JP4116436B2

JP4116436B2 - 自己乳化脂質マトリックス（ｓｅｌｍ）

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Publication number: JP4116436B2
Application number: JP2002549237A
Authority: JP
Inventors: キュンツ，マルティン; レートリスベルガー，ディ−ター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-12-14
Filing date: 2001-12-08
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2021-12-08
Also published as: DE60123661T2; ATE341311T1; CA2431397C; ES2272408T3; AU1608502A; AU2002216085B2; KR100602299B1; CN1263446C; BRPI0116121B1; US20020114837A1; CA2431397A1; EP1349541A1; KR20030062423A; AR032783A1; AU2002216085B8; PT1349541E; EP1349541B1; WO2002047663A1; MXPA03005169A; DE60123661D1

Description

本発明は、新規医薬組成物（galenic composition）、及び特に医薬の経口投与のための組成物に関する。

経口投与剤形は、活性化合物の十分なアベイラビリティをその作用部位において可能にするために設計される。薬物のバイオアベイラビリティは、活性化合物の物理化学的性質、投与剤形、及び生理学的要因など、いくつかのパラメータに依存する。

近年の創薬研究から得られた多くの物質は、十分なバイオアベイラビリティを考慮するとき問題をはらんでいる。さらに、そのような分子は、極めて低い水溶性を示すことが多く、油への溶解性も限られているため、高い薬物負荷を要するとき問題が生じる。これは、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセルの形態をとる組成物の場合にしばしば見られることで、この場合、媒体中の薬物の溶解度が極めて低いのみならず、カプセルの充填容量も限られている。

経口投与された薬物のバイオアベイラビリティを増大させるために、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ；Self-Emulsifying Drug Delivery System）を用いてもよい。ＳＥＤＤＳは、ときに共溶剤を含み、理想的には等方性の、油と界面活性剤の混合物であり、胃腸管中に起こり得るであろう条件に似た、穏かな撹拌条件下で乳化する。このような組成物が腸管内腔に放出されると、分散して微細なエマルジョンを形成し、薬物が腸内で溶液状態で留まり、しばしば結晶状態からの疎水性薬物の吸収速度の律速となる溶解段階を回避する。この現象は、通常はバイオアベイラビリティの改善及び／又はより堅実な腸からの経時的吸収特性につながる。ＳＥＤＤＳの組成物の記載は、例えばC. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58に見られる。

ＳＥＤＤＳはバイオアベイラビリティを増大させるが、そのようなシステム中の薬物の溶解性が常に著しく増大するわけではない。さらに、ＳＥＤＤＳ組成物が、通常はカプセルで投与されるものであり、患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼさずに、その容量を任意に増加できないことを考慮しなければならない。したがって、１日治療量を増加させると、必要量の薬物を体に与えるために患者は数個のカプセルを嚥下せざるをえなくなる。

本発明の根本となる課題は、したがって、低バイオアベイラビリティ及び極性及び／又は無極性媒体に低い溶解性を示す医薬の経口投与のための医薬組成物を提供することである。

本発明によれば、このような課題は、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための医薬組成物であって、組成物の総重量に基づき、組成物に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（w/w）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（w/w）、及び食用乳化剤を１〜２０％（w/w）含み、組成物中の活性化合物の用量（mg）とその溶解度（mg/ml）の比が０．６ml以上であることを特徴とする組成物を提供することにより解決される。

バイオアベイラビリティの定義は実施例中に記載されており、上記の２０％以下という値は、活性化合物が結晶形態であり、追加の賦形剤を含まない単純な経口製剤（例えば、硬ゼラチンカプセル）において測定された。

極性及び無極性媒体中の固形医薬活性化合物の溶解については、A. Martin, Physical Pharmacy. 4^th ed., Lea Febiger London(1993), 221-237で取り上げている。

