KR20150084873A - Cetp 억제제의 약학적 조성물 - Google Patents

Cetp 억제제의 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 출원은 개선된 경구 생체이용률을 갖는 CETP 억제제류를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 본 출원은 CETP 억제제류 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질 및 경우에 따라 하나 이상의 습윤제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.

Description

CETP 억제제의 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CETP INHIBITORS}
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정의 혈장 지질량을 상승시키고 또 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 특정의 다른 혈장 지질량을 저하시키기 위한 그러한 조성물의 용도에도 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 동맥경화증(atherosclerosis) 및 심혈관 질환과 같이 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 영향을 받는 질환을 치료하는 것에도 관한 것이다.
고지혈증 또는 혈청 지질 증가는 심혈관 질환 및 동맥경화증의 발병 증가와 관련되어 있다. 일차 고지혈증은 지단백질 대사 결함을 설명하기 위해 사용되는 용어이다. 흔한 지단백질은 주로 콜레스테롤을 수송하는 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤, 및 주로 트리글리세라이드(TG)를 수송하는 아주 낮은 밀도 지단백질-콜레스테롤(VLDL-콜레스테롤)이다. 대부분의 고지혈증 환자는 LDL 대사 결함을 가지며, 이는 트리글리세라이드 수준을 증가시키거나 증가시키지 않고 증가된 콜레스테롤, LDL-C 수준을 특징으로 한다; 이러한 환자를 고콜레스테롤혈증이라 칭한다(Fredrickson 유형 II). 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 콜레스테롤이 세포로 들어가는데 중요한 LDL 수용체에서 다수의 유전적으로 결정된 결함 중의 하나에 의해 유발된다. 이러한 질환은 감소된 수의 기능적 LDL 수용체를 특징으로 하므로, LDL 증가로 인한 증가된 혈청 LDL-C 수준과 관련된다.
혈청 지질, 및 특히 LDL-C가 감소될 수 있다면 심혈관 질환의 가능성이 감소될 수 있음은 당해 분야에서 공지되어 있다. 또한 혈청 지질이 감소될 수 있다면 동맥경화증의 진행이 지연될 수 있거나 또는 동맥경화증의 퇴행이 유도될 수 있음도 공지되어 있다. 이러한 경우에서, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증에 진단된 개인들은 심혈관 질환, 및 특히 관상동맥 질환의 우려를 감소시킬 목적으로 동맥경화증의 진행을 지연시키기 위하여 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도하는 지질-저하 요법을 고려해야 한다.
콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)은 예컨대, 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 지단백질의 대사에서 중요한 역할을 한다. CETP는 HDL 입자와 물리적으로 연관된 70 kDa 혈장 당단백질이다. 이것은 콜레스테릴 에스테르를 HDL로부터 아포리포단백질(apolipoprotein) B-함유 지단백질로의 수송을 용이하게 한다. 이러한 전달은 반대 방향으로 트리글리세라이드의 전달을 수반한다. 따라서, CETP 활성 감소는 HDL 콜레스테롤 수준의 증가 및 아주 낮은 밀도 지단백질(VLDL) 및 저밀도 지단백질(LDL) 수준의 감소를 초래할 수 있다. 따라서 CETP는 프로-동맥경화성(pro-atherogenic)(예컨대, LDL) 및 항-동맥경화성(예컨대, HDL) 지단백질의 농도에 동시에 영향을 줄 수 있다.
몇 개의 CETP 억제제가 다양한 상술한 질병을 치료하기 위하여 현재 다양한 임상 단계에서 개발 중에 있다. 다양한 이점을 가짐에도 불구하고, CETP 억제제는 경구 투여용으로 제제화하기 어려운 것으로 밝혀져 있다. CETP 억제제는 고도로 친유성이고 또 극도로 낮은 수용해도를 갖는다. 이들의 불량한 용해도로 인하여, 통상의 경구 조성물의 생체이용률이 매우 낮다. CETP 억제제의 이러한 친유성 특징은 낮은 용해도를 초래할뿐만 아니라 불량한 습윤성을 초래하는 경향이 있어, 위장관으로부터 흡수되는 경향을 감소시킨다. 낮은 용해도 이외에, CETP 억제제는 또한 충분한 "식효(food effect)"를 갖는 경향이 있는데, 이는 약물이 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 때 약물 흡수 속도와 양에서 현저한 차이가 관찰되는 것이다. 이러한 "식효"는 흔히 투여량 처방을 복잡하게 만들고 또 소망하는 치료 효과를 달성하기 위하여 또 투여량을 필요로 할 수 있어, 원하지 않은 부작용을 초래할 우려가 있다.
CETP 억제제의 용해도를 개선하기 위한 몇몇 시도가 행해져 왔지만, 일반적으로 제한적으로 성공했을 뿐이다. 처음에는, 저 용해도 약물의 수성 농도와 생체이용률 개선을 목적으로 하는 대부분의 방법은 미약한 개선을 제공할 뿐이다. 불량한 용해도 약물의 용해 개선을 기재하는 참조문헌은 다음을 포함한다: 미국 특허번호 5,474,989호, 5,456,923호, 5,985,326호, 6,638,522호, 6,730,679호, 6,350,786호, 6,548,555호, 7,037,528호, 7,078,057호, 7,034,013호, 7008,640호, 7,081, 255호 및 8,030,359호.
상술한 측면에서, 개선된 생체이용률 및 최소 또는 적은 식효를 갖는 CETP 억제제를 함유하는 조성물의 개발이 오랫동안 요청되고 있다.
요약
일개 관점에서, 본 출원은
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제가 충분한 양의 적어도 하나의 용해도 개선 물질과 조합되어 흡수를 위한 최대의 약물 이용능을 제공하는 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질의 고체 무정형 분산체(solid amorphous dispersion)를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은,
USP 유형 2 장치 내 25 rpm 및 37℃에서 시험할 때 pH 6.5를 갖는 단순화된 모의 장액 900 ml에서,
- 30분간 50% 이하를 방출하거나, 또는
- 60분간 75% 이하를 방출하거나, 또는
- 360분간 90% 이상 방출한다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며,
상기 조성물은 포유동물에 투여될 때 약 1: 3 비율의 식사상태 대 공복상태의 AUC0 -48 (area under the curve) 프로필을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며,
상기 조성물은 포유동물에 투여될 때 약 1 내지 3 비율의 식사상태 대 공복상태의 최대 혈장 프로필(Cmax)을 제공한다.
다른 관점에서, 본 출원은 본 명세서에 기재된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 6, 위약 및 약물의 비교 XRD 데이터를 도시한다.
도 2는 실시예 12, 위약 및 약물의 비교 XRD 데이터를 도시한다.
도 3은 식사상태 및 공복상태에서 실시예 6의 비교 약동학 데이터를 도시한다.
도 4는 식사상태 및 공복상태에서 실시예 11의 비교 약동학 데이터를 도시한다.
도 5는 식사상태 및 공복상태에서 실시예 12의 비교 약동학 데이터를 도시한다.
상세한 설명
본 출원은 이하에 더욱 자세하게 설명된다.
