PL189654B1 - Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków - Google Patents
Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL189654B1 PL189654B1 PL98342838A PL34283898A PL189654B1 PL 189654 B1 PL189654 B1 PL 189654B1 PL 98342838 A PL98342838 A PL 98342838A PL 34283898 A PL34283898 A PL 34283898A PL 189654 B1 PL189654 B1 PL 189654B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- miltefosine
- day
- active ingredient
- hexadecylphosphocholine
- leishmaniasis
- Prior art date
Links
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 title claims description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 22
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 11
- -1 Germany) Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 6
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 3
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDTZVVEDLDLSG-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylheptan-2-yl acetate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)CC(C)OC(C)=O NBDTZVVEDLDLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N antimony(5+) Chemical class [Sb+5] ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004984 aromatic diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L calcium;icosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019968 cyclamic acid and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000019970 saccharin and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
1. Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków do leczenia leiszmaniozy u lu- dzi przez podawanie doustne, w którym calkowita dzienna dawke w ilosci 10-250 mg miltefosyny jako substancji czynnej podaje sie doustnie przez okres 2-6 tygodni. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania miltefosyny (heksadecylofosfocholiny) do wytwarzania leków do leczenia leiszmaniozy u ludzi przez podawanie doustne.
Leiszmanioza jest nazwą różnych chorób tropikalnych, które są powodowane przez wiciowce z gatunku Leiszmanii i są przenoszone przez różne owady ssące krew. Objawy leiszmaniozy mogą być trzewne (kala-azar), śluzówkowo-skórne (leiszmanioza amerykańska) lub skórne (czyrak Aleppo lub rozsiana leiszmanioza skórna). Okres inkubacji wynosi wiele tygodni lub miesiący. W przypadkach nie leczonych obserwuje się bardzo wysoki stopień śmiertelności, zwłaszcza w przypadku kala-azar i leiszmaniozy amerykańskiej.
Znane środki do zwykłej terapii w leczeniu leiszmaniozy, to jest związki pięciowartościowego antymonu (np. stilboglukonian sodu) lub aromatyczne diaminy, trzeba było poda189 654 wać drogą iniekcji dożylnej, co powodowało nie tylko poważne skutki uboczne z uwagi na ich wysoką toksyczność, ale również zwiększało ryzyko zakażenia.
Leiszmanioza jest chorobą pasożytniczą, która często występuje w obszarach geograficznych o wyjątkowo tropikalnym klimacie, gdzie opieka medyczna jest skomplikowana przez niedobór dróg transportu. Z tego względu jakiekolwiek leczenie z udziałem miltefosyny w leczeniu leiszmaniozy, musi uwzględniać te trudne warunki środowiska.
Przydatność miltefosyny w doustnym i miejscowym leczeniu leiszmaniozy została po raz pierwszy opisana przez Eibla i innych, w nie badanym niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 41 32 344, z 27 września 1991 r.
Jednak otrzymywana w postaci suchej jako krystaliczne płytki o określonej temperaturze topnienia ponad 200°C, miltefosyna jest trudna do przetwarzania z uwagi na jej wysoką higroskopijność. Wprowadzenie cząsteczek wody może spowodować wzrost wagi do 30% wagowych, obniżenie temperatury topnienia oraz aglomerację i zlepianie się kryształów. Miltefosyna zawierająca wodę wykazuje niezadowalające właściwości przetwórcze przy przetwarzaniu na stałe kompozycje farmaceutyczne, takie jak tabletki, kapsułki lub saszetki. W szczególności niezadowalająca jest sypkość miltefosyny zawierającej wodę. Zadowalająca sypkość jest jednak jednym z podstawowych wymagań przy wytwarzaniu stałych kompozycji farmaceutycznych w skali przemysłowej.
Na dodatek bezwodna miltefosyna wykazuje znaczącą skłonność do elektryzowania się, zwłaszcza podczas mieszania w stanie stałym. Elektrostatycznie naładowana miltefosyna również wykazuje niezadowalającą sypkość, aby można ją było przetwarzać w stałe kompozycje farmaceutyczne. Ponadto jakiekolwiek ładunki elektrostatyczne zwiększają znacząco oba wyzwiązane z bezpieczeństwem, z uwagi na towarzyszące temu ryzyko wybuchu i uszkodzenia czułych części elektronicznych.
Próbując rozwiązać wyżej wspomniany problem przy wytwarzaniu stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających miltefosynę, Eibl i inni zaproponowali powlekanie miltefosyny na powierzchni cząstkami ditlenku krzemu, przez odparowanie do sucha zawiesiny 1 części wag. ditlenku krzemu w roztworze zawierającym 1 część wag. miltefosyny. Otrzymana stała dyspersja sugerowana przez Eibla i innych rzeczywiście wykazuje sypkość wystarczającą do napełniania kapsułek, co najmniej w odniesieniu do skali laboratoryjnej. Jednakże sposób opisany przez Eibla i innych związany jest ze stosowaniem bardzo lotnego i niepalnego (z uwagi na ładunki elektrostatyczne) rozpuszczalnika. Ze wszystkich względów praktycznych dostępne są jedynie dwa rozpuszczalniki, które spełniają te wymagania, chlorek metylenu i chloroform. Jednakże chlorowcowane węglowodory, zwłaszcza chloroform, klasyfikowane są jako związki toksyczne i rakotwórcze. Na dodatek chlorowcowane węglowodory gromadzą się w tkance tłuszczowej, gdzie bardzo wolno ulegają metabolizmowi. Z tego względu opracowanie stałej kompozycji farmaceutycznej według ujawnienia Eibla i innych ma jedynie niewielką szansę zaakceptowania przez kompetentne władze medyczne, co najmniej w odniesieniu do ludzi oraz zwierząt stanowiących część łańcucha pokarmowego.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy zastosowania miltefosyny do wytwarzania leku do leczenia leiszmaniozy u ludzi przez podawanie doustne.
