KR20030095600A - 펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 포함하는 펠로디핀의 제어방출형 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 효과적으로 펠로디핀의 용해도를 증가시킬 수 있었으며 본 발명에 따른 제조방법은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 용해시킨 다음 부형제와 연합하고 용매를 건조시키므로 종래의 고체분산체를 제조하여 사용할 경우의 문제점인 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량 불균일성 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있게 되었다.

Description

펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법{Controlled release composition comprising felodipine, and method of the preparing thereof}
본 발명은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 포함하는 펠로디핀의 제어방출형 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
펠로디핀은 화학명이 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에틸메틸 에스테르로 칼슘 길항 작용을 가진 순환기계 질환치료에 유용한 약물이며, 물에 대한 용해도가 0.5 mg/L로 매우 낮은 약물이다.
펠로디핀과 같은 난용성 약물은 그 물질의 용출이 흡수과정 및 생체이용률에 중요한 역할을 하므로 제제의 개발이 약물의 용해도에 의해 상당히 제약을 받는다. 이와 같이 물에 대한 용해도가 낮은 펠로디핀의 흡수를 증가 시키기 위한 여러 방법의 선행기술이 문헌에 기재되어 있는데, 미국특허 5,071,642나 WO 9,702,017, WO 9,623,499의 경우 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 향상시키고자 펠로디핀을 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 및 폴록사머 등으로 높은 온도에서 용융시키는 가용화 방법으로 용출률을 개선시키고 서방화 기제인 수용성 폴리머나 지용성 폴리머를 사용하여 방출제어형 제제를 만드는 방법을 기재하고 있다. 그러나 이를 생산에 적용시에는 안전에 대한 각별한 주의가 요하는 등 불편한 단점이 있다.
한편, 대한민국 특허공고 제95-2147호와 미국특허 4,803,081이나 4,942,040의 경우에는 크레모포어 등의 비이온계 계면활성제를 사용하여 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 현저히 개선시켰으나 시간이 경과함에 따라 펠로디핀의 침전이 생성되는 단점이 있다. 또한, 대한민국 특허공고 제10-315872호에는 펠로디핀을 유기용매에 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 셀룰로오스 중합체를 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하여 지속성 제제를 제조하는 방법이 기재되어 있으나, 실제 생산공정시 사용되는 유기용매의 양이 많아 과립의 생성이 용이하지 않으며, 약물의 방출속도가 결합제의 양과 셀룰로오스 중합체들의 양에 의해 영향 받을 수 있으므로 방출속도를 조절하는 데에 어려움이 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제2001-0073461호에는 펠로디핀과 장용성 폴리머를 극성용매와 비극성 용매의 혼합용매에 용해시킨 후 분무건조기를 사용하거나 믹서류를 이용해 고체분산체를 만드는 방법을 예시하고 있으나, 펠로디핀에 장용성 폴리머를 사용해서 위장에서 방출을 줄일 필요가 없고,이의 제조를 위해선 복잡한 장비와 공정이 필요하며, 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 독성이 강한 유기용매를 사용하므로 환경 친화적이지 못하다는 문제점이 있다.
