KR20070094666A - 약제 물질 분산성이 향상된 정제 - Google Patents

약제 물질 분산성이 향상된 정제 Download PDF

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에릭 가르시아
수잔 페이지
조셉 타르디오
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 약제 물질 분산성이 향상된 정제 형태의 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 a) 액체 중의 하나 이상의 약학적 약제 물질 및 하나 이상의 계면활성제 및/또는 결합제의 분산액을 제조하는 단계; b) 하나 이상의 다공성 담체를 포함하는 하나 이상의 부형제(들)를 건식-블렌딩함으로써 담체를 제조하는 단계; 및 c) 분무-과립화된 제품을 수득하기 위해 단계 a)에서 제조된 상기 분산액을 단계 b)에서 제조된 상기 담체 상에 분무-과립화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

약제 물질 분산성이 향상된 정제{TABLETS WITH IMPROVED DRUG SUBSTANCE DISPERSIBILITY}
본 발명은 약제 물질 분산성이 향상된 정제 형태의 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은;
a) 액체 중의 하나 이상의 약학적 약제 물질 및 하나 이상의 계면활성제 및/또는 결합제의 분산액을 제조하는 단계;
b) 하나 이상의 다공성 담체를 포함하는 하나 이상의 부형제(들)을 건식-블렌딩함으로써 담체를 제조하는 단계; 및
c) 분무-과립화된 제품을 수득하기 위해 단계 a)에서 제조된 상기 분산액을 단계 b)에서 제조된 상기 담체 상에 분무-과립화하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 수득된 약제 물질 분산성이 향상된 정제를 포함한다.
약제 적재량이 높은 약제 제품 중의 저용해성 약제 물질들에 있어서, 놀랍게도 본 발명의 방법으로 습윤성이 양호하고 약제 물질 분산성이 향상된 정제를 제조 하였으며, 이는 상기 약제 물질의 속방성(immediate release)을 허용하고 압축 도중에 신터링(sintering) 효과를 예방한다는 것을 발견하였다.
약학 기술 제형 분야에서 해결되어야 할 문제는 주로 순수한 약제 물질의 물리화학적 특성(습윤성, 가용성, 등)에 의해 결정되거나, 최종 제형에 존재하도록 의도된 기타 중요한 첨가제들에 의해 결정된다. 많은 투여 형태는 약학 시장에 공지되어 있으며, 가장 중요한 것은 정제 및 캡슐이다. 약제 하중이 높은 제형에서 특히 저질의 가용성 약제 물질의 제형화가 제형 개발에서의 주요 문제점들 중 하나이다. 이 같은 제형의 성공을 위한 주요 범주는 하기와 같다:
- 양호한 분산성,
- 정제 붕해 이전의 상기 정제의 양호한 습윤성,
- 정제 붕해 이후의 상기 약제 물질의 양호한 습윤성, 및
- 압축으로 인한 신터링의 방지.
본원에서 정의된 바와 같이, "가용성이 낮은 약제 물질"이란 표현은, 문헌["Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000]에 개시된 바와 같이 II형 또는 IV형 약제 물질들로서 생물약제학적 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification Systems; BCS)에 따라 분류된, 가용성이 낮거나 빈약한 약제 물질들을 의미한다.
계면활성제, 습윤제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 담체, 충전제 등을 포함하는 본 발명에 따른 방법에서 사용된 상기 부형제들은 약학적으로 허용 가능한 등급인 것으로 이해되어야 한다.
"약제 물질의 양호한 분산성 또는 미세붕해"란 표현은, 상기 약제 물질이 제형을 제조하는 데 사용된 바와 같이 거의 동일한 입자 크기로 상기 제형으로부터 방출된다는 것을 의미한다.
"양호한 습윤성"이란 표현은, 고체/기체 계면이 고체/액체 계면으로 신속하고 완벽하게 바뀌어, 주변 액체 중의 상기 입자들의 분산성을 양호하게 한다는 것을 의미한다.