Istotą wynalazku jest zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków do leczenia leiszmaniozy u ludzi przez podawanie doustne, w którym całkowitą dzienną dawkę w ilości 10-250 mg miltefosyny jako substancji czynnej podaje się doustnie przez okres 2-6 tygodni.
Korzystnie, całkowita dzienna dawka wynosi od 50 do 150 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
Korzystniej, całkowita dzienna dawka wynosi 100 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
Korzystnie, podawanie kontynuowane jest codziennie przez okres 4 tygodni.
Korzystnie, miltefosynę podaje się jeden, dwa albo trzy razy w ciągu dnia, podczas gdy całkowita dzienna dawka wynosi odpowiednio 50, 100 i 150 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
Korzystnie, wielokrotne dawki dzienne są podawane w równych porcjach, korzystnie przy 100 mg substancji czynnej/dzień 2 razy po 50 mg substancji czynnej albo przy 150 mg substancji czynnej/dzień 3 razy po 50 mg substancji czynnej.
189 654
Zawierający miltefosynę lek do leczenia leiszmaniozy u ludzi może mieć postać stałej kompozycji farmaceutycznej, otrzymanej przez fizyczne zmieszanie miltefosyny, co najmniej jednego środka regulującego sypkość i/lub środka smarującego wybranego z grupy obejmującej silnie zdyspergowany ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu i ich mieszaniny, oraz co najmniej jednego wypełniacza wybranego z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną lub ich mieszaniny.
Do wytwarzania takiej kompozycji farmacetycznej nie jest konieczne stosowanie cząstek nośnika lub granulującego rozpuszczalnika w celu wytworzenia stałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej miltefosynę o wystarczającej sypkości, ponieważ przez fizyczne zmieszanie miltefosyny, środka regulującego sypkość i/lub środka smarującego, oraz co najmniej jednego wypełniacza, można otrzymać stałą mieszankę farmaceutyczną o wystarczającej sypkości, aby można ją dalej przetworzyć, np. w kapsułki, tabletki lub saszetki.
Otrzymaną w ten sposób kompozycją farmaceutyczną można napełniać kapsułki, korzystnie twarde kapsułki żelatynowe, albo sprasowywać w tabletki lub tabletki musujące, bądź też napełniać saszetki jako mieszankę do picie lub musującą mieszankę do picie.
Zawartość miltefosyny w jednostce dawkowanej wynosi 10-800 mg, korzystnie 10-500 mg, jeszcze korzystniej 50-250 mg. Najkorzystniejsza zawartość wynosi 50-150 mg.
Do odpowiednich środków regulujących sypkość należy np. silnie zdyspergowany lub koloidalny ditlenek krzemu (np. Aerosil®, taki jak Aerosil ® v200; DEGUSSA AG, Niemcy), stearynian magnezu, talk, talk silikonizowany, arachinian wapnia, alkohol cetylowy, alkohol mirystylowy, oraz ich mieszaniny. Do środków smarujących, które można przykładowo zastosować, należy stearynian magnezu lub inne stearyniany, takie jak stearynian wapnia, D,L-leucyna, talk, kwas stearynowy, kwas laurynowy, poliglikole (o średnim ciężarze cząsteczkowym 3000-35000), alkohole tłuszczowe lub woski.
Korzystny stosunek miltefosyny do środka regulującego sypkość i/lub środka smarującego wynosi 1 część wag. miltefosyny na 0,01-0,6 części wagowych regulatora sypkości.
Do środków przeciwprzyczepnych, które można zastosować, należą np.: glikole, skrobia, talk, talk silikonizowany, stearynian glinu, kwas stearynowy, stearynian wapnia i D,L-leucyna.
Odpowiednie środki regulujące sypkość, środki smarujące i środki przeciwprzyczepne są np. wymienione w następujących podręcznikach:
W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, str. 125, 1 wydanie 1966; Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, q. Thieme Verlag, Stuttgart, str. 334 -336, 1 wydanie, 1978; Munzel, Buchi, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaftliche Veriagsanstalt, Stuttgart, str. 731, 1 wydanie, 1959; R. Voigt, LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE,, 4 wydanie, Vrlag Chemie, Weinheim, str. 195, 1 wydanie, 1982; P.H. List, ARZNEIMITTEL.L.EJ IRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, str. 86, 1 wydanie, 1976.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać środki wiążące, takie jak żelatyna, celuloza, etery celulozy, amylozy, dekstroza, poliglikole, tragakant, pektyny, alginiany, poliwinylopirolidon.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać środki rozsadzające, takie jak np. skrobie (np. skrobia kukurydziana), skrobie modyfikowane (np. skrobioglikolan sodu, skrobia 1500), pektyny, bentonit, celuloza, pochodne celulozy (np. karboksymetyloceluloza), alginiany, poliwinylopirolidony, ultraamylopektyna, usieciowany poliwinylopirolidon i usieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-Di-Sol/FMC).
Do odpowiednich wypełniaczy należy np. laktoza (np. suszona rozpryskowo), glukoza, fruktoza, fosforany wapnia, siarczany wapnia, węglany wapnia, skrobia, modyfikowane skrobie, alkohole cukrowe, takie jak sorbitol lub mannitol, pochodne celulozy, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, oraz ich mieszaniny. Korzystny stosunek miltefosyny do wypełniacza wynosi 1 część wag. miltefosyny na 0,1-20 części wagowych wypełniacza.
Sposób wytwarzania wskazanych kompozycji farmaceutycznej obejmuje następujące etapy:
(a) mieszanie* miitefosyny, środka reguł ującego sypkość i wypełniacza, ewentualnit wraz z innymi środkami pomocniczymi, z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej o wystarczającej sypkości, oraz
189 654 (b) napełnianie otrzymaną mieszanką kapsułek lut) s aszetek, albo, alternatywnie, sprasowanie otrzymanej mieszanki w tabletki.