한편, 앞서 언급한 바와 같이 난용성 물질의 용출률을 증가시키는 방법인 고체분산체를 제조하는 방법에는 크게 용융법과 용매법이 있다. 이중 용융법은 난용성 약물과 담체를 열을 가해 용해시킨 다음 균질하게 혼합하고 냉각하여 제조하는 방법으로 가열시 약물의 안정성에 문제가 생길 수 있으며 냉각속도에 따라 용해도 등의 물성이 달라질 수 있다. 또한, 냉각시 고체분산체가 형성되면서 고점성의 성질을 나타내므로 교반이 어렵고 이로 인해 균일하게 혼합된 약물과 담체의 고체분산체를 제조하는 것이 쉽지 않아 공업적인 대량생산에 많은 어려움이 있다. 용매법은 난용성 약물과 담체를 동시에 가용화시킬 수 있는 용매에 용해시킨 후 용매를 건조시켜 고체분산체를 제조하는 방법으로 잔류용매로 인해 고체분산체의 물리적, 화학적 안정성에 영향을 줄 수 있으며, 용매에 대한 약물과 담체의 용해도 차이로 인해 용매가 휘발되면서 약물이나 담체의 침전이 발생할 수 있고 용융법과 마찬가지로 고체분산체가 형성되면서 고점성의 성질을 나타내므로 교반이 어렵고 이로 인해 균일하게 혼합된 약물과 담체의 고체분산체를 제조하는 것이 쉽지 않아 공업적인 대량생산에 많은 어려움이 있다. 또한, 이렇게 제조한 고체분산체에서 약물을 제어방출하기 위해서는 펠렛의 제조나 매트릭스 정제의 제조와 같은 또 한번의 제제설계 과정을 거쳐야 하므로 그 제조공정이 복잡한 문제점이 있다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 노력한 결과, 본 발명자들은 당류계 계면활성제가 펠로디핀에 있어서 우수한 고체분산체용 담체임을 확인하고 이를 이용한 고체분산체가 펠로디핀의 용해도를 증가시킬 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량불균일성 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있을 뿐만 아니라 별도의 제제설계 과정을 거치지 않고도 원하는 형태로 약물의 제어방출을 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 용출률이 개선된 펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 실험예 2에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다. (○: 펠로디핀 원료, ●: 제조예 1, ■: 제조예 2, ▲: 제조예 3)
.
도 2는 실험예 3에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다. (○: 실시예 1, ●: 실시예 2, □ : 실시예 3, ■: 실시예 4, ▲: 실시예 5)
본 발명은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 포함하는 펠로디핀의 제어방출형 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 당류계 계면활성제는 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 성분으로서, 그 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부가 바람직하며, 0.5 내지 2 중량부가 더욱 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 당류계 계면활성제는 펠로디핀의 용해도를 현저히 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 다른 고체분산체용 담체에 비해 적은 양으로도 그 효과를 나타낼 수 있어서 바람직하다.
이러한 당류계 계면활성제로는 하나의 당(sucrose)에 하나 혹은 그 이상의 지방산 유도체가 에스테르화 되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 당류계 계면활성제의 대표적인 예로는 수크로스 모노스테아레이트(Sucrose monostearate), 수크로스 디스테아레이트(Sucrose distearate; 상품명: 수크로 에스터 7, 제조사: Gattefosse), 수크로스 모노-디스테아레이트(Sucrose mono-distearate; 상품명: 수크로 에스터 11, 제조사: Gattefosse), 수크로스 모노팔미테이트(Sucrose monopalmitate; 상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse), 수크로스 디팔미테이트 (Sucrose dipalmitate), 수크로스 모노라우레이트(Sucrose monolaurate), 수크로스 디라우레이트(Sucrose diraurate), 수크로스 모노올레이트(Sucrose monooleate), 수크로스 디올레이트(Sucrose dioleate), 수크로스 모노카프레이트(Sucrose monocaprate), 수크로스 디카프레이트(Sucrose dicaprate), 수크로스 모노카프릴레이트(Sucrose monocaprylate), 수크로스 디카프릴레이트(Sucrose dicaprylate), 수크로스 모노미리스테이트(Sucrose monomyristate), 수크로스 디미리스테이트 (Sucrose dimyristate), 수크로스 모노리놀리네이트(Sucrose monolinolenate), 수크로스 디리놀리네이트(Sucrose dilinolenate) 등을 들 수 있으며, 본 발명에서는 당류계 계면활성제로 이들 중에서 선택된 하나, 또는 두개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 메타크릴산 공중합체는 펠로디핀의 제어방출을시키기 위해 사용되는 성분으로서, 그 함량은 펠로디핀 1중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부가 바람직하며, 1 내지 5 중량부가 더욱 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 메타크릴산 공중합체는 그 함량의 조절을 통해 펠로디핀의 용출속도를 쉽게 조절할 수 있으므로 본 제제의 제어방출에 바람직하다.