本発明の組成物は、ＳＥＤＤＳ組成物として、穏かな撹拌条件下、３７℃で乳化するので、自己乳化脂質マトリックス（ＳＥＬＭ；Self-Emulsifying Lipid Matrix）と定義することができる。脂質のパーセンテージが高い（３０〜８０％）ため、分子レベルで投与剤形中に分散された薬物の量をかなり増大させることが可能になる。ＳＥＬＭ製剤は、薬物の分子分散に利用しうる容量が０．６ml以上でなければならない場合に適用可能である。薬物の分子分散に利用可能な容量は、単回投与量中の活性化合物の用量（mg）とその組成物への溶解度（mg/ml）の比として定義される。

これによって、患者が１日に摂らなければならない単位用量数を有意に減らすことができ、したがって、与えられた医薬の総合的な受け入れが上がる。実際に、特に小児や高齢者の場合、良好な治療結果は患者のコンプライアンスにも依存し、転じて、複雑な薬量学からは悪影響を受ける。

さらに、比較的高い乳化剤量が、本発明の組成物に自己乳化性を与え、上記のとおり、この性質により、体内での活性化合物のバイオアベイラビリティをかなり増大させることができる。

本発明の医薬組成物は、種々の形態及び大きさのチョコレートバー又は通常のチョコレート（プラリネ）の外観に似た視覚的態様を有する噛み砕き錠（chewing tablet）の形態で投与することができる。

このような投与形態が、カプセルを嚥下することにより投与しなければならなかった従来のＳＥＤＤＳ組成物の単回投与量よりもかなり高い単回投与量、及び薬物負荷量を有することを可能にする。

本発明の組成物は、通常のチョコレート（プレリネ）の外観に似た視覚的態様を有することが好ましい。

好ましい態様によれば、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比は、１．２ml以上、より好ましくは０．６〜１０ml、さらに好ましくは３〜７mlに範囲で変化する。

本発明のさらに好ましい態様によれば、食用脂質マトリックスは、組成物の総重量の５０〜７５％（w/w）の濃度で存在しており、ココナッツバター及びココアバターなどの天然植物性トリグリセリド、ならびに硬化脂肪（水素化植物性グリセリド）などの半合成植物性グリセリドから選択することができる。ココアバターを脂質マトリックスとして用いるのが最も好ましい。

食用乳化剤は、実質的な副作用を呈しないものから選択することが好ましい。食用乳化剤が、組成物の総重量の１〜１０％（w/w）の濃度で存在するのが有利であり、２〜８％（w/w）の濃度で存在するのがさらに有利である。好ましくは、天然レシチン、合成レシチン、大豆レシチン、卵レシチン、合成ジパルミチンレシチン、部分又は完全水素化レシチン及びそれらの混合物などのレシチン類、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨなどのポリグリコール化トリグリセリド（polyglycolized triglyceride）、並びにＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、４０、６５、８０及び８５などのポリエチレングリコールソルビタン脂肪エステルからなる群より選択される。

レシチン、特に大豆レシチンを、本発明の組成物において乳化剤として用いるのが最も好ましい。

より良好な受け入れを得るために、本発明の組成物は、さらなる添加剤を通常の濃度で含んでもよい。添加物として、スクロース及びアスパルテームなどの甘味剤、ならびにバニリン、蜂蜜及びナッツフレーバーなどの香味剤などが挙げられる。

上記のように、本発明は、バイオアベイラビリティの低い活性化合物の経口投与に適している。２０％以下、好ましくは１０％以下のバイオアベイラビリティを有する活性化合物を、本発明の組成物によって適切に投与することができる。こうした活性化合物の例は、スルホンアミド、ジヒドロピリジン、イソキノリン誘導体、４−フェニルピリジン誘導体及びフェニルアミノ−［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］誘導体の中から見出される。

好ましい態様によれば、本発明の組成物は、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
などの４−フェニルピリジン誘導体の群より選択される活性化合物について用いられる。

上記３つの化合物の合成は、欧州特許出願公開第１０３５１１５号に見られるが、これらの化合物の特徴は、有益な治療上の性質である。これらは、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターの高度に選択的なアンタゴニストである。サブスタンスＰは、タキキニンペプチドファミリーに属する天然のウンデカペプチドであり、タキキニンは、血管外平滑筋組織に対して速やかな収縮作用を有するのでそのように称される。