본 명세서는 본 발명을 특별히 지적하여 분명하게 특허청구하고 있지만, 본발명은 이하의 상세한 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이라 믿는다. 본 발명은 본 발명의 성분뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 다른 성분 또는 요소를 포함(개방형) 하거나 또는 이루어질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 적시된 요소, 또는 그의 구조 또는 기능적 등가물에 더하여 적시되지 않은 다른 요소 또는 요소들을 의미한다. 용어 "갖는", "비롯한" 및 "이루어진"은 그 내용이 특별히 제시하지 않는 한 개방형으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 이루어지는"은 본 발명이 특허청구범위에 적시된 성분에 더하여 부가적 성분이 특허청구된 발명의 기본적 및 신규한 특징을 변경하지 않는다면 다른 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 이러한 첨가제는 전혀 존재하지 않거나 또는 미량으로 존재할 수 있다. 그러나, 화합물의 이용성이 유지되는 한(용도의 정도에 대조적으로) 본 발명의 기본적 및 신규한 특징을 실질적으로 변경할 수 있는 약 10 중량% 이하의 물질을 포함할 수도 있다. 본 명세서에 개시된 모든 범위는 2개 값 "사이의" 범위를 개시하는 값을 비롯하여 종점을 포함하는 것이다. "약", "일반적으로", "실질적으로" 등과 같은 용어는 절대값이 아닌 용어 또는 값을 변형하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 상황에 의해 규정될 것이며 또 이들이 변형하는 용어는 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 이는, 어떤 값을 측정하기 위해 이용된 소정 수법의 적어도 예상된 실험적 오차, 기술적 오차 및 기기 오차를 포함하는 것이다.
화학식(I) 및 (Ia')에 언급된 기 및 다른 변수의 정의는 US2006/0178514호에 정의된 바와 같고 또 이하에 자세하게 설명된다.
화학식(I)에서 언급된 기 및 다른 변수의 정의는 다음과 같은 의미를 가질 수 있다:
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 포함한다.
용어 "알킬" 기는 직쇄 및 분기쇄 알킬 기 모두를 지칭하는 것으로 사용된다. 예시적 알킬 기는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 또는 데실, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 또한 다르게 정의하지 않는 한, 소정 구조의 모든 구조적 이성질체, 예컨대, 모든 에난티오머 및 모든 부분입체이성질체는 본 정의에 포함된다. 예컨대, 다르게 정의하지 않는 한, 용어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 것으로 이해되고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, sec-부틸, 등을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "아릴"은 경우에 따라 치환된 6 내지 14개 탄소원자의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 예시적 기는 페닐, 나프틸, 1, 2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 인단, 플루오렌, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 아릴 기는 전형적으로 6 내지 14개 탄소원자를 갖는다.
"아르알킬"은 아릴 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 아릴 기 및 알킬 기는 본 명세서에 정의한 바와 같다. 전형적으로, 아릴 기는 6 내지 14개 탄소원자를 가질 수 있고, 또 알킬 기는 10개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다. 예시적 아르알킬 기는 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 프로필-2-페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 및 상기 정의한 바와 같은 알킬 잔기를 함유하는 기를 지칭하며, 즉 할로알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 치환된 알킬기이다. 다르게 정의하지 않는 한, 소정 구조의 모든 구조적 이성질체, 예컨대, 모든 에난티오머 및 모든 부분입체이성질체는 본 정의에 포함된다. 예시적 할로알킬 기는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 트리플루오로메틸, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 할로알킬 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다.
"시클로알킬" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 예시적 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 및 시클로데실을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 시클로알킬 기는 3 내지 12개 탄소원자를 갖는다.
"알콕시" 기는 -O(알킬) 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 따라서, 다르게 정의하지 않는 한, 소정 구조의 모든 이성질체가 정의에 포함된다. 예시적 알킬 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 다르게 정의하지 않는 한, 소정 구조의 모든 구조적 이성질체, 예컨대, 모든 에난티오머 및 모든 부분입체이성질체가 상기 정의에 포함된다. 예컨대, 다르게 정의하지 않는 한, 용어 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 것으로 이해된다.
"아릴옥시" 기는 -O(아릴) 기를 지칭하며, 이때 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 따라서, 아릴옥시 기의 아릴 부분은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예시적 아릴옥시 기는, 비제한적으로, 페녹시, 나프틸, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 아릴옥시 기는 전형적으로 6 내지 14개 탄소원자를 갖는다.
"할로알콕시"는 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 지칭하며, 이때 알콕시 및 할로 기는 상기 정의된 바와 같다. 예시적 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로에톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시(-OCF2CF3), 트리플루오로-t-부톡시, 헥사플루오로-t-부톡시, 퍼플루오로-t-부톡시(-OC(CF3)3), 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 할로알콕시 기는 전형적으로 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다.
"알킬티오"는 -S(알킬) 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 알킬 기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소-프로필티오, 이소-부틸티오, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 알킬티오 기는 전형적으로 1 내지 12개 탄소원자를 갖는다.
"헤테로아릴"은 -0-, >N-, -S-, >NH 또는 NR, 등으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로기를 갖는, 4 내지 10개 탄소원자의 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 이때 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 또는 아실이다. 이 관점에서, >NH 또는 NR은 헤테로 원자 또는 헤테로기가 >N-일 수 있을 때 포함되는 것으로 간주된다. 예시적 헤테로아릴 기는 피라지닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 티에노피리미딜, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[l,3]디옥솔릴, 1,3-벤즈옥사티올, 퀸아졸리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 1, 2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1, 2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐 피리딜, 티오페닐, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 전형적으로 4 내지 10개 탄소원자를 갖는다. 또한, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자에서 헤테로시클릭 코어 구조에 결합될 수 있거나, 또는 피롤과 같은 N-치환된 헤테로아릴에 적절한 경우, 공식적으로 탈양성자화된 헤테로원자를 통하여 헤테로시클릭 코어 구조에 결합되어 직접적 헤테로원자-피리미딘 고리 결합을 형성할 수 있다.
"헤테로시클릴"은 -0-, >Ν-, -S-, >NR, >S02, >CO, 등으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10원의 비방향족 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계이며, 이때 R은 수소 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 또는 아실이다. 예시적 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 2,5-디히드로-[l,2,4]옥사디아졸레닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 2,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 전형적으로 2 내지 10개 탄소원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기는 정식으로(fomrmally) 탈프로톤화된(deprotonated) 헤테로원자를 통하여 결합될 수 있거나 또는 헤테로시클릴 기는 헤테로시클릴 기의 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릴의 포화 서브셋(subset)을 지칭하며, 즉 -0-, >N-, -S-, >NR, >S02, >CO, 등으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10개 구성원의 비방향족 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계이며, 이때 R은 수소 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 또는 아실이다. 예시적 헤테로시클로알킬 기는 아지리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로시클로알킬 기는 전형적으로 2 내지 10개 탄소원자를 갖고, 또는 다른 관점에서, 2 내지 6개 탄소원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기는 정식으로 탈프로톤화된 헤테로원자를 통하여 결합될 수 있거나 또는헤테로시클로알킬 기는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다.
"헤테로아릴옥시" 기는 헤테로아릴 기의 아릴옥시-유형 유사체를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴옥시 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 설명하기 위한 것으로, 즉 산소 원자에 결합하여 정규 [O-헤테로아릴] 잔기(moiety)를 형성한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로아릴옥시 기는 전형적으로 4 내지 10개 탄소원자를 포함한다.
모노시클릭 잔기 또는 비시클릭 잔기를 비롯한 "시클릭" 잔기는 다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 개시된 모든 시클릭 기를 포함하는 것으로, 예컨대, 헤테로아릴 기, 헤테로시클릴 기, 헤테로시클로알킬 기, 및/또는 헤테로아릴옥시 기이다.