이러한 메타크릴산 공중합체는 아크릴 에스테르 또는 메타크릴 에스테르와 메타크릴산의 공중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 메타크릴산 공중합체의 대표적인 예로는 메타아크릴산디메틸아미노에틸·메타아크릴산메틸코폴리머(상품명: 유드라짓 E, 제조사: BASF), 메타아크릴산·메타아크릴산메틸코폴리머(유드라짓 L, 제조사: BASF), (유드라짓 S, 제조사: BASF), 메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트릴메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RL, 제조사: BASF), 메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS, 제조사: BASF) 등을 들 수 있으며, 본 발명에서는 메타크릴산 공중합체으로 이들 중에서 선택된 하나, 또는 두개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 고형제제로서의 분말성을 증가시키기 위하여, 유당, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류, 천연식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물, 모노-글리세리드, 디-글리세리드, 모노/디-글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 및 벤토나이트 중에서 선택된 하나 또는 두개이상의 혼합물을 부형제로서 더 포함하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 그리고 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 용해시킨 다음 부형제와 연합하고 용매를 건조시키는 공정을 포함하는 펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에서 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 보다 용이하게 용해시키기 위해 가온할 수 있으며, 가온의 범위는 40℃ 내지 80℃가 바람직하다. 이 범위보다 온도가 낮을 경우 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체가 완전하게 용해되지 않을 수 있으며, 이 범위보다 온도가 높을 경우 약물이 분해될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용 가능한 유기용매는 펠로디핀 및 당류계 계면활성제를 용해시킬 수 있어야 하며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 그 양은 펠로디핀 1중량부에 대하여 1 내지 50 중량부가 바람직하며, 4 내지 20 중량부가 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 용해시킨 후 각 성분들이 고르게 부형제에 혼합되도록 연합하고 용매를 건조시키므로 종래의 고체분산체를 제조하여 사용할 경우의 문제점인 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량 불균일성 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있게 되었다. 또한, 별도의 제제설계 과정을 거치지 않고도 원하는 형태로 약물의 제어방출을 얻을 수 있어 생산공정이 간편하며, 메타크릴산 공중합체의 양만으로도 쉽게 약물의 방출을 제어할 수 있으므로 제품의 품질관리에 유용한 장점이 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제 등의 제형으로 제조될 수 있으며, 특히, 그 제형이 정제인 것이 바람직하다. 예를 들어, 과립의 형태로 직접 경질캅셀에 충진하거나 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하는 방법에 따라 제형화 될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 제어방출형 정제는 다음 방법으로 제조하였다.
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)5 g
메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS100, 제조사: BASF) 11 g
유당 176 g
스테아린산마그네슘 3 g
펠로디핀과 수크로스 모노팔미테이트를 약 40ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 혼합액에 메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머를 가하고 약 60℃에서 교반시켜 투명한 혼합액을 만든다. 혼합액에 유당을 가하여 연합하고 조립한 후, 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 활택제로 스테아린산마그네슘을 가하여 혼합한 후 타정기로 1정당 펠로디핀 5 mg을 함유하는 제어방출형 정제를 얻었다.
실시예 2
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse) 5 g
메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS100, 제조사: BASF) 15 g
유당 172 g
스테아린산마그네슘 3 g
상기의 조성물을 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 하여 제어방출형 정제를 제조하였다.
실시예 3
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse) 5 g
메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS100, 제조사: BASF) 17 g
유당 170 g
스테아린산마그네슘 3 g
상기의 조성물을 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 하여 제어방출형 정제를 제조하였다.
실시예 4
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse) 5 g
메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS100, 제조사: BASF) 19 g
유당 168 g
스테아린산마그네슘 3 g
상기의 조성물을 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 하여 제어방출형 정제를 제조하였다.