Wytwarzania opisanej powyżej doustnej kompozycji farmaceutycznej można przeprowadzić przez zmieszanie tub zhomogenizowanie mittefosyny ze zwykłym fizjologicznie tolerowanym wypełniaczem, nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/tub substancjami pomocniczymi w temperaturach od 20 do 120°C, oraz, w razie potrzeby, w celu otrzymania kompozycji zawierających 1)-800 mg miltafosyny w jednej jednostce dawkowanej, otrzymaną w ten sposób mieszaninę wsypuje się do pustych komórek o odpowiedniej wielkości lub napełnia się nią kapsułki o odpowiedniej wielkości, albo granuluje się, a następnie sprasowuje w tabletki, w razie potrzeby z dodatkiem innych znanych substancji pomocniczych. Substancję czynną można np. zmieszać z jedną lub większą liczbą następujących substancji pomocniczych: skrobia, celuloza, laktoza, kazeina usieciowana formaliną, modyfikowana skrobia, stearynian magnezu, wodorofosforan wapnia, silnie zdyenbrgowany kwas krzemowy, talk i fenokeyetanol. Otrzymaną mieszaninę granuluje się w razie potrzeby, z wodnym roztworem zawierającym np. żelatynę, skrobię, noliwinylopirolidon, kopolimer winylopirolidonoctan winylu i/lub monooleinian nolioksyatytanosorbitanu, jako składnikiem, i granulat homogenizuje się w razie potrzeby, z jedną lub większą liczbą wyżej wspomnianych substancji pomocniczych. Następnie mieszaninę tę można sprasować w tabletki lub napełnić nią kapsułki, przy czym każda z tabletek lub kapsułek zawierać będzie 10-800 mg miltbfosyny w jednej dawce jednostkowej.
Kapsułki lub tabletki wytwarza się np. w temperaturze od 15 do 26°C, korzystnie od 18 do 22°C. Wilgotność względna w pomieszczeniach produkcyjnych korzystnie nie powinna przekraczać 40%.
Stałe kompozycje farmaceutyczne zawierające miltefosynę wytwarza się w zwykły .sposób, tak że można przy tym zastosować zwykłe i dostępne w handlu farmaceutyczne substancje pomocnicze, oraz inne zwykłe nośniki i rozcieńczalniki.
Ponadto sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych może dodatkowo obejmować etap granulowania kompozycji o wystarczającej sypkości, otrzymanej w etapie (a), przed etapem (b), znanymi sposobami. Granulowanie można przeprowadzić znanymi sposobami (patrz np. Hagars Handbuch der nharmazeutischan Praxis, 5 wydanie, Springer Verlag, 1991, str. 722-742). Mieszankę można stapiać z cieczą i w razie potrzeby wilgotny związek można następnie przepuścić przez sito. Kolejne etapy przetwórstwa stanowi suszenie, mieszanie z dodatkowymi zarobkami i napełnianie saszetek lub kapsułek, albo eprasowywtnie w tabletki. Mieszankę można również ugniatać lub wytłaczać w znany sposób, w celu otrzymania granulatu.
Nośnikami i zarobkami, które można np. uznać za przydatne, są te, które są zalecane lub wymienione w następujących źródłach literaturowych jako substancje pomocnicze w farmacji i, kosmetykach i pokrewnych dziedzinach: „ Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie”, tom 4 (1953), str. 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 52 (1963), str. 918 i następne; H.v.Czetech-Lindenwald, „Hitfeetoffe fur Pharmazie und angranzanda Gebiata”; Pharm. Ind. wydanie 2 (1961), str. 72 i następne.; Dr. H. P. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete “ cantor KG, Aulandorf in Wϋrttambarg 1981.
Do takich środków przykładowo należą: żelatyna, cukry naturalne, takie jak nierafinowany cukier lub laktoza, lecytyna, pektyna, skrobie (np. skrobia kukurydziana), cyklodakstryny i pochodne cyklodaketryn, poliwinylopiroHdon, polioctan winylu, żelatyna, guma arabska, kwas alginowy, tyloza, likopodium, żel krzemionkowy (np. koloidalny), celuloza, pochodne celulozy (np. eter celulozy, w którym grupy hydroksylowe celulozy są częściowo zate^ΑΟ^ϋ) niższymi nasyconymi alkoholami alifatycznymi i/lub niższymi nasyconymi alifatycznymi okeyalkoholami, np. metyloksypronyloceluloza, matyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksynronylombtylocatulozy)- kwasy tłuszczowe oraz sole magnezowe, wapniowe lub glinowa kwasów tłuszczowych o 12-22 atomach węgla, zwłaszcza nasyconych (np. stearynianów), emulgatory, oleje i tłuszcze, zwłaszcza roślinna np. olej arachidowy, olej rycynowy, oliwa, olaj sezamowy, olej bawełniany, olaj kukurydziany, olej z kiełków pszanicy, olaj słonecznikowy, olej z wątroby dorsza, w każdym przypadku również uwodornione, mono-, di- i triglicarydy nasyconych kwasów tłuszczowych od C12H24O2 do CigH3602, oraz ich mieszaniny, farmacautycznia dopuszczalna mono lub poliole, oraz noliglikole, takie jak glikole polietylenowa, a także ich pochodne, estry alifatycznych nasyconych lub nianasy6
189 654 conych kwasów tłuszczowych (2-22 atomy węgla, zwłaszcza 10-18 atomów węgla) z monohydroksylowymi alkoholami alifatycznymi (1-20 atomów węgla) lub z alkoholami wielohydroksylowymi, takimi jak glikole, gliceryna, glikol dietylenowy, pentaerytryt, sorbitol, mannitol itp., które ewentualnie mogą być również eteryfikowane, estry kwasu cytrynowego z alkoholami monohydroksylowymi, kwas octowy, benzoesan benzylu, dioksolany, formalegliceryny, alkohol tetrahydrofurfhrylowy, etery poliglikoli z C|-C12 alkoholami, dimetyloacetamid, amidy kwasu mlekowego, mleczany, węglany etylu, silikony (zwłaszcza polidimetylosiloksany o średniej lepkości), węglan wapnia, węglan sodu, fosforan wapnia, fosforan sodu, węglan magnezu itp.