"약학적으로 활성인 약제 물질(들)" 또는 "약제 물질(들)"이란 표현은 질병을 치료하고/하거나 예방하도록 의도된 약학적으로 활성인 주성분을 나타내기 위해 본 특허 출원 명세서에서 무의미하게 사용된다. 임의의 저질의 가용성 약제 물질, 특히 BCS(생물약제학적 분류 시스템) II/IV형 약제 물질들로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 물질들은 본 발명의 방법으로 제형화될 수 있다. 상기 약제 물질은 일반적으로 상기 정제 중량에 기초하여 25 내지 70 중량%의 양으로 상기 정제에 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 상기 약제 물질은 NKl 수용체 길항제(NKI receptor antagonist)이거나 MAOB 억제제이다. NKl 수용체 길항제들은 EP 1035115, WO 00/50401, WO 00/50398, WO 00/53772, WO 00/73279, WO 00/73278, EP 1103546, EP 1103545, WO 01/90083, WO 01/94346, WO 02/06236, WO 02/08232, WO 02/16324, WO 02/47663, WO 02/42280, WO 02/079134, WO 02/062784, WO 02/092604, WO 02/0854458, WO 01/52844, WO 03/006016, WO 03/011860, WO 2004/067007, EP 0941092, EP 0941093 및 EP 1082959, 및 특히 상기 문헌의 청구항에서 구체적으로 개시된 화합물 및 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. MAOB 억제제들은 WO 03/066596, WO 03/080573, WO 2004/014856, WO 03/091219, WO 2004/054985, WO 03/099763, WO 03/106380, WO 2004/007429, WO 2004/026826, WO 2004/026827 및 WO 2004/026825, 및 특히 상기 문헌의 청구항에서 구체적으로 개시된 화합물 및 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
"신터링 효과가 없음"이란 표현은, 용융이나 부분 용융 또는 소성 변형으로 인해 상기 약제 물질의 집적(aggregation)이 없다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 따른 단계 (a)의 분산은 통상적인 방법 및 기기를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 상기 분산액은, 예를 들어 Moltomat MMV 20TM과 같은 진공 챔버가 구비된 혼합기-균질기 장치를 이용하여 진공하에서 제조된다. 단계(a)에서 얻어진 분산액을 통상적인 점도계(rheometer)로 측정했을 때 150 mPa*s 미만, 바람직하게는 100 mPa*s 미만, 및 더욱 바람직하게는 75 mPa*s 미만의 동적 점도(dynamic viscosity)를 갖는다. 점도가 상대적으로 낮으면 상기 분산액이 제조된 후에 직접적인 사용이 가능하다.
임의의 통상적인 약학적으로 허용 가능한 계면활성제(들) 및/또는 결합제(들)는 본 발명에 따른 단계 (a)의 분산액을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 정제에 존재하는 계면활성제(들)의 중량 백분율은, 상기 정제의 총 중량에 기초하여 일반적으로 0 내지 15 중량%의 범위이고, 반면에 상기 정제에 존재하는 결합제(들)의 중량 백분율은, 상기 정제의 총 중량에 기초하여 일반적으로 4 내지 15 중량%의 범위이다.
명확성을 위해, 단계 (a)에서 "계면활성제(s) 및/또는 결합제(들)"이란 용어는, 상기 단계(a)의 분산액이,
- 하나 이상의 계면활성제(들),
- 하나 이상의 결합제(들), 또는
- 하나 이상의 계면활성제(들)와 하나 이상의 결합제(들)의 혼합물을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 본원에 개시되어 있다.
계면활성제의 비-제한적인 예로는 음이온성 계면활성제, 공-유화제, 양이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 및 양성 계면활성제를 들 수 있다. 계면활성제의 추가의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 나트륨(docusate sodium), 카세인에이트 나트륨(caseinate sodium), 지방산의 염, 4급 아민, 세틸피리디늄클로라이드, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 세틸 알코올, 지방산 에스테르, 세토스테아릴 알코올, 콜레스테롤, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머, 인지질, 및 바람직하게는 수크로스 지방산 에스테르 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 들 수 있다.