실시예 5
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse) 5 g
메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머(유드라짓 RS100, 제조사: BASF) 22 g
유당 165 g
스테아린산마그네슘 3 g
상기의 조성물을 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 하여 제어방출형 정제를 제조하였다.
하기의 제조예와 비교예는 당류계 계면활성제를 사용한 고체분산체와 다양한 고체분산체 간의 용해도를 비교하기 위한 것이다.
제조예 1
하기 조성을 갖는 제어방출형 정제는 다음 방법으로 제조하였다.
펠로디핀 5 g
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse) 5 g
유당 190 g
펠로디핀과 수크로스 모노팔미테이트을 약 40 ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 혼합액을 유당에 가하여 연합하고 조립한 후, 건조하였다. 이 건조물을 20호체로 사과하여 정립하였다.
제조예 2
당류계 계면활성제로 수크로스 모노팔미테이트 대신에 수크로스 모노-디스테아레이트(상품명: 수크로 에스터 11, 제조사: Gattefosse)를 사용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 3
당류계 계면활성제로 수크로스 모노팔미테이트 대신에 수크로스 디스테아레이트(상품명: 수크로 에스터 7, 제조사: Gattefosse)를 사용한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 4
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)를 2.5 g 사용한 것을 제외하고는, 제조예1과 동일한 방법으로 제어방출형 정제를 제조하였다.
제조예 5
수크로스 모노팔미테이트(상품명: 수크로 에스터 15, 제조사: Gattefosse)를 10 g 사용한 것을 제외하고는, 제조예1과 동일한 방법으로 제어방출형 정제를 제조하였다.
비교예 1. 펠로디핀-PEG 20000 고체분산체의 제조
펠로디핀 5 g
PEG 20000 5 g
유당 190 g
펠로디핀과 PEG 20000을 약 40 ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 이 혼합액을 유당에 가하여 연합하고 조립한후, 건조하였다. 건조물을 20호체로 사과하여 정립하였다.
비교예 2. 펠로디핀-폴록사머 407 고체분산체의 제조
PEG 20000 대신에 폴록사머 407을 5 g 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
비교예 3. 펠로디핀-크레모포 RH40 고체분산체의 제조
PEG 20000 대신에 크레모포 RH40 5 g 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
비교예 4. 펠로디핀-폴리비닐피롤리돈 K30 고체분산체의 제조
PEG 20000 대신에 폴리비닐피롤리돈 K30 5 g 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
비교예 5. 펠로디핀-폴리비닐피롤리돈 K90 고체분산체의 제조
PEG 20000 대신에 폴리비닐피롤리돈 K90 2.5 g 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실험예 1. 용해도 측정
제조예 1, 2 및 3에서 제조된 펠로디핀-당류계 계면활성제 고체분산체와 비교예 1, 2, 3, 4 및 5에서 제조된 펠로디핀 고체분산체의 용해도를 각각 측정하였다. 용해도는 과량의 시료를 브롬화세칠트리메틸암모늄을 사용하여 만든 pH 6.5 완충액에 가하고, 37℃에서 1시간동안 교반한 후, 액을 원심분리후 상등액을 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 분석하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
구분 농도 (㎍/㎖)
제조예 1: 펠로디핀-수크로스 모노팔미테이트 고체분산체 24.1
제조예 2: 펠로디핀-수크로스 모노-디스테아레이트 고체분산체 20.5
제조예 3: 펠로디핀-수크로스 디스테아레이트 고체분산체 19.8
비교예 1: 펠로디핀-PEG 20000 고체분산체 6.3
비교예 2: 펠로디핀-폴록사머 407 고체분산체 7.4
비교예 3: 펠로디핀-크레모포 RH40 고체분산체 5.8
비교예 4: 펠로디핀-폴리비닐피롤리돈 K30 고체분산체 8.2
비교예 5: 펠로디핀- 폴리비닐피롤리돈 K90 고체분산체 5.3
상기의 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조예에서 제조된 펠로디핀-당류계 계면활성제의 고체분산체에 의한 펠로디핀 용해도가 비교예에서 제조된 다양한 고체분산체에 의한 것 보다 현저히 크다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 용출시험
제조예 1, 2 및 3에서 제조된 과립과 펠로디핀 원료를 펠로디핀으로서 5 mg을 함유하도록 하여 용출시험을 하였다. 용출액은 1 M 인산이수소나트륨 용액, 0.5 M 인산일수소나트륨 용액과 브롬화세칠트리메틸암모늄을 사용하여 만든 pH 6.5 완충액을 사용하였고, 펠로디핀의 함량은 고속액체크로마토그라프법으로 정량하였다.