Do innych zarobek, które można zastosować należą substancje ułatwiające rozpad (tak zwane środki rozsadzające), takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, skrobioglikolan sodu, sól sodowa karboksymetylocelulozy lub celuloza mikrokrystaliczna.
Proszki można wytwarzać w następujący sposób: miltefosynę, co najmniej jeden środek regulujący sypkość i/lub środek smarujący, co najmniej jeden wypełniacz i ewentualnie środek zapachowy i/lub słodzący miesza się i napełnia mieszanką saszetki (torebki) o odpowiedniej dawce jednostkowej. W użyciu całą zawartość torebki, lub ewentualnie jej część, miesza się z wodą lub sokiem owocowym i wypija się. Taki sposób umożliwia łatwe stosowanie dowolnej dawki drogą doustną.
W celu otrzymania tabletki musującej łub mieszanki musującej, miltefosynę, co najmniej jeden środek regulujący sypkość i/lub środek smarujący, oraz co najmniej jeden wypełniacz miesza się w zwykły sposób z węglanem lub składnikiem kwasowym i otrzymaną mieszankę sprasowuje się w tabletki lub napełnia się nią torebki, ewentualnie po dodaniu środków aromatyzujących, opuszczonych dotychczas składników kwasowych lub węglanu lub innych środków regulujących sypkość oraz środków smarujących. Podawanie realizuje się po dodaniu tabletki lub mieszanki do wody.
Opisane powyżej stałe kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać środki zapachowe, słodzące i/lub aromatyzujące.
Do substancji aromatyzujących należą; ananas, jabłko, morela, malina, wiśnia, kola, pomarańcza, owoc passiflory, cytryna, grapefruit, wanilia, czekolada. Następujące substancje można stosować jak środki słodzące: sacharynę i jej sól sodową kwas cyklaminowy i jego sól sodową glicyroryzynian amonu, fruktozę, ksylitol, mannitol, aspartan, acesulfam-K.
Musujący proszek, tabletki do żucia albo tabletki musujące wytwarza się znanymi sposobami opisanymi w literaturze (np. w podstawowym podręczniku, Sucker, Fuchs i Speiser (red.), Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). Wytwarzanie (wszystkie etapu oprócz suszenia) prowadzi się np. w temperaturach od 10 do 80°C, korzystnie 18-50°C, zwłaszcza 20-3 0°C.
Wytwarzanie miltefosyny opisane jest szczegółowo w przykładach dotyczących heksadecylofosfocholiny, podanych w niebadanym niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 41 32 344. Inne sposoby wytwarzania i oczyszczania miltefosyny opisano np. w niebadanych niemieckich zgłoszeniach patentowych nr DE-A 27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 30 40 13 632, DE-A 36 41 377, przy czym literaturę cytowaną w tych lub wcześniejszych zgłoszeniach patentowych lub opisach patentowych wprowadza się jako źródła literaturowe.
Lek zawierający miltefosynę może być podawany doustnie według następującego schematu dawkowania:
Całkowita dzienna dawka: 10-250 mg, korzystnie 50-100 mg s.c. (s.c. = substancja czynna).
Pojedyncza lub wielokrotna dawka dzienna: całkowita dawka dzienna 10-50 mg s. c. korzystnie podaje się jako pojedynczą dawkę dzienną; dawkę 50-250 mg s.c., korzystnie 50-150 mg s.c. podaje się doustnie jako wielokrotną dawkę dzienną korzystnie jako dawkę podawaną 2 razy dziennie (całkowita dawka dzienna 100 mg s.c.) lub jako dawkę podawaną 3 razy dziennie (całkowita dawka dzienna 150 mg s.c.). Dla wygody pacjenta dawkę dzienną podzieloną na 4-5 porcji uważa się za górną granicę. Jednakże w celach leczniczych można stosować dzienne dawki podzielone na inną liczbę niż 1-5 porcji.
Wielokrotne dawki dzienne podaje się w równych porcjach (np. 100 mg s.c. dziennie = = 2 x 50 mg s.c./dzień lub 150 mg s.c. dziennie = 3 x 50 mg s.c./dzień.
189 654
Okres czasu leczenia: 2-6 tygodni, korzystnie 4 tygodnie.
Ponadto przedmiotowy lek zawierający miltefosynę może być stosowany w leczeniu leiszmaniozy u ssaków innych niż ludzie, przez jego doustne podawanie.
Lekiem tym, podobnie jak ludzi, można leczyć wszystkie ssaki, np. małe zwierzęta towarzyszące człowiekowi, takie jak psy, a także wszystkie gryzonie i chomiki. Leczenie można prowadzić w normalnym otoczeniu życia zwierząt, lub w wybranych otoczeniach, takich jak szpitale dla zwierząt lub przychodnie weterynaryjne, przy czym te pierwsze są korzystne. Lekiem tym można leczyć wszystkie gatunki leiszmaniozy, zwłaszcza leiszmaniozę główną i leiszmaniozę dziecięcą. Dla leczenia zwierząt całkowita dzienna dawka przy leczeniu przez podawanie doustne wynosi 1-15 mg s.c. miltefosyny na kg wagi ciała zwierzęcia (mg s.c./kg). Leczenie rozpoczyna się wyjściową całkowitą pojedynczą dawką (dawką uderzeniową) w zakresie 3-15, korzystnie 5-10 mg s.c./kg, po czym kontynuuje się je całkowitą pojedynczą dawką (dawką podtrzymującą) w zakresie 1-10, korzystnie 3-5 mg s.c./kg. Okres leczenia wynosi 2-8 tygodni, korzystnie 4-5 tygodni.