"알콕시카보닐" 기는 -C(0)0(알킬) 기를 지칭하며, 이때 상기 알콕시카보닐 기의 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알콕시카보닐 기의 예는, 비제한적으로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함한다.
"알켄일" 기는 지방족 탄화수소 기 내의 알켄 작용성의 위치화학(regiochemistry)과 관계없이 알켄 작용기를 포함하는 지방족 탄화수소 기이다. 다르게 정의하지 않는 한, 알켄일 기는 전형적으로 2 내지 12개 탄소원자를 갖고, 또 다른 관점에서, C2-C10 알켄일 기이다. 예시적 알켄일 기는 모든 위치이성질체를포함하는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 등을 포함하며, 따라서, "부텐일"은 1-부텐일, 2-부텐일, 및 3-부텐일을 포함한다.
"알킨일" 기는 지방족 탄화수소 기 내에서 알킨 작용성의 위치화학에 관계없이 알킨 작용기를 포함하는 지방족 탄화수소 기이다. 다르게 정의하지 않는 한, 알킨일 기는 전형적으로 2 내지 12개 탄소원자를 갖고, 또 다른 관점에서, C2-C10 알킨일 기이다. 예시적 알킨일 기는 모든 위치이성질체를비롯한 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 등을 포함한다. 따라서, "부틴일"은 1-부틴일, 2-부틴일, 및 3-부틴일을 포함한다.
"알콕시알킬" 기는 알콕시-치환된 알킬 기이며, 이때 알콕시 기 및 알킬 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 다르게 정의하지 않는 한, 알콕시알킬 기는 전형적으로 2 내지 20개 탄소원자를 갖는다. 일개 관점에서, 알콕시알킬 기는 (C1-C10) 알킬 기에 결합된 (C1-C10) 알콕시기일 수 있고, 이때 알콕시 및 알킬 기는 모든 입체이성질체 및 모든 위치이성질체를 포함하여 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예시적 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시이소프로필, 에톡시이소부틸, 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "아미노알킬" 기는 아미노-치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 다르게 정의하지 않는 한, 아미노알킬 기는 전형적으로 1 내지 12개 탄소원자를 가질 수 있고, 따라서, 전형적 아미노알킬 기는 모든 위치이성질체를 포함하는 아미노(C1-C12)알킬일 수 있다. 예시적 아미노알킬 기는 비제한적으로, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬" 기로도 불리는 "시클로알킬-치환된 알킬" 기는 시클로알킬 치환기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬 및 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 따라서, 상기 시클로알킬 기 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 기일 수 있다. 다르게 특정하지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 탄소원자가 기의 알킬 부분과 시클로알킬 부분 사이에 어떻게 분포되어 있는지에 관계없이 20개 이하의 탄소원자를 가질 수 있고, 또 모든 가능한 입체이성질체 및 모든 위치이성질체를 포함한다. 예컨대, 일개 관점에서, 시클로알킬-치환된 알킬은 C1-C10 알킬 기에 결합된 (C3-C10) 시클로알킬을 포함할 수 있고, 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 예시적 시클로알킬알킬 기는 비제한적으로, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸, 시클로옥틸메틸, 시클로옥틸에틸, 시클로옥틸프로필, 등을 포함한다.
"시클로알킬옥시" 기로도 불리는 "시클로알콕시" 기는 -O(시클로알킬) 치환기, 즉 시클로알킬 기를 포함하는 알콕사이드 유형 잔기를 지칭하며, 이때 시클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 따라서, 상기 시클로알킬 기 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 기일 수 있고, 또 다르게 특정하지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 20개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다. 일개 관점에서, 시클로알콕시 기는 (C3-C10) 시클로알킬-O- 기일 수 있다. 예시적 시클로알콕시 기는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 등을 포함한다.
"아실" 기는 (C1-C10) 알킬-CO- 기를 지칭하며, 이때 상기 구조 중에 사용된 (C1-C10) 알킬 기는 CO 기, 및 다른 화학 기에 결합된 알킬-링커 잔기를 지칭한다. 아실 기의 예는 비제한적으로, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 등을 포함한다.
"알켄일렌" 기는 C2-C10 사슬 내에서 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 포함하는 (C2-C10) 탄화수소 링커를 지칭한다. 알켄일렌 기의 예는 비제한적으로, -CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH=CH- 등을 포함한다. 따라서, 다르게 정의하지 않는 한, 알켄일렌 기는 2 내지 10개 탄소원자를 갖는다.
"할로알콕시알킬" 기는 할로알킬-0-(C1-C10)알킬 기, 즉, 할로알콕시-치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 할로알콕시 및 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 다르게 특정하지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 탄소원자가 기의 할로알콕시 부분과 알킬 부분 사이에서 어떻게 분산되어 있는지에 관계없이, 또 모든 가능한 입체이성질체 및 모든 위치이성질체를 포함하여 20개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다.일개 관점에서, 예컨대, 할로알콕시알킬은 할로알킬-0-(C1-C10)알킬이며, 상기 기는 (C1-C10) 알킬 잔기에 결합된 (C1-C10) 할로알킬 기일 수 있다. 예시적 할로알콕시알킬 기는 트리플루오로메톡시메틸, 클로로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 클로로에톡시에틸, 트리플루오로메톡시프로필, 헥사플루오로에톡시에틸 등을 포함한다.
"모노알킬아미노" 기는 단일 알킬 기에 의해 치환된 아미노기, 즉 모노(C1-C20)알킬아미노 기를 지칭한다. 다르게 특정하지 않는 한, 모노알킬아미노 기는 20개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다. 일개 관점에서, 모노알킬아미노 기는 (C1-C10)알킬-치환된 아미노 기일 수 있다. 예시적 모노알킬아미노 기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 등을 포함한다.
"디알킬아미노" 기는 2개의 독립적으로 선택된, 알킬 기에 의해 치환된 아미노기, 즉, 디(C1-C10) 알킬아미노 기를 지칭한다. 다르게 특정하지 않는 한, 디알킬아미노 기는 20개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다. 예시적 디알킬아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 등을 포함한다.