결합제의 비-제한적인 예로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 셀룰로스, 이의 유도체 및 염, 또는 전분 및 개질 전분, 고체 또는 액체 글루코스, 젤라틴, 및 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 PVP/VA 공중합체를 들 수 있다.
상기 단계(a)의 분산액은 또한 하나 이상의 상술한 계면활성제(들)와 결합제(들)의 혼합물을 포함할 수 있다.
추가의 기타 통상적인 약학적으로 허용 가능한 부형제가 단계 (a)에서 첨가될 수 있다. 상기 부형제의 비-제한적인 예로는 통상적인 약학적으로 허용 가능한 습윤제 및 가용화제를 들 수 있다.
단계 (a)에서 사용된 액체에 있어서, 물 또는 물과 알코올(예를 들어, 적당량의 에탄올)의 혼합물을 포함하는 임의의 약학적으로 허용 가능한 액체가 사용될 수 있다. 물과 알코올의 혼합물은 0 내지 100중량%의 물과 100 내지 0중량%의 알코올의 혼합물, 예를 들어 0 내지 75중량%의 물과 100 내지 25중량%의 알코올의 혼합물이다.
또한, 본 발명의 방법은,
a) 액체 중의 하나 이상의 약학적으로 활성인 약제 물질 및 하나 이상의 계면활성제 및/또는 결합제 균질 분산액을 제조하는 단계;
b) 하나 이상의 다공성 담체를 포함하는 하나 이상의 부형제(들)를 건식 블렌딩함으로서 담체를 제조하는 단계; 및
c) 분무-과립화된 제품을 수득하기 위해 단계 (a)에서 제조된 상기 분산액을 단계 (b)에서 제조된 상기 담체 상에 분무-과립화하는 단계
를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 단계 (a)는 하기와 같이 수행될 수 있는 2개의 하위 단계 (a1) 및 (a2)로 분리된다:
al) 액체 중의 상기 결합제 (들) 또는 상기 계면활성제(들) 중 하나, 또는 이들의 혼합물을 분산시키는 단계; 및
a2) 상기 약제 물질(들)을 상기 단계 (a1)의 분산액으로 습윤시키고 분산시키며, 선택적으로 부형제들을 추가로 첨가하는 단계.
단계(b)에서의 건식 블렌딩은 통상적인 방법 및 기기를 이용하여, 예를 들어 통상적인 텀블 혼합기(tumble mixer)를 이용하여 수행할 수 있으며, 이어 얻어진 혼합물을 체로 거른 후에 상기 텀블 혼합기로 다시 혼합한다.
이미 앞서 언급한 바와 같이, 상기 단계(b)의 건식 블렌딩에 의한 담체의 제제는 하나 이상의 다공성 담체를 포함하는 하나 이상의 부형제(들)를 포함한다. 단계 (b)에서 사용된 다공성 담체를 비롯한 상기 담체의 총 중량 백분율은 상기 정제의 중량에 기초하여 일반적으로 20 내지 65 중량%의 범위이다.
임의의 적합한 다공성 담체가 사용될 수 있으며, 이들 몇몇 적합한 다공성 담체, 예를 들어 상표명 에어로실TM(AerosilTM)로서 구입한 콜로이드성 이산화규소는 상업적으로 직접 구입 가능하다. 상기 다공성 담체의 중량 백분율은 상기 정제의 중량에 기초하여 0.5 내지 10 중량%의 범위이다.
상기 다공성 담체 이외에 기타 부형제가 상기 담체의 나머지 부분을 구성할 수 있는 것으로 이해된다. 이 같은 부형제로는, 예를 들어 충전제 및/또는 붕해제가 있다.