W celu zmniejszenia ewentualnych skutków ubocznych działania leku zawierającego miltefosynę możliwe jest zastosowanie kombinacji opisanej powyżej kompozycji farmaceutycznej ze środkiem przeciwwymiotnym i/lub środkiem przeciwbiegunkowym do podawania doustnego w leczeniu leiszmaniozy.
Kompozycja farmaceutyczna podawana jest w połączeniu ze środkiem przeciwwymiotnym i/lub ze środkiem przeciwbiegunkowym. Podawanie można przeprowadzać równocześnie lub kolejno. Środek przeciwwymiotny i środek przeciwbiegunkowy można podawać niezależnie jeden od drugiego. Środek przeciwwymiotny i/lub środek przeciwbiegunkowy może być zawarty w opisanej wcześniej kompozycji farmaceutycznej, albo też może znajdować się w kompozycji farmaceutycznej niezależnej od niej.
Do odpowiednich środków przeciwwymiotnych należą np. antagoniści receptora 5-HT3, podstawione benzamidy, kortykosteroidy, środki przeciwhistaminowe, środki neuroleptyczne typu fenotiatyny, środki neuroleptyczne typu butyrofenonu, benzodiazepiny i kanabinoidy. Do korzystnych środków przeciwwymiotnych należą między innymi metoklopramid, domperidon i alizapryd.
Do odpowiednich środków przeciwbiegunkowych należą między innymi opioidy, takie jak loperamid.
Stałe doustne kompozycje farmaceutyczne korzystnie stosuje się w leczeniu leiszmaniozy. Do innych chorób pierwotniakowych, które można leczyć opisaną kompozycją farmaceutyczną należą np. malaria, trypanosomatoza, toksoplazmoza, babeszjoza, czerwonka pełzakowa i lambliaza. Kompozycje farmaceutyczne są szczególnie przydatne w tych chorobach, w których patogen znajduje się w narządach wewnętrznych, takich jak wątroba, śledziona lub nerki, w węzłach chłonnych, w szpiku kostnym i we krwi.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym nie jest on ograniczony do tych przykładów
I. Przykłady stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających miltefosynę
Przykład 1: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 10 mg miltefosyny)
100 g heksadecylofosfocholiny, 808,50 g laktozy, 448,50 g celulozy mikrokrystalicznej, 26 g talku i 13 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu przepuszczono przez sito o numerze oczek 0,8 mm, po czym homogenizowano w odpowiedniej mieszarce w ciągu 30 minut. Następnie dodano 4 g stearynianu magnezu (przesianego przez sito 0,8 mm) i składniki mieszano przez kolejne 5 minut. Otrzymaną mieszaniną napełniono w znany sposób, porcjami po 140 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 50 mg, stosując odpowiedniąkapsułkarkę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 190 mg) zawierała 10 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego 30 sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,4 :12,4 (części wagowe).
Przykład 2: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 50 mg miltefosyny)
258 g heksadecylofosfocholiny, 430 g laktozy, 241 g celulozy mikrokrystalicznej, 14 g talku, 7 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu i 2 g stearynianu magnezu zmieszano
189 654 w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymaną mieszaniną napełniono w znany sposób, porcjami po 185 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 59 mg, stosując odpowiednią kapsutkaikę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 244 mg) zawierała 50 mg heksadecylofosfocholiny. Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,09 : 2,6 (części wagowe).
Przykład 3: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 100 mg miltefosyny)
1000 g heksadecylofosfocholiny, 584 g laktozy, 345 g celulozy mikrokrystalicznej, 50 g talku, 15 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu i 6 g stearynianu magnezu zmieszano w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymaną mieszaniną na pełniono w znany sposób, porcjami po 200 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 76 mg, stosując odpowiednią kapsułkarkę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 276 mg) zawierała 100 mg heksadecylofosfocholiny. Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,07 : 0,9 (części wagowe).
Przykład 4: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 150 mg miltefosyny)
150 g heksadecylofosfocholiny, 30 g laktozy, 15 g celulozy mikrokrystalicznej, 3 g talku, 2 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu i 1 g stearynianu magnezu zmieszano w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymaną mieszaniną napełniono w znany sposób, porcjami po 201 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 76 mg, stosując odpowiednią kapsułkarkę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 277 mg) zawierała 150 mg heksadecylofosfocholiny. Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,04 : 0,3 (części wagowe).
Przykład 5: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 200 mg miltefosyny)
200 g heksadecylofosfocholiny, 80 g laktozy, 50 g celulozy mikrokrystalicznej, 4 g talku, 5 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu i 10 g stearynianu magnezu zmieszano w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymaną mieszaniną napełniono w znany sposób, porcjami po 349 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 97 mg, stosując odpowiednią kapsułkarkę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 446 mg) zawierała 200 mg heksadecylofosfocholiny. Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,095 : 0,65 (części wagowe).
Przykład 6: Twarda kapsułka żelatynowa (zawartość: 250 mg miltefosyny)
250 g heksadecylofosfocholiny, 80 g laktozy, 50 g celulozy mikrokrystalicznej, 5 g talku. 5 g silnie zdyspergowanego ditlenku krzemu i 15 g stearynianu magnezu zmieszano w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymaną mieszaniną napełniono w znany sposób, porcjami po 405 mg, twarde kapsułki żelatynowe o wadze 97 mg, stosując odpowiednią kapsułkarkę.
Każda otrzymana kapsułka (waga całkowita: 502 mg) zawierała 250 mg heksadecylofosfocholiny. Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość : wypełniaczy w mieszance do napełniania wynosił 1 : 0,1 : 0,52 (części wagowe).
