnatého a přidá ke směsi. Směs se opět promíchá. Výsledná směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 500 mg. Jedna tableta obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu.

Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidla v tabletě je 1:0,07:0,925 (hmotnostní díly).

Příklad 8

Tablety (obsah: 30 mg hexadecylfosfocholinu) g hexadecylfosfocholinu, 23 g mikrokrystalické celulózy, 52 g roztřikem sušené laktózy se prosívá a míchá. Pak se přidá 1 g koloidního oxidu křemičitého a 1 g stearanu hořečnatého. Směs se opět promíchá. Výsledná směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 130,5 mg. Jedna tableta obsahuje 30 mg hexadecylfosfocholinu.

Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidla v tabletě je 1:0,087:0,31 (hmotnostní díly).

-8CZ 299229 B6

Příklad 9

Šumivě tablety a směsi (obsah hexadecylfosfocholinu: 250 mg)

1700 g granulového hydrogenuhličitanu sodného se v sušárně zahřívá 60 minut na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se získaný hydrogenuhličitan smíchá se 160 g granulovaného monobazického fosforečnanu vápenatého, 1030 g granulované bezvodé kyseliny citrónové, 100 g mastku a 50 g stearanu hořečnatého. K výsledné směsi se přidá 300 g hexadecylfosfocholinu a 10 minut se míchá. Výsledná šumivá směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 278 mg. Jedna ío šumivá tableta obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka: plnidla v tabletě je 1:0,50:0,53 (hmotnostní díly).

Alternativně lze šumivou směs plnit v množství 278 mg do sáčků, které pak obsahují šumivou směs.

Příklad 10

Šumivé tablety a směsi (obsah hexadecylfosfocholinu: 50 mg)

1600 g granulového hydrogenuhličitanu sodného se v sušárně zahřívá 60 minut na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se získaný hydrogenuhličitan smíchá se 150 g granulovaného monobazického fosforečnanu vápenatého, 900 g granulované bezvodé kyseliny citrónové, 80 g mastku a 30 g stearanu hořečnatého. K výsledné směsi se přidá 200 g hexadecylfosfocholinu a

10 minut se míchá. Výsledná šumivá směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 740 mg. Jedna šumivá tableta obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholimčinidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka: plnidla v tabletě je 1:0,55:0,75 (hmotnostní díly).

Alternativně lze šumivou směs plnit v množství 740 mg do sáčků, které pak obsahují šumivou směs.

Příklad 11

Směs kpití (sáčky) (obsah: 50 mg hexadecylfosfocholinu)

Smíchá se 5 g hexadecylfosfocholinu, 308 g laktózy, 280 g mikrokrystalické celulózy, 5 g sacharinu a 2 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 6 g a obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu.

Poměr hexadecylfosfocholimčinidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je 1:0,4:117,5 (hmotnostní díly).

Příklad 12

Směs kpití (sáčky) (obsah: 100 mg hexadecylfosfocholinu)

Smíchá se 10 g hexadecylfosfocholinu, 200 g laktózy, 250 g mikrokrystalické celulózy, 7g 50 sacharinu a 3 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 4,7 g a obsahuje 100 mg hexadecylfosfocholinu.

Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je 1:0,3:45 (hmotnostní díly).

-9CZ 299229 B6

Příklad 13

Směs kpití (sáčky) (obsah: 200 mg hexadecylfosfocholinu)

Smíchá se 20 g hexadecylfosfocholinu, 306 g laktózy, 403 g mikrokrystalické celulózy, 5 g sacharinu a 6 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 7,4 g a obsahuje 200 mg hexadecylfosfocholinu.

Poměr hexadecylfosfocholimčinidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je ío 1:0,3:35,5 (hmotnostní díly).

Výsledky klinických testů při léčení leishmaniózy při perorálním podávání tobolek podle předkládaného vynálezu

Zkratky:

jednou qod BID qod BID

TID

Qi jedno podání každý druhý den dvě podání každý druhý den podávání dvakrát denně podávání třikrát denně podávání čtyřikrát denně

Miltefosin (MILT, hexadecylfosfocholin, ASTA Medica), antineoplastický alkylfosfolipid, je aktivní u experimentální útrobní leishmaniózy (VL). Za účelem testování perorálního MILT na lidské VL se léčí 30 pacientů-mužů (Indiánů) zBiharu (věk> 14 let; u 18 z těchto 30 selhal antimon (Sb)) s ledvinnou dýchací pozitivní VL v 6 skupinách po 5 pacientech (skupiny A-F) po dobu 28 dnů stupňovanými dávkami perorálním podáváním tobolek podle příkladu 1: (A) 50 mg jednou qod, (B) 50 mg BID qod, a pak denně za použití 50 mg (C) BID (100 mg/d), (D) TID (150 mg/d), (E) QID (200 mg/dl a (F) 5 x denně (250 mg/dl).

pacientů bylo 7. den afebrilních.