화학식(II) 및 (III)에서 언급된 기 및 다른 변수의 정의는 이하와 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알킬' 기는 1 내지 10개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알콕시' 기는 -O(알킬) 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '알콕시알킬'은 적어도 하나의 알콕시 기가 알킬 기에서 치환된 것을 의미한다. 알콕시 및 알킬은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 알콕시알킬 기의 대표예는, 비제한적으로, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시에틸, 2-메톡시부트-1-일, 3,3-디메톡시프로프-1-일 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 알콕시알킬 기는 전형적으로 1 내지 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '아실' 기는 알킬-CO- 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 아실 기는 CO 기, 및 다른 화학 기에 결합된 알킬-링커 잔기를 지칭한다. 아실 기의 예는, 비제한적으로, 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다. 아실 기는 포밀 기도 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '아릴'은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특별한 예는 ο-, p-, m-톨릴, 1, 2-, 1,3-, 1,4-자일릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸, 등을 포함한다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 가능한 치환기 또는 당해 분야에 공지된 것을 포함한다. 유도된 표현 "아릴설포닐"은 그에 따라 의미될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '시클로알킬' 기는 모노시클릭, 비시클릭, 폴리시클릭, 또는 융합/브릿지화된 고리계일 수 있는 시클릭알킬 기를 지칭한다. 예시적 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 시클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소원자를 갖는다. 전형적인 브릿화된 시클로알킬은, 비제한적으로 아다만틸, 노르아다만틸, 비시클로[1.1.0]부탄일, 노르보르닐(비시클로[2.2.l]헵탄일), 노르보르닐 (비시클로[2.2.l]헵탄일), 노르보느나디에닐(비시클로[2.2.1]헵타디에닐), 비시클로[2.2.1]헵탄일, 비시클로[3.2.1]옥탄일, 비시클로[3.2.1]옥타디에닐, 비시클로[2.2.2]옥탄일, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[2.2.2]옥타디에닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 비시클로[4.3.2]운데카닐, 트리시클로[5.3.1.1]도데카닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로겐 또는 할로'는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로알킬'은 적어도 하나의 할로겐 원자가 알킬 기 상에서 치환된 것을 의미한다. 할로겐 및 알킬은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 할로알킬기의 대표예는, 비제한적으로, 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 할로알킬 기는 전형적으로 1 내지 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '할로알콕시'는 적어도 하나의 할로겐 원자가 알콕시 기 상에서 치환된 것을 의미하며, 이때 알콕시 및 할로겐 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 할로알콕시 기는, 비제한적으로, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로에톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시(-OCF2CF3), 트리플루오로-t-부톡시, 헥사플루오로-t-부톡시, 퍼플루오로-t-부톡시(-OC(CF3)3), 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 할로알콕시 기는 전형적으로 1 내지 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '헤테로사이클' 또는 '헤테로시클릴' 또는 '헤테로시클릭'은 -0-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10개 구성원의 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계이다. 예시적 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '헤테로아릴'은 -0-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 3 내지 10개 구성원의 불포화된, 방향족 또는 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계이다. 예시적 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 티아지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다조티아졸릴, 인돌리지디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀸옥살리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 퀸옥살리닐, 이미다졸릴, 피라졸로피리디닐, 등을 포함한다. 다르게 정의하지 않는 한, 헤테로아릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 '5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기'는 5-7 고리 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기이다. 예시적 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸리디노닐, 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 'OH'는 히드록시 기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 'CN'은 시아노 기를 나타낸다.
콜레스테롤 에스테르 전달 단백질( CETP ) 억제제:
상기 CETP 억제제는 기본적으로 수불용성, 고 소수성이고, 또 물리적 특성 세트를 특징으로 한다. 상기 화합물의 몇 개의 특징적 특성은 다음과 같다:
(i) 소수성 CETP 억제제는 극히 낮은 수 용해도를 갖는다. 극히 낮은 수 용해도는 생리적 관련 pH(pH 1 내지 8)에서 최소 수 용해도가 약 10 μg/ml 미만, 약 2 μg/ml 미만, 또는 약 1 μg/ml 미만인 것을 의미한다.
(ii) 기본적으로 불용성, 소수성 CETP 억제제는 극히 소수성이다. 극히 소수성이라는 것은 약물의 Clog P 값이 적어도 4.0의 값, 적어도 5.0의 값, 또는 적어도 6.0의 값을 갖는 것을 의미한다.
(iii) 매우 높은 투여량-대-용해도 비율. "매우 높은 투여량-대-용해도 비율"이라는 것은 투여량-대-용해도 비율이 적어도 1000 ml의 값, 바람직하게는 적어도 5,000 ml의 값, 적어도 8,000 ml의 값 또는 적어도 10,000 ml의 값을 갖는 것을 의미한다.
(iv) 매우 낮은 절대 생체이용률을 갖는다. 분산되지 않은 상태로 경구적으로 투여될 때 약물의 절대 생체이용률은 약 10% 미만, 더욱 흔히 약 5% 미만이다.
CETP 억제제는 특정 구조류에 한정되지 않는다. 본 출원은 CETP 억제제의 특정 구조 또는 그룹에 의해 한정되지 않는다. 오히려, 본 출원은 낮은 용해도를 갖는 화합물로 구성되는 경향이 있는 것으로 이해되는 류(cIass)의 CETP 억제제의 일반적 적용성을 갖는다.
일개 관점에서, 본 출원은,
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 관점의 일 실시양태에서, 본 출원은
a) 화학식(I)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 화학식(I)은
Figure pct00001
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고,
식 중에서,
A는 다음 화학식을 갖는 치환된 또는 비치환된 퀴놀린 잔기이고:
Figure pct00002
이때 Ra는 각 발생위치에서, 1) 할로겐; 히드록실, 또는 시아노; 2) 각기 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시; 또는 3) CO2R6;으로부터 선택되고 또 p는 0 내지 3의 정수임;
R1 및 R2는 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 3) C02R6, COR8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7; 또는 4) (CHRx)nR5 또는 (CH2)nRdC02Re, 이때 n은 각 발생위치에서, 1, 2, 또는 3이고; Rx는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Rd는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 및 Re는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 시클로알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 이라디칼(diradical) Z와 합쳐져서, 12개 이하의 탄소원자, 및 경우에 따라 Z 이외에 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하며;
R3은 1) 수소 또는 시아노; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(S)NC(0)OR8, 또는 C(S)SR8; 또는 5) 4,5-디히드로-옥사졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 기;로부터 선택되고, 이때 임의의 치환기는 a) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 할로알킬; 또는 b) C02R9, 이때 R9가 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬임;로부터 독립적으로 선택됨;
R3이 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이면, R3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시, 또는 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
R4는, 각 발생위치에서, 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록시; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, 또는 (CH2)qNR6R7, 식 중 q는 0 내지 5의 정수임;로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 3의 정수이며;
또는 R4 m은 3 내지 5개의 부가적 고리 탄소원자, 및 경우에 따라 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 융합된 시클릭 잔기이고;
R5는 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알콕시, 할로알콕시, 또는 시클로알킬; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함; 3) 히드록실, NR6R7, C02R6, COR8, 또는 S02R8; 또는 4) 3 내지 7개 고리 탄소원자 및 및 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함;으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 3 내지 7개 고리 탄소원자를 갖고, 또 R6 및 R7이 결합된 질소원자 이외에 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하고;
R8은 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
Z은 N 또는 CH이거나; 또는 ZR1 잔기는 S, CO, 또는 S02이거나; 또는 ZR1R2 잔기는 -C≡CR2 이고; R11은 다음
1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시카보닐;
2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 이때 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 또는
3) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, - Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-R14, -0-R12-(CH2)r-R13, -0-R14-CO-0-R13, -0-(CH2)r-R12, -0-(CH2)r-NR'R", -0-(CH2)r-C02-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-SR8, -0-(CH2)r-C02-R13, -0-(CH2)r-CONR'R", -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-S02R8, -0-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-0-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R", -S02-(CH2)r-OR13, -S02-(CH2)r-CONR'R", -(CH2)r-0-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13 또는 -알켄일렌-C02-(CH2)r-R13 으로부터 선택되고;
r은 각 발생위치에서, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R12는 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 치환된 헤테로시클릴은 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 아실, 알킬, 또는 알콕시카보닐, 또는 -COOH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
R13은 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 적어도 하나의 히드록실에 의해 경우에 따라 치환되고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 기, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;
Z2는 각 발생위치에서, NR10 또는 O로부터 독립적으로 선택되며;
R' 및 R"은 각 발생위치에서, 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또
R15 및 R16은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 또는 3) -(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02R13, -C02-(CH2)r-R13, -C02-(CH2)r-R12, -C02-(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-0-(CH2)r-0-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-0(CH2)r-OR13, 또는 -CO-NH-(CH2)r-OR13;으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 부가적 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하며; 이때 치환된 시클릭 잔기는 1) 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로아릴은 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -C02-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-C02-R13, -S02R8, -S02NR'R", 또는 -NR'R";로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
상기 -(CH2)r- 연결 잔기는 히드록실, 아미노, 또는 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
R1 및 R2가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하지 않으면, R1 및 R2는 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 2) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실;로부터 독립적으로 선택됨;
R1 및 R2가 이들이 부착된 이라디칼 Z와 합쳐져서 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하고, 상기 시클릭 잔기는 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알킬- 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7;로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨;
R4, R5, R7, 및 R8은 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시;로부터 독립적으로 선택됨; 및
R5는 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택됨.