상기 단계(b)의 담체의 제조에 적합한 충전제 또는 희석제로는 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스(예를 들어, 글루코스), 에틸셀룰로스, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 카올린, 락티톨, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 분말화 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 규화 미세결정성 셀룰로스, 염화나트륨, 소비톨, 전분 및 개질 전분, 수크로스, 당 및 탈크를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
상기 단계(b)의 담체의 제조에 적합한 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 칼륨, 폴라크릴린, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분 및 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈(Crospovidone)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 단계(c)의 분무 과립화는 통상적인 방법 및 기기를 이용하여 또한 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 분무 과립화는, 예를 들어 Aeromatic Fielder T/SG2 유형과 같은 유동층 과립기(fluid bed granulator)에서 수행된다.
이어, 상기 단계 (c)의 분무-과립화된 제품은 정제에 압축한 후에 하기 단계에 따라 필름-코팅할 수 있다:
d) 최종 블렌드를 수득하기 위해 외부상(external phase)을 형성하는 하나 이상의 부형제(들)와 상기 단계 (c)의 분무-과립화된 제품을 건식-혼합하는 단계;
e) 상기 단계 (d)의 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 및
f) 상기 단계 (e)의 정제들을 필름-코팅하는 단계.
상기 정제로의 최종 블렌드의 압축은 통상적인 방법 및 기기를 이용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 상기 압축은 Korsch PH 250 및 통상적인 회전 공급기(rotary feeder)를 이용하여 수행된다.
임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 단계(d)의 최종 블렌드에 사용될 수 있다. 이 같은 부형제의 예로는, 압축 거동을 향상시키는 부형제(예를 들어, 만니톨, 규화 미세결정성 셀룰로스)와 같은 추가의 부형제뿐만 아니라 활택제 및 윤활제를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 정제용으로 사용되는 상기 활택제, 윤활제 및 기타 부형제의 총 중량 백분율은, 상기 정제의 중량에 기초하여 일반적으로 0.5 내지 10 중량%의 범위이다.
임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 상기 정제, 바람직하게는 통상적인 활택제 및 윤활제의 외부상에 사용될 수 있다. 적합한 활택제는 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 제삼인산칼슘 및 바람직하게는 탈크로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산칼슘, 카놀라유(Canola oil), 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 산화마그네슘, 광유(mineral oil), 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아르산, 스테아르산아연, 및 바람직하게는 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제 물질 분산성이 향상된 정제는 일단 압축되면 필름-코팅될 수 있다. 상기 필름 코팅물은 주로 가소제, 착색제, 탈크 및 부가적인 부형제와 같은 추가의 기타 부형제뿐만 아니라 중합체를 포함한다.
필름 코팅은 임의의 통상적인 방법 및 기기를 이용하여, 예를 들어 Watson MarlowTM 펌프가 구비된 Glatt GC550TM 장치를 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 약제 물질 분산성이 향상된 정제를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 수득된 상기 약제 물질 분산성이 향상된 정제는, 이들의 제조방법, 즉 본 발명의 방법에 의해 가장 잘 정의된다.
상기 약제 적재량이 높은 약제 제품 중의 저용해성 약제 물질들에 있어서, 놀랍게도 본 발명의 방법으로 습윤성이 양호하고 약제 물질 분산성이 향상된 정제를 제조하였으며, 이는 상기 약제 물질의 속방성을 허용하고 압축 도중에 신터링 효과를 예방한다는 것을 발견하였다.
이러한 놀라울 정도의 향상된 결과는 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) 내지 (c)의 독창력으로 인해 달성되었다.
통상적으로, 선행 기술분야에서의 정제의 제조 방법은 본 발명에 따른 방법의 독창적인 단계(a) 내지 (c)를 수행하지 않는다.