サブスタンスＰ（ＮＫ−１）のニューロペプチドレセプターは、哺乳類神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系及び末梢組織（特に十二指腸及び空腸）に広く分布しており、数多くの多様な生物学的プロセスの調節に関わっている。

哺乳類のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢及び末梢作用は、片頭痛、関節リューマチ、喘息及び炎症性腸疾患などの多数の炎症性症状、ならびに嘔吐反射の媒介及びパーキンソン病（Neurosci, Res., 1996, 7, 187-214）、不安（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）及び抑うつ（Science, 1998, 281, 1640-1645）などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関連付けられてきた。

疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管の変化、熱傷害に起因する浮腫のような浮腫、関節リウマチ、喘息／気管支機能亢進及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患を含む慢性炎症性疾患、潰瘍性腸炎及びクローン病を含む炎症消化管性疾患、目の傷害及び炎症性眼疾患におけるタキキニンレセプターアンタゴニストの有用性を示す証左が、"Tachykinin Receptor and Tchykinin Receptor Antagonists", J.Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に、総説としてまとめられている。

さらに、ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰またはインバランスに関連する数多くの生理的障害の治療を目的として開発されている。サブスタンスＰが関係する症状の例には、不安、抑うつ及び精神病などの中枢神経系障害が挙げられる（国際公開第９５／１６６７９号、９５／１８１２４号及び９５／２３７９８号）。

ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、さらに、乗物酔いの治療及び治療誘発性嘔吐に有用である。

さらに、選択的ニューロキニン−１−レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999に記載されている。

特定のタイプの尿失禁の処置におけるニューロキニン１レセプターアンタゴニストの有用性が、さらに、Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)及びEur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)に記載されている。

本発明の目的はまた、上記の医薬組成物の製造方法を提供することである。その製造方法は、組成物の総重量に基づき、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物を０．０１〜約１５％（w/w）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（w/w）、及び食用乳化剤を１〜２０％（w/w）混合する工程を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ml以上である。全製造工程を、ビルトインホモジナイザーを備えた従来の工業用ミキサー内で実施することが好ましい。１回用量ずつに分けるのは、型を用いて行うか、又は適切に設計されたブリスターへの直接充填によって行うことが好ましい。

本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。

実施例１〜４は本発明の４種の組成物に関し、比較例５は、ＳＥＤＤＳ組成物に関する。

２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのココアバター／レシチン混合物への溶解度は測定されており、１５mg/ml未満であることが見出されている。

Ａ．組成物の調製
実施例１
ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０８ｇを、あらかじめ７０〜８０℃に加温したココアバター７０．０８ｇ中に分散した。次いで、得られた混合物の温度を約５０〜６０℃に冷まし、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド１．４ｇをバニリン０．０２ｇとともに溶解した。得られた混合物の温度をさらに４０℃に下げ、アスパルテーム０．５ｇを加えた。最後に、粉乳２０ｇを約３５℃（ココアバターの融解範囲の上限）で加えた。次いで、得られた均一な混合物を型に入れて１回分ずつに分け、組成物中の活性化合物の用量と溶解度の比が少なくとも４．６７mlである、各５ｇ（約５mlの容量に相当）のＳＥＬＭ錠を得た。

実施例２
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
１．４ｇ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド
７０．０８ｇココアバター
８．０ｇＬｉｐｏｉｄＳ１００
２０．０ｇ全粉乳
０．５ｇアスパルテーム
０．０２ｇバニリン

実施例３
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
１．４ｇ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド
７７．０８ｇココアバター
１．０ｇＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０
２０．０ｇ全粉乳
０．５ｇアスパルテーム
０．０２ｇバニリン

実施例４
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
１．４ｇ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル）−イソブチルアミド
７４．０８ｇココアバター
４．０ｇＬｉｐｉｄＳ４０
２０．０ｇ脱脂粉乳
０．５ｇアスパルテーム
０．０２ｇバニリン