상기 관점의 일 실시양태에서, 본 출원은
a) 화학식(Ia')의 CETP 억제제;
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로,
화학식(Ia')는
Figure pct00003
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고,
식 중에서,
A-ZR1R2는
Figure pct00004
이며,
Ra는 각 발생위치에서, 1) 수소, 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 3) C02R6, COR8, NR6R7 또는 S02R8;로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 3의 정수이며;
Z는 N 또는 CH이고; 또는 ZR1 잔기는 S, SO, CO, 또는 S02이거나; 또는 ZR1R2 잔기는 C≡CR2 또는 -C(0)Z3Rf이고, 이때 Rf는 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬, 또는 수소이고; 또 Z3은 O 또는 NRk이며, 이때 Rk는 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬, 또는 수소임;
R1 및 R2는 1) 수소; 2) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 3) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 4) COR8; 또는 5) (CH2)nR5 또는 (CH2)nRdC02Re 이때 n은, 각 발생위치에서, 1 또는 2이고; Rd는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 및 Re는, 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 시클로알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택됨;로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R2는 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, 또 O, N, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하고, 이때 시클릭 잔기 상의 임의 치환기는 1) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 또는 2) 2개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 선택됨;
R3은 1) 시아노; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 알킬; 3) O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴; 또는 4) CO2R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(=NH)OR8, C(S)NHC(0)OR8, 또는 C(S)SR8;로부터 선택되고; R3이 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이면, R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨;
R4는, 각 발생위치에서, 1) 할로겐, 히드록시 또는 시아노; 또는 2) 각각 4개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시;로부터 독립적으로 선택되고; 또 m은 1-3의 정수임;
R5는, 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되며;
R8은, 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 다음
1) 할로겐, 히드록실 또는 시아노;
2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 또는 알콕시카보닐;
3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 이때 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 또는
4) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-R14, -0-R12-(CH2)r-R13, -0-R14-CO-0-R13, -0-(CH2)r-R12, -0-(CH2)r-NR'R", -0-(CH2)r-C02-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-SR8, -0-(CH2)r-C02-R13, -0-(CH2)r-0-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-CONR'R", -0-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-S02R8, -0-(CH2)r-R13, 0-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R", -S02-(CH2)r-OR13, -S02-(CH2)r-CONR'R", -(CH2)r-0-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-NH-(CH2)r-OR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13, -(CH2)r-NH-CO-Z2-R13, 또는 -알켄일렌-C02-(CH2)r-R13; 으로부터 선택되고;
r은, 각 발생위치에서, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R12는, 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로시클릴은 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 아실, 알킬, 또는 알콕시카보닐, 또는 -COOH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
R13은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 적어도 하나의 히드록실에 의해 경우에 따라 치환되고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 기, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;로부터 독립적으로 선택되고;
R14는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;
Z2는, 각 발생위치에서, NR10 또는 O으로부터 독립적으로 선택되며;
R' 및 R"은, 각 발생위치에서, 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또
R15 및 R16은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 또는 3) -(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02R13, -C02-(CH2)r-R13, -C02-(CH2)r-R12, -C02-(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-0-(CH2)r-0-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-0(CH2)r-OR13, 또는 -CO-NH-(CH2)r-OR13;으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R15 및 R16은 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 부가적 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하며; 이때 치환된 시클릭 잔기는 1) 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로아릴은 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -C02-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-C02-R13, -S02R8, -S02NR'R", 또는 -NR'R";로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 및
상기 -(CH2)r- 연결 잔기는 각 발생 위치에서, 히드록실, 아미노, 또는 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
R1 및 R2가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하지 않으면, R1 및 R2는 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기들은 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 2) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실;로부터 독립적으로 선택되며;
R1 및 R2가 합쳐져서 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하면, 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기는 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알킬-치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) CO2R6, (CH2)qCOR8, S02R8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨; 또는 4) (CH2)qC02(CH2)qCH3 (이때 q는 0 내지 3의 정수로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고; 또
R4, R6, R7, 및 R8은 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고, 또 치환되면, 상기 치환기들은 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시;로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시; 또는 3) (CH2)tORj 또는 (CH2)tCOORj, 이때 t는 1 내지 3개의 정수이고 또 Rj는 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬임;로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨.
다른 관점에서, 본 출원은
a) 하기 화학식(II)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 화학식(II)는
Figure pct00005
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고;
식 중에서,
R은
Figure pct00006
이고;
R1 및 R2는 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 이때 R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환됨;
Ra는, 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 수소, 시아노, 할로겐, -C(=0)-Rf, -CONRgRh, -C(=0)-CH≡CH-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
Rd는 수소 또는 알킬이고;
Re는, 각 발생위치에서, 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
Rf는 수소 또는 알킬이고;
Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 1 또는 2이고; 또
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이다.
또 다른 관점에서, 본 출원은
a) 하기 화학식(III)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 화학식(III)은
Figure pct00007
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고,
식 중에서,
R은 수소 또는
Figure pct00008
이며;
X는 -CH 또는 -N이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬 또는 -(CH2)p-시클로알킬로부터 선택되고;
Ra 및 Raa는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는, 각 발생위치에서, 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -COORd, -C(=0)-Re, -CONRgRh, -0(=0)-CH=CH-NiΝj, -NHCORt; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
Rd, Re, Rg, Rh, Ri 및 Rj는, 각 발생위치에서, 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
Rt는 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이고; 또
q는 1 또는 2임.
다른 실시양태에서, 본 출원은 하기와 같이 열거되는화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 특정 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00009

Figure pct00010

Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
; 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
일 실시양태에서, 본 출원은 하기와 같이 열거되는 화학식(I)의 특정 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
일 실시양태에서, 본 출원은 하기와 같이 열거되는 화학식(II)의 특정 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
; 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
본 출원은 하기와 같이 열거되는 화학식(III)의 특정 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
다른 실시양태에서, 본 출원은 하기와 같이 열거되는 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 특정 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00026

Figure pct00027
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
다른 관점에서, 본 출원은 조성물이 최대 약물 흡수 이용률을 제공하도록 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제가 충분한 양의 적어도 하나의 용해도 개선 물질과 조합된 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 출원의 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제는 고체 무정형 분산체 또는 고용액 또는 혼화물(admixture) 또는 단순한 물리적 혼합물 형태의 적어도 하나의 용해도 개선 물질과 조합될 수 있다.
다른 관점에서, 본 출원은 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 고체 무정형 분산체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 적어도 10 중량%의 상기 CETP 억제제는 비결정성이고, 상기 CETP 억제제는 pH 1 내지 8에서 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중에서 10 μg/ml 미만, 2 μg/ml 미만 또는 1 μg/ml 미만의 용해도를 갖는다.