본 출원인은, 임의의 이론과 결부되지 않은 한, 상기 양호한 분산성 및 습윤성이 액체 물질 중의 상기 계면활성제(들) 및/또는 상기 결합제(들)와 함께 상기 약제 물질을 분산시킴으로써 달성될 수 있음을 믿는다. 또한, 본 발명에 따른 상기 정제의 분산성이 양호하고 붕해가 빠른 것은 상기 담체의 건식 블렌드 중에 다공성 담체를 첨가함으로써 야기된 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법에 의해 수득 가능한, 바람직하게는 수득된 약제 물질 분산성이 향상된 정제는,
- 약전(Pharmacopoeia)에 개시된 바와 같이 통상적인 붕해 시간으로 측정되었을 때의 20분 미만, 바람직하게는 15분 미만, 더욱 바람직하게는 10 미만의 수중 붕해 시간; 및
- 상기 분산성을 특징짓는 시험관내 범주와 같은 비-침전 조건하에서 예비 배양한 이후의 높은 초기 분해율 또는 동역학에 의해 주로 특징 지어진다. 상기 서로 다른 제형의 분산성 거동의 한정은 예비 배양 이후의 초기 분해 동역학을 측정함으로써 측정될 수 있다. 높은 분산성(단결정)은 빠른 초기 분해율을 초래한다. 이러한 과정으로 신터링 효과(입자 집적, 입자 크기 증가)는 과립(압축 전)과 정제 (정제 압축 후)의 비교에 의해 확인될 수 있다.
- 비-침전 조건하에서의 예비 배양 이후의 초기 분해 동력학을 측정하기 위해 하기 표준 시험을 적용할 수 있다:
순서:
1. 위 단계(gastric stage): 조 현탁액(coarse suspension)에서의 붕해
5㎖의 FeSGF[(공급 상태 촉진 위액(fed state simulated gastric fluid)) pH 5 (3㎎/㎖의 SE-L1695(수크로스 라우레이트 료토(Ryoto, L1695))]를 20㎖의 바이얼(vial) 중의 정제 부분(약 25㎎의 API)에 첨가한다. 상기 바이얼은 완전한 붕해가 달성될 때까지 30 내지 60분 동안 37℃에서 2rmp으로 회전 교반기에서(낮은 전단력으로 가볍게 혼합함) 배양한다. 2개의 현탁액 샘플을 취하여 "100%" 대조군으로서 HPLC에 의해 분석한다.
2. 십이지장 단계(duodenal stage): 분산된 API로부터의 분해 동력학
상기 단계 (1)로부터의 샘플을 동일한 배지 또는 FeSSIF(공급 상태 촉진 소장액(fed state simulated small intestine fluid), pH 5)에서 희석하고 약 50rpm으로 교반한다. 상기 측정을 위한 약제 제품의 농도는 상기 약제 물질의 특징(예를 들어, 예 1: FeSGF 배지에서의 가용성은 32㎍/㎖이다. 상기 샘플은 약 250㎍/㎖의 API(1/20의 희석배율)를 포함한다)에 기초하여 조절되어야 한다. 서로 다른 시점(즉, 1, 3, 5 및 8분)에 샘플을 취한 후에 바로 0.45㎛ Millex-HV4 필터로 여과하고 HPLC로 분석한다.
하기 실시예는 본 발명의 예시적인 실시태양에 제한되지 않는 한 본 발명의 조성 및 방법을 추가로 예시하기 위한 것이다.
약제 물질 분산성이 향상된 정제 및 본 발명에 따른 방법의 실시예
실시예 1
이하, 표 1은 본 발명에 따른 약제 물질 분산성이 향상된 정제용 조성물을 나타낸다.
Figure 112007061077440-PCT00001
표 1의 상기 조성물의 붕해 시간은 상술한 바와 같이 분석하였다.
0.1N HCl 중 붕해 시간뿐만 아니라 상기 수중 붕해 시간은 10분 미만이다.
1분이 지난 이후의 상기 초기 분해율은 25% 초과의 포화도였고, 3분이 지난 이후의 상기 초기 분해율은 45% 초과의 포화도였다.
표 1의 상기 약제 물질 분산성이 향상된 정제는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 a) Moltomat MMV 20을 이용하여 진공하에서 PVP/VA 64 공중합체, 상기 수크로스 지방산 에스테르 및 R673의 수용성 분산액을 제조하였다.
단계 b) 텀블 혼합기를 이용하여 5분 동안 락토스 일수화물, 전젤라틴화 전분, 콜로이드성 이산화규소(다공성 담체) 및 크로스카르멜로스 나트륨을 블렌딩하였다.