実施例５（比較ＳＥＤＤＳ組成物）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド０．２１ｇを、２０mlガラスバイアル中に秤量した。ＳＥＤＤＳ（Ｔｗｅｅｎ８０４．９５ｇ及びＭｉｇｌｙｏｌ８１２６．８４ｇを７０℃で激しく撹拌して得た）１１．７９ｇをそれに加え、活性化合物を、７０℃で常に撹拌しながら溶解させた。黄色の澄明溶液を最終生成物として得た。

Ｂ．イヌにおける経口バイオアベイラビリティ試験
経口バイオアベイラビリティ試験を、ビーグル犬で行った。各組成物を異なるビーグル犬に、通常６mg／ｋｇ体重の用量で経口投与した。血液検体を４８時間の間に集め、薬物濃度をＨＰＬＣ法を用いて測定した。経口及び静脈内投与後の血液濃度を時間に対してプロットし、経口薬物投与時の曲線下面積（ＡＵＣ_p.o.）及び静脈内薬物投与時の曲線下面積（ＡＵＣ_i.v.）を、台形法を用いて、それぞれ計算した。バイオアベイラビリティ（％）を、用量補正ＡＵＣ_ivで除した用量補正ＡＵＣ_oralから得た。

表１に示すように、本発明の組成物は、最高６８％という優れたバイオアベイラビリティ、及び単位用量当たり７０mgの優れた薬物負荷を示した。

表２は、従来の固形組成物では、薬物である２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドの十分なバイオアベイラビリティが得られなかったことを示す。ＳＥＤＤＳ組成物の使用により、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティを２７％まで増大させることができた。しかし、カプセル容量に限界があるため、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドを硬ゼラチンカプセル（標準サイズ００）の１カプセル当たり２０mgを超えて溶解させることはできなかった。

表１
新規薬物送達系（ＳＥＬＭ）による２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティ

＊ＡＵＣ（０〜８時間）から算出
＊＊得られた最も良好な結果

表２
結晶性薬物及びＳＥＤＤＳの組成物による２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティ

本発明の組成物により、水及び／又は油中にほとんど溶解しない活性化合物の薬物負荷をかなり増大させることができる。噛み砕き錠の形態で投与することができるため、本発明の組成物は、単回用量を増大させてもよい。これにより、薬物負荷をさらに改善し、それと同時に、１日に摂るべき単位用量の数を減らすことができる。

さらに、相対的に高量の乳化剤は、活性化合物の体内でのバイオアベイラビリティをかなり増大させることができる自己乳化性を、本発明の化合物に与える。

Claims

２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための自己乳化脂質マトリックス組成物であって、組成物の総重量に基づき、組成物中に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（w/w）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（w/w）、及び食用乳化剤を１〜２０％（w/w）含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ml以上であることを特徴とする組成物。
食用脂質マトリックスが、組成物の総重量の５０〜７５％（w/w）の濃度で存在する、請求項１記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
乳化剤が、組成物の総重量の１〜１０％（w/w）の濃度で存在する、請求項１又は２記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
乳化剤が、組成物の総重量の２〜８％（w/w）の濃度で存在する、請求項３記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
脂質マトリックスが、天然植物性トリグリセリド、半合成植物性トリグリセリド及び水素化植物性グリセリドからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
脂質マトリックスが、ココアバターである、請求項５記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
乳化剤が、レシチン及びポリグリコール化トリグリセリドからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
乳化剤が、大豆レシチンである、請求項７記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
甘味剤及び／又は香味剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、１．２〜１０mlの範囲にある、請求項１記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、３〜７mlの範囲にある、請求項１０記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
活性化合物が、スルホンアミド、ジヒドロピリジン、イソキノリン誘導体、４−フェニルピリジン誘導体及びフェニルアミノ［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
活性化合物が、４−フェニルピリジン誘導体である、請求項１２記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
活性化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１３記載の自己乳化脂質マトリックス組成物。
組成物の総重量に基づき、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物を０．０１〜約１５％（w/w）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（w/w）、及び食用乳化剤を１〜２０％（w/w）を混合する工程を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ml以上である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の自己乳化脂質マトリックス組成物の製造法。