상기 관점의 일 실시양태에서, 상기 고체 무정형 분산체는 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 상기 CETP 억제제 및 상기 용해도 개선 물질을 포함하는 입자를 포함하며, 상기 고체 무정형 분산체는 순수한 무정형 CETP 억제제 단독의 유리 전이 온도와 상이하고 또 순수한 용해도 개선 물질 단독의 유리 전이 온도와 상이한 유리 전이 온도를 갖는다.
상기 관점의 일 실시양태에서, 적어도 10 중량%의 상기 CETP 억제제는 비결정성이다.
다른 실시양태에서, 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중에서 CETP 억제제의 용해도는 pH 1 내지 8에서 10 μg/ml 미만이다.
다른 실시양태에서, 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중에서 CETP 억제제의 용해도는 pH 1 내지 8에서 2 μg/ml 미만이다.
다른 실시양태에서, 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중에서 CETP 억제제의 용해도는 pH 1 내지 8에서 1 μg/ml 미만이다.
다른 실시양태에서, 상기 조성물은 고체 무정형 분산체 형태이다.
다른 실시양태에서, 상기 고체 무정형 분산체는 순한 무정형 CETP 억제제 단독의 유리 전이 온도와 상이하고 또 순수한 용해도 개선 물질 단독의 유리 전이 온도와 상이한 유리 전이 온도를 갖는다.
일 실시양태에서, CETP 억제제는 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물로부터 선택된다.
일 실시양태에서, CETP 억제제는 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ia')의 화합물로부터 선택된다.
일 실시양태에서, CETP 억제제는 상기 정의한 바와 같은 화학식(II)의 화합물로부터 선택된다.
일 실시양태에서, CETP 억제제는 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물로부터 선택된다.
다른 관점에서, 본 출원은
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 출원은 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 분산체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 분산체는 액체 상태의 불활성 담체에 분무되어 고체의 무정형 분산체를 형성하며, 적어도 10 중량%의 상기 CETP 억제제는 비결정성이고, 상기 CETP 억제제는 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중, pH 1 내지 8에서 10 μg/ml 미만, 2 μg/ml 미만 또는 1 μg/ml 미만의 용해도를 갖는다. 상기 관점의 일 실시양태에서, 상기 고체 무정형 분산체는 상기 CETP 억제제 및 상기 용해도 개선 물질을 포함하는 입자를 포함하며, 또 상기 고체 무정형 분산체는 순수한 무정형 CETP 억제제 단독의 유리 전이 온도와 상이하고 또 순수한 용해도 개선 물질 단독의 유리 전이 온도와 상이한 유리 전이 온도를 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, HALP(hypoalphalipoproteinemia), 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 빈혈, 허혈성 심장질환, 중풍, 심근경색, 재관류 손상(reperfusion injury), 혈관성형 재협착(angiopIastic restenosis), 고혈압, 당뇨병 혈관합병증, 비만 및 내독소혈증을 비롯한 CETP 억제제를 사용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 상기 조성물은 심근경색, 빈혈, 허혈성 심장질환, 및 중풍과 같은 특정 질병 또는 나쁜 상황의 재발 방지 또는 지연에 유용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 상기 용해도 개선 물질은 전형적으로 약 5중량% 내지 약 80중량%, 약 10중량% 내지 약 75중량%, 약 15중량% 내지 약 70중량%의 조성물을 포함한다.
다른 관점에서,
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제,
b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
다른 관점에서, 본 출원은
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질의 고체 무정형 분산체,
b) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
c) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 관점에서,
a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계,
b) 단계 a)의 혼합물에 하나 이상의 습윤제를 경우에 따라 부가하는 단계,
c) 단계 b)의 혼합물을 분무 건조하여 용매는 제거하고 고체 무정형 분산체를 형성하는 단계,
d) 분무 건조된 고체 무정형 분산체 분말을 수집하는 단계, 및
e) 단계 d)의 고체 무정형 분산체 분말을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 소망하는 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는,
약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
상기 관점의 일 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(Ia')의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(III)의 화합물로부터 선택된다.
다른 관점에서, CETP 억제제 및 용해도 개선 물질을 함유하는 고체 무정형 분산체는 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 공동 용매에 용해시키고 그 혼합물을 불활성 담체 위에 분무하여 고체 무정형 분산체 층을 형성하는, 분무-코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
다른 관점에서,
a) CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계,
b) 단계 a)의 혼합물에 하나 이상의 습윤제를 경우에 따라 부가하는 단계,
c) 단계 b)의 혼합물을 불활성 담체 위에 분무하는 단계,
d) 고체 무정형 분산체 층이 형성된 담체를 수집하는 단계, 및
e) 단계 d)의 고체 무정형 분산체 층이 형성된 담체를 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 경우에 따라 조합하여 소망하는 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 관점의 일 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(Ia')의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물로부터 선택된다.
상기 관점의 다른 실시양태에서, CETP 억제제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(III)의 화합물로부터 선택된다.
다른 관점에서, 약학적 조성물은 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 고체 무정형 분산체를 포함하며, 상기 조성물은, 등량의 CETP 억제제를 포함하고 용해도 개선 물질은 포함하지 않는 대조용 조성물에 의해 제공되는 최대 농도의 적어도 약 10배인 사용 환경에서 최대 농도의 CETP 억제제를 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "사용 환경"은 인간의 GI관과 같은 생체내 환경 또는 인산 완충 염수(PBS) 또는 공복 모방 위액 또는 공복 모방 장액 또는 단순화된 모방 장액과 같은 시험 용액의 시험관내 환경일 수 있다.
이렇게 형성된 제형은 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 제형화될 때 수성 농도 및 생체이용률(bioavailability)에서 현격한 개선을 나타냄이 밝혀졌다.
일개 관점에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 USP 유형 2 장치 내, 25 rpm 및 37℃에서 시험할 때 pH 6.5를 갖는 900 ml의 단순화된 모방 장액에서 30분간 50% 이하를 방출한다.
다른 관점에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 USP 유형 2 장치 내, 25 rpm 및 37℃에서 시험할 때 pH 6.5를 갖는 900 ml의 단순화된 모방 장액에서 60분간 75% 이하를 방출한다.
또 다른 관점에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 USP 유형 2 장치 내, 25 rpm 및 37℃에서 시험할 때 pH 6.5를 갖는 900 ml의 단순화된 모방 장액에서 360분간 90% 이상을 방출한다.
일 실시양태에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 포유동물에 투여될 때 식사상태 대 공복 상태 약 1 대 3 비율로 AUC0 -48(Area under the curve) 프로필을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 포유동물에 투여될 때 식사상태 대 공복 상태 약 1 대 3 비율로 최대 혈장 프로필(Cmax)을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "포유동물"은 개(암수 포함)의 사육을 비롯하여 개를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "C"는 농도/시간 곡선으로부터 산출되거나 추산되며 또 μΜ 단위로 표시되는 검체의 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에서 약물의 농도를 의미한다. 편의를 위해, 이 농도를 "약물 혈장 농도", "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"라 칭한다.
본 명세서에서 용어 "Cmax"는 농도/시간 곡선으로부터 산출되거나 추산되며 또 μΜ 단위로 표시되는 최대 관찰 혈액 혈청 농도 또는 최대 혈액 혈청 농도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "AUC0 -48"는 완전 48시간 간격에 걸쳐 사다리꼴 공식에 의해 산출되는 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 의미한다.