Przykład 7: Tabletki (zawartość: 250 mg heksadecylofosfocholiny) g heksadecylofosfocholiny, 24,25 g celulozy mikrokrystalicznej i 22,00 g bezwodnego fosforanu wapnia przesiano i zmieszano. 3,75 g stearynianu magnezu przesiano i dodano do mieszanki. Mieszaninę ponownie wymieszano. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki, każda o wadze 500 mg. Jedna tabletka zawierała 250 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w tabletce wynosił 1: 0,07: 0,925 (części wagowe).
Przykład 8. Tabletki (zawartość: 30 mg heksadecylofosfocholiny) g heksadecylofosfocholiny, 23 g celulozy mikrokrystalicznej, 52 g laktozy suszonej rozpryskowo przesiano i zmieszano. Dodano 1 g koloidalnego ditlenku krzemu i 1 g stearynianu magnezu. Mieszaninę ponownie wymieszano. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki, każda o wadze 130,5 mg. Jedna tabletka zawierała 30 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w tabletce wynosił 1 : 0,087: 0,31 (części wagowe).
Przykład 9. Musujące tabletki i mieszanka (zawartość heksadecylofosfocholiny: 250 mg)
189 654
1700 g granulowanego wodorowęglanu sodu umieszczono w piecu i ogrzewano w 100°C przez 60 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej poddany obróbce wodorowęglan zmieszano ze 160 g granulowanego wodorofosforanu wapnia, 1030 g granulowanego bezwodnego kwasu cytrynowego, 100 g talku i 50 g stearynianu magnezu. Do otrzymanej mieszaniny dodano 300 g heksadecylofosfocholiny i mieszano przez 10 minut.
Otrzymaną musującą mieszankę sprasowano w tabletki, każda o wadze 278 mg.
Jedna musująca tabletka zawierała 250 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w tabletce wynosił 1 : 0,50 : 0,53 (części wagowe).
Alternatywnie musującą mieszanką można napełnić w ilości 278 mg saszetki, otrzymując musującą mieszankę.
Przykład 10: Musujące tabletki i mieszanka (zawartość: 50 mg heksadecylofosfocholiny)
1600 g granulowanego wodorowęglanu sodu umieszczono w piecu i ogrzewano w 100°C przez 60 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej poddany obróbce wodorowęglan zmieszano ze 150 g granulowanego wodorofosforanu wapnia, 900 g granulowanego bezwodnego kwasu cytrynowego, 80 g talku i 30 g stearynianu magnezu. Do otrzymanej mieszaniny dodano 200 g heksadecylofosfocholiny i mieszano przez 10 minut. Otrzymaną musującą mieszankę sprasowano w tabletki, każda o wadze 740 mg. Jedna musująca tabletka zawierała 50 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w tabletce wynosił 1 : 0,55 : 0,75 (części wagowe).
Alternatywnie musującą mieszanką można napełnić w ilości 740 mg saszetki, otrzymując musującą mieszankę.
Przykład 11: Mieszanka do picia (w saszetkach) (zawartość: 50 mg heksadecylofosfocholiny)
Zmieszano 5 g heksadecylofosfocholiny, 308 g laktozy, 280 g celulozy mikrokrystalicznej, 5 g sacharyny i 2 g koloidalnego ditlenku krzemu. Mieszanką napełniono saszetki. Jedna saszetka o wadze 6 g zawierała 50 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w mieszance wynosił 1 : 0,4 : 117,5 (części wagowe).
Przykład 12: Mieszanka do picia (w saszetkach) (zawartość: 100 mg heksadecylofosfocholiny) g heksadecylofosfocholiny, 200 g laktozy, 250 g celulozy mikrokrystalicznej, 7 g sacharyny i 3 g koloidalnego ditlenku krzemu. Mieszanką napełniono saszetki. Jedna saszetka o wadze 4,7 g zawierała 100 mg heksadecylofosfocholiny.
Stosunek heksadecylofosfocholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w mieszance wynosił 1 : 0,3 : 45 (części wagowe).
Przykład 13: Mieszanka do picia (w saszetkach) (zawartość: 200 mg heksadecylofosfocholiny) g heksadecylofosfocholiny, 306 g la6tgzy, 4o3 g celulozy mikrotarystaliczneji 5 g sacharyny i 4 g koloidalnego ditlenku krzemu. Mieszanką napełniono saszetki. Jedna saszetka o wadze 7,4 g zawierała 200 mg heksadecyjofasfacholiny.
Stosunek heksαdezyjofosfosholiny : środka regulującego sypkość/środka powierzchniowo czynnego : wypełniaczy w mieszance wynosił 1 : 0,3 : 35,5 (części wagowe).
II. Wyniki badań bcldiicznych w teczenlu leiszmaniozy proz dousrnym podawania kapsułek z lekiem zawierającym miltefosynę:
Użyte poniżej skróty mają następujące opacoenie: raz qod = jedno podawanie co drugi dzień BID qod = dwa podawania co drugi dzień BID = dwa podawania dziennie TID = trzy podawania dziennie QID = cztery podawania dziennie
189 654
Miltefosyna (MILT, heksadecylofosfocholina, ASTA Medica), przeciwnowotworowy alkilofosfolipid, jest aktywna w trzewnej leiszmaniozie (VL). W celu zbadania doustnego działania MILT u ludzi z VL, 30 hindusów z Biharu (wiek ponad 14 lat, u 18 spośród 30 terapia antymonem (Sb) zawiodła) z aspiratem śledzionowym VL-dodatnim, leczono w 6 grupach po 5 pacjentów (grupy A-F) przez 28 dni wzrastającymi dawkami, 20 przez doustne podawanie kapsułek według przykładu 1: (A) 50 mg raz qod (qod = dawka co drugi dzień), (B) 50 mg BID qod (BID = dwa razy dziennie), oraz codziennie dawką 50 mg (C) BID (100 mg/dzień), (D) TID (150 mg/dzień), (E) QID (200 mg/dzień) i (F) 5 x dziennie (250 mg/ dzień).