Výsledky u 30 pacientů 14. den:

afebrilní zmenšená velikost sleziny

28 s negativní slezinnými aspiráty (zjevné parazitologické vyléčení);

ze 30 vykázalo všechny 3 odezvy a byli shledáni zjevně vyléčenými.

pacient ze skupiny F zemřel 21. den (podávání léčiva zastaveno 19. den) s těžkým zvracením a průjmem (potenciálně v souvislosti s léčivem nebo vracející se gastroenteritidou), dehydratace, selhání ledvin. U většiny pacientů ve skupinách B-E se objevilo slabé zvracení nebo průjem trvající 3-7 dnů.

pacient ze skupiny E a 3 pacienti ze skupiny F byly vyloučeni z testu kvůli zvracení 7., 7., 8. a

10. den. Maximální denní tolerovaná dávka byla proto 200 mg/d.

Neobjevila se hematologická toxicita.

U 1 pacienta ve skupině F se objevila zvýšená hepatická transamináza (vyřešeno).

28. den bylo 29 pacientů z 29 (100 %) zjevně vyléčeno, včetně 4, kteří dostávali terapii < 10 dnů a nebyli dále léčeni.

-10CZ 299229 B6

Během 6 měsíců 7 z 29 zjevně vyléčených recidivovalo (A-3/5, B-3/5, D—1/5); 6 ze 7 recidiv bylo ve skupinách s nízkou dávkou, qod (A, B). Během 6 měsíců bylo dosaženo zjevné vyléčení (žádná recidiva, aspirát kostní dřeně bez parazitů) u 21 z 26 pacientů (A-2/5, B-2/5, C-5/5, D4/5, E5/5); 1 pacient je stále sledován; z prvních 21 definitivně vyléčených pacientů u 14 před tím selhalo léčení antimonem.

Nalezené výsledky dokazují, že pevné farmaceutické prostředky a dávkovači schéma podle předkládaného vynálezu jsou účinné při léčení leishmaniózy perorálním podáváním. Zjevné vyléčení bylo pozorováno dokonce i u pacientů s rostoucími problémy s útrobní infekcí, na kterou nezabilo ral antimon.

Claims

15 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití miltefosinu pro výrobu léčiva pro léčení leishmaniózy u lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka v rozsahu 10 až 250 mg aktivní složky miltefosinu podává perorálně

20 po dobu 2 až 6 týdnů.

2. Použití podle nároku 1, kdy se celková denní dávka pohybuje od asi 50 do asi 150 mg aktivní složky miltefosinu.

25

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy celková denní dávka je asi 100 mg aktivní složky miltefosinu.

4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kdy podávání probíhá denně po dobu asi 4 týdnů.

30 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kdy se perorální podávání provádí jednou nebo dvakrát nebo třikrát denně, pokud je celková denní dávka 50 nebo 100 nebo 150 mg aktivní složky miltefosinu v uvedeném pořadí.

6. Použití podle nároku 5, kdy se vícenásobné denní dávky podávají ve stejných částech, jako

35 je 100 mg aktivní složky/den = 2x50 mg/den, 150 mg aktivní složky/den = 3x50 mg/den.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde léčená leishmanióza je viscerální, monokutánní a/nebo kutánní.

40 8. Použití miltefosinu pro výrobu léčiva pro léčení leishmaniózy u savců jiných než lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka 1 až 15 mg aktivní složky miltefosinu na kg tělesné hmotnosti savce podává po dobu 2 až 8 týdnů.

9. Použití podle nároku 8, kdy se počáteční jednorázová denní dávka - zahajovací dávka pohy45 buje od 3 do 15 mg aktivní složky/kg a následující denní dávky - udržovací dávky se pohybují v rozsahu od 1 do 10 mg aktivní složky/kg.

10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kdy se zahajovací dávka aktivní složky miltefosinu pohybuje od 5 do 10 mg aktivní složky/kg.

11. Použití podle nároku 8 nebo 9, kdy se udržovací dávka pohybuje od 3 do 5 mg aktivní složky/kg.

12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, kdy doba perorálního podávání jsou 4 týdny.

- 11 CZ 299229 B6

13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12, kdy savci jsou malá společenská zvířata, jako psi, všichni hlodavci a křečci.

5 14. Použití podle některého z nároků 8 až 13, kde léčená leishmanióza je viscerální, monokutánní a/nebo kutánní.

15. Farmaceutická kombinace pro léčení leishmaniózy u savců, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo činidlo proti ío průjmu, přičemž farmaceutická kompozice s obsahem miltefosinu, antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu se mohou podávat společně nebo vzájemně nezávisle.