용해도 개선 물질:
상기 조성물은 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함한다. 용어 "용해도 개선 물질"은 조성물이 흡수를 위해 최대 약물 이용률을 제공하도록 충분량으로 존재하는 물질을 지칭한다. 흡수 부위, 즉 위장관(GI)에서 최대 약물 이용률은 등량의 CETP 억제제는 갖지만 용해도 개선 물질은 갖지 않는 대조용과 비교하여 개선된 생체이용률을 제공한다.
본 출원의 다양한 관점에 사용하기에 적합한 용해도 개선 물질은 약학적으로 허용될 수 있어야 하고, 또 생리적 관련 pH (예컨대 1-8)의 수용액 중에서 적어도 일부 용해도를 가져야 한다. pH 1-8 범위의 적어도 일부분에 걸쳐 적어도 0.1 mg/mL의 수용해도를 갖는 대부분의 중성 물질 또는 이온화가능한 물질이 적합할 수 있다.
상기 용해도 개선 물질은 "양쪽성" 성질일 수 있고, 이는 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미한다. 중합체의 양쪽성 성질은 CETP 억제제와 같은 불용성 약물 분자가 중합체의 소수성 부분과 상호작용하게 하며, 한편 친수성 영역은 이들 구조가 수용액 중에서 안정한 콜로이드로서 존재하게 함으로써, 약물이 장기간에 걸쳐 GI 관에 용해된 상태로 유지시켜 우수한 흡수를 증진시킨다.
본 출원에 사용될 수 있는 용해도 개선 물질은 비-이온화(중성) 비-셀룰로오스성 중합체를 포함한다. 적합한 예는, 비제한적으로, 히드록시, 알킬, 아실옥시, 및 시클릭 아마이드인 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체를 포함한다. 이들은 비가수분해된(비닐 아세테이트) 형태(예컨대 폴리비닐 알코올-폴리비닐 아세테이트 공중합체) 중의 반복 단위의 적어도 일부를 갖는 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 피롤리디논; 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체; 및 폴리비피롤리디논-폴리비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 비-셀룰로오스성 비이온성 중합체는 또한 Kollidon 중합체 및 공중합체로 입수가능한 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐 아세테이트 공중합체와 같은 폴리비닐피롤리디논 및 폴리비닐피롤리디논 공중합체를 포함한다. KOLLIDON®VA64(copovidone)으로 시판된다.
일 실시양태에서 용해도 개선 물질은 이온화 비-셀룰로오스성 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 예는, 비제한적으로, 카복시산 작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복시산 작용화된 폴리아크릴레이트, 예컨대, EUDRAGITS® 공중합체와 같은 카복시산 작용화된 비닐 중합체; 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 녹말 글리콜레이트와 같은 카복시산 작용화된 녹말을 포함한다.
용해도 개선 물질은 비교적 친수성 및 비교적 소수성 단량체의 공중합체인 비-셀룰로오스성 중합체를 포함할 수 있다. 그 예는 앞서 언급한 아크릴레이트 및 메타크킬레이트 공중합체 (EUDRAGITS®)를 포함한다. 양쪽성 중합체의 다른 예는 에틸렌 옥사이드(또는 글리콜) 및 프로필렌 옥사이드(또는 글리콜)의 블록 공중합체이며, 상기 폴리(프로필렌 글리콜) 올리고머 단위는 비교적 소수성이고 또 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 단위는 상품명 POLOXAMER®로 시판되는 비교적 친수성이고, 또 상품명 POLYOX™ 로 시판되는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)이다.
다른 실시양태에서, 이러한 중합체는 이온화 및 중성(또는 비-이온화) 셀룰로오스성 중합체와 적어도 하나의 에스테르- 및/또는 에테르-결합된 치환기로 구성될 수 있고, 이때 상기 중합체는 각 중합체 단위당 적어도 0.05의 치환도를 갖는다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 명명법에서 에테르-결합된 치환기는 에테르 기에 부착된 잔기로서 "셀룰로오스" 앞에 언급됨에 주의한다; 예컨대, "에틸 셀룰로오스"는 셀룰로오스의 반복 글루코오스 단위 상의 히드록실 기의 일부가 에틸 에테르 기로 전환된 셀룰로오스의 유도체이다. 유사하게, 에스테르-결합된 치환기는 "셀룰로오스" 뒤에 카복실레이트로서 기재된다; 예컨대, "셀룰로오스 프탈레이트"는 셀룰로오스의 글루코오스 반복 단위의 1개의 자유 히드록시 기와 반응된 프탈레이트 잔기의 1개 카복시산기를 갖고 또 다른 카복시산은 미반응 상태이다. 유사하게, "셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)는 셀룰로오스의 글루코오스 반복 단위의 몇 개의 히드록실 기에 대한 에스테르 결합을 통하여 부착된 아세테이트 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로오스성 중합체 패밀리를 지칭한다. 또한 셀룰로오스성 중합체 패밀리 유형은 생성하는 셀룰로오스성 중합체의 성능을 실질적으로 변경시키지 않도록 비교적 소량으로 존재하는 부가적 치환기를 가질 수 있다.
양쪽성 셀룰로직(cellulosics)은 양친 셀룰로오스성 중합체가 각 사카라이드 반복 단위(즉, 예컨대 글루코오스 반복 단위) 상에 존재하는 3개의 히드록실기의 어느 것 또는 전부에서 적어도 하나의 비교적 소수성 치환기에 의해 치환된 중합체를 포함한다. 소수성 치환기는 충분히 높은 수준으로 또는 치환도로 치환되면, 셀룰로오스성 중합체를 기본적으로 수불용성으로 만들 수 있는 기본적으로 임의 치환기일 수 있다.
소수성 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등과 같은 에테르-결합된 알킬 기; 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등과 같은 에스테르-결합된 알킬 기; 및 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트와 같은 에테르- 및/또는 에스테르-결합된 아릴 기를 포함한다. 상기 중합체의 친수성 영역은 비치환된 히드록실이 그 자체가 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분이거나, 또는 친수성 치환기에 의해 치환된 영역일 수 있다. 친수성 치환기는 히드록시 알킬 치환기 히드록시에틸, 히드록시프로필과 같은 에테르- 또는 에스테르-결합된 비이온화 기, 및 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시와 같은 알킬 에테르 기를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 카복시산, 티오카복시산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트와 같은 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화 기이다.
일 실시양태에서 셀룰로오스성 중합체는 중합체가 수용액에서 실질적으로 비-이온화된 것을 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 에테르-결합 또는 에스테르-결합될 수 있는 비-이온화 치환기를 함유한다. 전형적 에테르-결합된 비-이온화 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등과 같은 알킬 기; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 등과 같은 히드록시 알킬 기; 및 페닐과 같은 아릴 기를 포함한다. 전형적인 에스테르-결합된 비-이온화 치환기는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등과 같은 알킬 기; 및 페닐레이트와 같은 아릴 기 를 포함한다. 그러나, 아릴 기가 포함되면, 상기 중합체는 중합체가 생리적 관련 pH 1 내지 8에서 적어도 일부 수용성을 갖도록 충분량의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.
비-이온화 셀룰로오스성 중합체의 적합한 예는, 비제한적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
일 실시양태에서 중성 셀룰로오스성 중합체는 양쪽성 성질이다. 상기 중합체의 적합한 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트를 포함하며, 비치환된 히드록실 또는 히드록시프로필 치환기에 대하여 비교적 다수의 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로오스성 반복 단위는 중합체 상에서 다른 반복 단위에 대하여 소수성 영역을 구성한다.