U 16 pacjentów gorączka ustąpiła do 7 dnia. W dniu 14 wyniki dla 30 były następujące: 25 bez gorączki, 25 zmniejszona wielkość śledziony, 28 z ujemnymi aspiratami śledzionowymi (pozorne wyleczenie z pasożyta); u 21 spośród 30 wystąpiły wszystkie 3 odpowiedzi i w związku z tym uznano ich za pozornie wyleczonych.
Jeden pacjent z grupy F zmarł dnia 21 (podawanie leku przerwano w dniu 19) z silnymi wymiotami i biegunką (ewentualnie związanymi z lekiem lub z występującym równocześnie zapaleniem żołądka i jelit), odwodnieniem i niewydolnością nerek. Łagodne wymioty lub biegunka pojawiły się w dniach 3-7 u większości pacjentów w grupach B - E.
Jednego pacjenta z grupy E oraz trzech pacjentów z grupy F odstawiono w dniach 7, 7, 8 i 10 z uwagi na wymioty. W związku z tym 200 mg/dzień stanowiła maksymalna tolerowana dzienna dawka.
Nie stwierdzono toksyczności hematologicznej.
U jednego pacjenta z grupy F wystąpił zwiększony poziom transaminaz wątrobowych (zdecydowany).
W dniu 28, 29 spośród 29 pacjentów (100 %) było pozornie zdrowych, w tym 4, których leczono przez < 10 dni, oraz nie leczono wcale później.
W ciągu 6 miesięcy u 7 spośród 29 pozornie wyleczonych nastąpił nawrót (A-3/5, B-3/5, D-1/5); w związku z tym 6 z 7 przypadków nawrotu należało do grup z niską dawką, z podawaniem co drugi dzień (A, B). W ciągu 6 miesięcy pozorne wyleczenie (brak nawrotu, aspirat szpiku kostnego wolny od pasożytów) osiągnięto u 21 spośród 26 pacjentów (A-2/5, B-2/5, C-5/5, D-4/5, E5/5); jeden pacjent jest w dalszym ciągu leczony; spośród pierwszych 21 pacjentów rzeczywiście wyleczonych u 14 zawiodła wcześniejsza terapia antymonem.
Osiągnięte wyniki wykazują, że lek zawierający miltefosynę jest skuteczny w leczeniu leiszmaniozy przy podawaniu doustnym. Wyraźne wyleczenie zaobserwowano nawet u pacjentów ze wzrastającymi problemami wynikającymi z zakażenia trzewnego nie odpowiadającego na terapię antymonem.
Claims (12)
- Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania lekówZastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków do leczenia leiszmaniozy u ludzi przez podawanie doustne, w którym całkowitą dzienną dawkę w ilości 10-250 mg miltefosyny jako substancji czynnej podaje się doustnie przez okres 2-6 tygodni.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że całkowita dzienna dawka wynosi od 50 do 150 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienne tym, że całkowita dzienna dawka wynosi 100 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienne tym, że podawanie kontynuowane jest codziennie przez okres 4 tygodni.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że podawanie kontynuowane jest codziennie przez okres 4 tygodni.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 5, znamienne tym, że miltefosynę podaje się jeden, dwa albo trzy razy w ciągu dnia, podczas gdy całkowita dzienna dawka wynosi odpowiednio 50, 100 i 150 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że miltefosynę podaje się dwa razy w ciągu dnia, podczas gdy całkowita dzienna dawka wynosi 100 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że miltefosynę podaje się jeden, dwa albo trzy razy w ciągu dnia, podczas gdy całkowita dzienna dawka wynosi odpowiednio 50, 100 i 150 mg miltefosyny jako substancji czynnej.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 5 albo zastrz. 7 albo zastrz. 8, znamienne tym, że wielokrotne dawki dzienne są podawane w równych porcjach, korzystnie przy 100 mg substancji czynnej/dzień 2 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej albo przy 150 mg substancji czynnej/dzień 3 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wielokrotne dawki dzienne są podawane w równych porcjach, korzystnie przy 100 mg substancji czynnej/dzień 2 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że wielokrotne dawki dzienne są podawane w równych porcjach, korzystnie przy 100 mg substancji czynnej/dzień 2 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej albo przy 150 mg substancji czynnej/dzień 3 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że wielokrotne dawki dzienne są podawane w równych porcjach, korzystnie przy 100 mg substancji czynnej/dzień 2 razy po 50 mg substancji czynnej albo przy 150 mg substancji czynnej/dzień 3 razy dziennie po 50 mg substancji czynnej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98342838A PL189654B1 (pl) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98342838A PL189654B1 (pl) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków |
| PCT/EP1998/000345 WO1999037289A1 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342838A1 PL342838A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL189654B1 true PL189654B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=8166843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98342838A PL189654B1 (pl) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544551B1 (pl) |
| EP (1) | EP1051159B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002501015A (pl) |
| KR (1) | KR100517399B1 (pl) |
| CN (1) | CN100413492C (pl) |
| AT (1) | ATE215817T1 (pl) |
| AU (1) | AU756805B2 (pl) |
| BR (1) | BR9814772A (pl) |
| CA (1) | CA2318260C (pl) |
| CZ (1) | CZ299229B6 (pl) |
| DE (1) | DE69804865T2 (pl) |
| DK (1) | DK1051159T3 (pl) |
| ES (1) | ES2175663T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004363A3 (pl) |
| IL (1) | IL136196A (pl) |
| NO (1) | NO20003674L (pl) |
| NZ (1) | NZ505648A (pl) |
| PL (1) | PL189654B1 (pl) |
| PT (1) | PT1051159E (pl) |
| SI (1) | SI1051159T1 (pl) |
| SK (1) | SK284839B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001717T2 (pl) |
| UA (1) | UA68372C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999037289A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10203195A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Zentaris Ag | Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen |
| US7887817B2 (en) * | 2002-01-25 | 2011-02-15 | Aeterna Zentaris Gmbh | Process for preventing protozoal diseases |