단계 c) 상부 분무 공정으로서 유동층 과립기(유형: WST SG2)를 이용하여 단계 (b)에서 제조된 건식 분말 혼합물 상에 단계(a)에서 제조된 분산액을 분무-과립화하였다. 분무 과립화를 위해 하기 범주가 사용된다:
- 약 65 내지 70℃의 흡기 온도,
- 약 150 내지 200㎥/h의 공기 유량,
- 약 100 내지 250g/분의 분사율,
- 약 2.5바의 공기 분사 압력
단계 d) 상기 건식 분리 재료를 텀블 혼합기에서 10분 동안 만니톨과 혼합하였다. 이어, 기타 부형제(스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크)를 텀블 혼합기를 이용하여 3분 동안 상기 재료의 일부와 혼합하였다. 이후에, 상기 재료의 나머지 부분을 첨가하고 텀블 혼합기를 이용하여 5분 동안 블렌딩하였다.
단계 e) 상기 단계 (d)에서 제조된 최종 블렌드를 Korsch PH 250(60rpm, 12-13kN)을 이용하여 타원형(18㎜ x 8.33㎜)의 정제로 압축하였다.
단계 f) 상기 단계 (e)에서 제조된 정제를 시판중인 필름 코팅 시스템을 이용하여 필름-코팅하였다. 상기 코팅 단계는 Glatt GC 550을 이용하여 수행하였다.
실시예 2
이하, 표 2는 본 발명에 따른 약제 물질 분산성이 향상된 다른 정제를 나타낸다.
Figure 112007061077440-PCT00002
표 2의 상기 조성물의 붕해 시간은 상술한 바와 같이 분석하였다.
상기 수중 붕해 시간은 7분 미만이다.
표 2의 상기 약제 물질 분산성이 향상된 정제는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 a) 폴리트론(Polytron)을 이용하여 PVP/VA 64 공중합체, 상기 수크로스 지방산 에스테르 및 R1500의 수용성 분산액을 제조하였다.
단계 b) 텀블 혼합기를 이용하여 락토스 일수화물, 전젤라틴화 전분, 콜로이드성 이산화규소(다공성 담체) 및 크로스카르멜로스 나트륨을 블렌딩하였다.
단계 c) 상부 분무 공정으로서 유동층 과립기(유형: Strea-1)를 이용하여 단계 (b)에서 제조된 건식 분말 혼합물 상에 단계(a)에서 제조된 분산액을 분무-과립화하였다.
단계 d) 상기 건식 분리 재료를 만니톨과 혼합하였다. 이어, 기타 부형제(스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크)를 텀블 혼합기를 이용하여 3분 동안 상기 재료의 일부와 혼합하였다. 이후에, 상기 재료의 나머지 부분을 첨가하고 텀블 혼합기를 이용하여 3분 동안 블렌딩하였다.
단계 e) 상기 단계 (d)에서 제조된 최종 블렌드를 Korsch PH 250(60rpm, 9kN)을 이용하여 타원형(11.5㎜ x 6㎜)의 정제로 압축하였다.
단계 f) 어떠한 필름 코팅도 적용하지 않았다.
실시예 3
이하, 표 3은 본 발명에 따른 약제 물질 분산성이 향상된 다른 정제를 나타낸다.
Figure 112007061077440-PCT00003
표 3의 상기 조성물의 붕해 시간은 상술한 바와 같이 분석하였다.
상기 수중 붕해 시간은 15분 미만이었다.
표 3의 상기 약제 물질 분산성이 향상된 정제는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 a) 폴리트론을 이용하여 PVP/VA 64 공중합체, 상기 수크로스 지방산 에스테르 및 R1500의 수용성 분산액을 제조하였다.
단계 b) 텀블 혼합기를 이용하여 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소(다공성 담체) 및 크로스포비돈을 블렌딩하였다.
단계 c) 상부 분무 공정으로서 유동층 과립기(유형: Strea-1)를 이용하여 단계 (b)에서 제조된 건식 분말 혼합물 상에 단계(a)에서 제조된 분산액을 분무-과립화하였다.