분석 결과는 도 1에 나타내었으며, 펠로디핀 원료에 비하여 제조예 1, 2 그리고 3이 모두 용출속도가 현저히 증가함을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 용출시험
실시예 1, 2, 3, 4 및 5에서 제조된 정제에 대한 용출시험을 시행하였다. 용출액은 1 M 인산이수소나트륨 용액, 0.5 M 인산일수소나트륨 용액과 브롬화세칠트리메틸암모늄을 사용하여 만든 pH 6.5 완충액을 사용하였고, 펠로디핀의 함량은 고속액체크로마토그래프법으로 정량하였다.
분석 결과는 도 2에 나타내었으며, 펠로디핀의 용출양상을 통해 알 수 있듯이 메타크릴산 공중합체 함량에 의해 펠로디핀의 방출속도를 쉽게 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 조성물은 효과적으로 펠로디핀의 용해도를 증가시킬 수 있었으며 본 발명의 따른 제조방법은 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 용해시킨 후 각 성분들이 부형제에 고르게 혼합되도록 연합하고 용매를 건조시키므로 종래의 고체분산체를 사용할 경우의 문제점인 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량 불균일성 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있게 되었다. 또한, 별도의 제제설계 과정을 거치지 않고도 원하는형태로 약물의 제어방출을 얻을 수 있어 생산공정이 간편하며 메타크릴산 공중합체의 양만으로도 쉽게 약물의 방출을 제어할 수 있으므로 제품의 품질관리에 유용한 펠로디핀의 제어방출형 조성물을 제공할 수 있었다.

Claims (11)

  1. 펠로디핀과 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 당류계 계면활성제의 함량이 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 당류계 계면활성제가 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노-디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 디팔미테이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 수크로스 모노올레이트, 수크로스 디올레이트, 수크로스 모노카프레이트, 수크로스 디카프레이트, 수크로스 모노카프릴레이트, 수크로스 디카프릴레이트, 수크로스 모노미리스테이트, 수크로스 디미리스테이트, 수크로스 모노리놀리네이트, 수크로스 디리놀리네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 메타크릴산 공중합체의 함량이 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 메타아크릴산디메틸아미노에틸·메타아크릴산메틸코폴리머, 메타아크릴산·메타아크릴산메타코폴리머60, 메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  6. 제1항 내지 5항에 있어서, 상기 조성물이 유당, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류, 천연식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물, 모노-글리세리드, 디-글리세리드, 모노/디-글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 및 벤토나이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  7. 제1항 내지 5항에 있어서, 정제, 캅셀제, 과립제 또는 세립제 중에서 선택된제형을 갖는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물.
  8. 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기용매에 용해시킨 다음 부형제와 연합하고 용매를 건조시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항의 펠로디핀 제어방출형 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 용해과정의 온도 범위가 40℃ 내지 80℃임을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 유기용매의 함량이 펠로디핀 1 중량부에 대하여 1 내지 50중량부인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 염화메틸렌로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개이상의 혼합용매인 것임을 특징으로 하는 펠로디핀 제어방출형 조성물의 제조방법.
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