| AU2002346284A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| KR20130016413A (ko) * | 2002-07-30 | 2013-02-14 | 아에테르나 젠타리스 게엠베하 | 항종양 약제와 조합하여 사용하기 위한 알킬포스포콜린의 약물 제품 |
| US20070027076A1 (en) | 2003-09-09 | 2007-02-01 | Fumapham Ag | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| DE202005022112U1 (de) | 2004-10-08 | 2014-04-24 | Forward Pharma A/S | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend einen Fumarsaureester |
| US8703179B2 (en) * | 2006-05-11 | 2014-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Mucosal formulation |
| WO2010020276A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Orphanidis Pharma Research Gmbh | Treatment of coccidian parasites |
| WO2011123691A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
| ES2634094T3 (es) | 2010-11-22 | 2017-09-26 | Oblita Therapeutics Bvba | Formas de dosificación sólida de oleil fosfolina |
| WO2012178108A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Glycoregimmune, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
| JP2016515602A (ja) * | 2013-04-08 | 2016-05-30 | アカデミッシュ メディッシュ セントラム | Ｉｂｄの治療に使用するためのミルテホシンまたはペリホシン |
| JP6566450B2 (ja) | 2014-09-17 | 2019-08-28 | ステアライフ・インディア・プライベート・リミテッド | 発泡組成物及びそれを製造する方法 |
| CN104473941A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-04-01 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法 |
| US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| EP3965739A1 (en) * | 2019-04-12 | 2022-03-16 | Oblita Therapeutics BVBA | Tablet dosage formulations of oleyl phosphocholine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE888444C (de) * | 1951-11-10 | 1953-08-31 | Benckiser Gmbh Joh A | Verfahren zum Tablettieren von hygroskopischen Praeparaten |
| IE59777B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments |
| US4762658A (en) * | 1986-10-08 | 1988-08-09 | Central Soya Company, Inc. | Method of tableting of de-oiled phosphatides (lecithin) |
| EP0419998A3 (en) * | 1989-09-27 | 1991-10-23 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of alkylphosphonic acid derivatives for the treatment of psoriasis |
| US5290769A (en) * | 1989-09-27 | 1994-03-01 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis |
| DE4132344A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels zur oralen oder topischen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
-
1998
- 1998-01-22 CN CNB988125714A patent/CN100413492C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 AT AT98904121T patent/ATE215817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 DE DE69804865T patent/DE69804865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 TR TR2000/01717T patent/TR200001717T2/xx unknown
- 1998-01-22 CA CA002318260A patent/CA2318260C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 PT PT98904121T patent/PT1051159E/pt unknown
- 1998-01-22 IL IL13619698A patent/IL136196A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 SK SK986-2000A patent/SK284839B6/sk unknown
- 1998-01-22 AU AU62121/98A patent/AU756805B2/en not_active Ceased
- 1998-01-22 HU HU0004363A patent/HUP0004363A3/hu unknown
- 1998-01-22 EP EP98904121A patent/EP1051159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 JP JP2000528271A patent/JP2002501015A/ja active Pending
- 1998-01-22 SI SI9830205T patent/SI1051159T1/xx unknown
- 1998-01-22 ES ES98904121T patent/ES2175663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 UA UA2000084909A patent/UA68372C2/uk unknown
- 1998-01-22 PL PL98342838A patent/PL189654B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 NZ NZ505648A patent/NZ505648A/xx unknown
- 1998-01-22 BR BR9814772-2A patent/BR9814772A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-22 KR KR10-2000-7008029A patent/KR100517399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 CZ CZ20002596A patent/CZ299229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 WO PCT/EP1998/000345 patent/WO1999037289A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-22 DK DK98904121T patent/DK1051159T3/da active
-
2000
- 2000-07-18 NO NO20003674A patent/NO20003674L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 US US09/624,890 patent/US6544551B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189654B1 (pl) | Zastosowanie miltefosyny do wytwarzania leków | |
| ES2216244T3 (es) | Composicion granular a base de simeticona y fosfato de calcio anhidro en forma de granulada. | |
| BR112021001345A2 (pt) | formulações multiparticuladas de canabinoides | |
| CN104856959A (zh) | 双氯芬酸制剂和使用方法 | |
| JPS584720A (ja) | 鎮痛用医薬組成物 | |
| EP0147741B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich | |
| JP4116436B2 (ja) | 自己乳化脂質マトリックス（ｓｅｌｍ） | |
| JPH0729916B2 (ja) | 鎮痛性を有する医薬組成物 | |
| JPH02157220A (ja) | 徐放性坐剤 | |
| EP1651191B1 (en) | Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use | |
| DE60309472T2 (de) | Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant | |
| DD233076A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur therapeutischen behandlung von rheumatischen erkrankung | |
| EP2819699B1 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
| JPH07118148A (ja) | 肝癌予防剤 | |
| KR20230022880A (ko) | 라벡시모드의 결정성 형태를 포함하는 경구 제형 | |
| RU2190390C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейшманиоза и способ ее производства, фармацевтическая комбинация для лечения лейшманиоза у млекопитающих и способ лечения (варианты) | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| CN105250316A (zh) | 一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合 | |
| BG64968B1 (bg) | Твърди фармацевтични състави, съдържащи милтефозин за орално приложение при лечението на leishmaniasis | |
| MXPA00005298A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| US11179377B2 (en) | Pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| HU181913B (en) | Process for preparing synergetic pharmaceutical composition with skeleton muscle relaxing activity | |
| EA042299B1 (ru) | Фармацевтические композиции и их применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090122 |