단계 d) 상기 건식 분리 재료의 일부를 텀블 혼합기를 이용하여 3분 동안 스테아르산마그네슘 및 탈크와 혼합하였다. 이후에, 상기 과립의 나머지 부분을 첨가하고 텀블 혼합기를 이용하여 3분 동안 블렌딩하였다.
단계 e) 상기 단계 (d)에서 제조된 최종 블렌드를 Korsch PH 250(60rpm, 8kN)을 이용하여 타원형(11.5㎜ x 6㎜)의 정제로 압축하였다.
단계 f) 어떠한 필름 코팅도 적용하지 않았다.

Claims (18)

  1. 약제 물질 분산성이 향상된 정제 형태의 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법이
    a) 액체 중의 하나 이상의 약학적 약제 물질 및 하나 이상의 계면활성제 및/또는 결합제의 분산액을 제조하는 단계;
    b) 하나 이상의 다공성 담체를 포함하는 하나 이상의 부형제(들)를 건식-블렌딩함으로서 담체를 제조하는 단계; 및
    c) 단계 a)에서 제조된 상기 분산액을 단계 b)에서 제조된 상기 담체 상에 분무-과립화하여 분무-과립화된 제품을 수득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    d) 외부상(external phase)을 형성하는 하나 이상의 부형제(들)와 상기 단계 (c)의 분무-과립화된 제품을 건식-혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계;
    e) 상기 단계 (d)의 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 및
    f) 상기 단계 (e)의 정제들을 필름-코팅하는 단계
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서 상기 분산액이 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 계면활성제(들)가 소듐 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 나트륨(docusate sodium), 카세인에이트 나트륨(caseinate sodium), 지방산들의 염, 4급 아민, 세틸피리디늄클로라이드, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 세틸 알코올, 지방산 에스테르, 세토스테아릴 알코올, 콜레스테롤, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머, 인지질, 및 바람직하게는 수크로스 지방산 에스테르 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하는 양성 계면활성제 및 비-이온성 계면활성제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서 상기 분산액이 하나 이상의 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 결합제(들)가 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 셀룰로스, 이의 유도체 및 염, 또는 전 분 및 개질 전분, 고체 또는 액체 글루코스, 젤라틴, 및 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 PVP/VA 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서 상기 분산액이 하나 이상의 계면활성제와 하나 이상의 결합제의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 혼합물이 계면활성제로서 수크로스 지방산 에스테르를 포함하고, 결합제로서 PVP/VA 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 상기 건식 블렌드가 충전제 및/또는 붕해제 및 다공성 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 다공성 담체가 콜로이드성 이산화규소인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 충전제가 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 글루코스, 에틸셀룰로스, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 카올린, 락티톨, 락토스, 락토스 일수화물, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 분말화 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 규화 미세결정성 셀룰로스, 염화나트륨, 소비톨, 전분 및 개질 전분, 수크로스, 당 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 붕해제가 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 칼륨, 폴라크릴린, 포비돈, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 및 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 a)에서 분무 과립화를 위한 분산이
    a1) 액체 중의 상기 결합제(들) 또는 계면활성제(들), 또는 이들의 혼합물을 분산시키는 단계; 및
    a2) 상기 약제 물질(들)을 상기 단계 (a1)의 분산액에 의해 습윤시키고 분산 시키며, 선택적으로 부형제들을 추가로 첨가하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 분산액의 제조가 진공하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기에서 얻어진 단계 (a)의 분산액이 150mPa/s 미만, 바람직하게는 100mPa/s 미만 및 더욱 더 바람직하게는 75mPa/s 미만의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 약제 물질 분산성이 향상된 정제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    수중 붕해 시간이 20분 미만, 바람직하게는 15분 미만, 더욱 바람직하게는 10분 미만이고, 초기 분해율이 높은 것을 특징으로 하는 약제 물질 분산성이 향상된 정제.
  18. 본원에서 상술한 바와 같은 발명.
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