전형적 종류의 셀룰로오스성 중합체는 생리적 관련 pH에서 적어도 부분적으로 이온화된 중합체를 포함하며 또 에테르-결합된 또는 에스테르-결합될 수 있는 적어도 하나의 이온화 치환기를 포함한다. 이상적 에테르-결합된 이온화 치환기는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산과 같은 카복시산; 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산과 같은 알콕시벤조산; 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성질체; 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체; 및 에톡시피콜린산, 등과 같은 피콜린산의 다양한 이성질체; 티오아세트산과 같은 티오카복시산; 히드록시페녹시, 등과 같은 치환된 페녹시 기; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시, 등과 같은 치환된 페녹시 기; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트 에톡시와 같은 설포네이트를 포함한다. 전형적 에스테르 결합된 이온화 치환기는 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카복시산의 다양한 이성질체 등과 같은 카복시산; 티오숙시네이트와 같은 티오카복시산; 아미노 살리실산과 같은 치환된 페녹시 기; 천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 아민; 아세틸 포스페이트와 같은 포스페이트; 및 아세틸 설포네이트와 같은 설포네이트를 포함한다. 필수적 수용해도를 갖는 방향족-치환된 중합체의 경우, 히드록시프로필 또는 카복시산 작용기와 같은 충분한 친수성기가 중합체에 부착되어 중합체를 pH 값에서 적어도 수용해성으로 만드는 것이 바람직하며, 이때 임의 이온화 기가 이온화된다. 일부 경우에서, 상기 방향족 치환기는 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기와 같이 그자체가 이온화될 수 있다.
생리적 관련 pH에서 적어도 부분적으로 이온화 셀룰로오스성 중합체의 적합한 예는, 비제한적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
친수성 및 소수성 영역을 갖는 양쪽성 성질인 셀룰로오스성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 중합체를 포함하며, 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로오스성 반복 단위는 아세테이트 치환기를 갖지 않거나 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 갖는 것에 대하여 소수성이다.
셀룰로오스성 이온화 중합체의 가장 인기있는 서브세트는 카복시산 작용성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기 모두를 가져서 양쪽성인 중합체이다. 이러한 셀룰로오스성 중합체의 적합한 예는, 비제한적으로, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
셀룰로오스성 이온화 중합체의 다른 서브세트는 비-방향족 카복실레이트 치환기를 포함할 수 있다. 이 중합체의 적합한 예는, 비제한적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 및 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서 중합체는 중화된 산성 중합체로 이루어질 수 있다. "중화된 산성 중합체"라는 것은 "산성 잔기" 또는 "산성 치환기"의 충분한 부분이 "중화된" 산성 중합체를 의미한다; 즉, 탈프로톤화된 형태로 존재한다. 따라서 "중화된 산성 셀룰로오스성 중합체"는 "산성 잔기" 또는 "산성 치환기"의 상당 부분이 "중화된" 셀룰로오스성 "산성 중합체"로 이해되어져야 한다. "산성 중합체"라는 것은 상당 수의 산성 잔기를 보유하는 중합체를 의미한다. 일반적으로, 상당 수의 산성 잔기는 중합체 그램당 약 0.1 밀리당량의 산성 잔기 이상일 것이다. "산성 잔기"는 물과 접촉하거나 또는 물에 용해되면 적어도 부분적으로 수소 양이온을 제공할 수 있어 수소 이온 농도가 증가하는 충분히 산성인 작용기를 포함한다. 이 정의는 작용기가 약 10 미만의 pKa를 갖는 중합체에 공유 부착될 때 명명되기 때문에 임의 작용기 또는 "치환기"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 적합한 종류의 작용기는 카복시산, 티오카복시산, 포스페이트, 페놀성 기, 및 설포네이트를 포함한다. 이러한 작용기는 폴리아크릴산과 같은 중합체의 일차 구조를 구성할 수 있지만, 더욱 일반적으로 양친 중합체의 주쇄(backbone)에 공유 결합되므로 "치환기"로 명명된다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 특정 중합체가 배합될 때, 이러한 중합체의 배합물이 또한 적합할 수 있다. 따라서 용어 "용해도 개선 물질"은 단일 종의 중합체 이외에 중합체의 배합물을 포함하는 것이다.
일 실시양태에서, 상기 용해도 개선 물질은 이온화 비-셀룰로오스성 및 이온화 셀룰로오스성 중합체의 배합물, 이온화 비-셀룰로오스성 및 비-이온화 셀룰로오스성 중합체의 배합물, 이온화 비-셀룰로오스성 및 비-이온화 비-셀룰로오스성 중합체의 배합물, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
습윤제
본 출원의 조성물은 경우에 따라 하나 이상의 습윤제를 포함한다. 상기 습윤제는 일반적으로 습윤을 용이하게 하는 것에 의해 용해속도를 증가시켜, 용해된 약물의 최대 농도를 증가시키는 것으로 고려된다. 습윤제는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CETP 억제제를 함유하는 분산체 제조에도 적용될 수 있다. 습윤제는 일반적으로 다양한 다른 가능한 메카니즘 중에서도 복합체화, 봉입 착체의 형성, 미셀의 형성, 및 고체 약물의 표면에 대한 흡착과 같은 메카니즘에 의해 용해 약물과 상호작용시키는 것에 의해 약물의 결정화 또는 석출을 억제하는 것에 의해 무정형 분산체를 안정화시키는 것으로 간주되어 왔다.
습윤제는 양이온성, 음이온성, 및 비이온성일 수 있다. 습윤제의 적합한 예는, 비제한적으로, 지방산 및 알킬 설포네이트; 벤즈알코늄 클로라이드(HY 아민 1622, 뉴저지 페이론에 소재하는 론자 인코포레이티드로부터 입수가능)와 같은 양이온성 습윤제; 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(도쿠세이트 소듐) 및 소듐 라우릴 설페이트(소듐 도데실 설페이트)와 같은 음이온성 습윤제; 소르비탄 지방산 에스테르(계면활성제의 SPAN 시리즈); 비타민 E TPGS; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(계면활성제의 TWEEN 시리즈, 델라웨어 윌밍톤 소재 어메리카스 인코포레이티드로부터 입수가능); CREMOPHOR RH-40 및 CREMOPHOR EL과 같은 폴리옥시에틸렌 피마자오일 및 수소화된 피마자오일; LIPOSORB P-20, 뉴저지 패터슨에 소재하는 리포켐 인코포레이티드로부터 입수가능; CAPMUL POE-0, 위스콘신 제인스빌에 소재하는 아비텍 코포레이션으로부터 입수가능), 및 소듐 타우로콜릭산, 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 및 기타 인지질 및 모노- 및 디글리세리드와 같은 천연 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(예컨대, GELUCIRE®) 폴옥사머(예컨대, PLURONICS F68® 및 Fl 08®, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체임) 및 그의 혼합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 상기 습윤제는 전형적으로 조성물의 약 15 중량% 이하, 약 12.5 중량% 이하, 약 10 중량% 이하, 약 7.5 중량% 이하로 포함될 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제:
본 출원의 조성물은 적절한 투여 형태를 제조하는데 필요할 수 있는 적합한 양의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제의 예는, 비제한적으로, 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제/미끄럼제, 완충제, 착색제, 향미제 또는 그의 조합을 포함한다.
충전제 또는 희석제의 예는, 비제한적으로, 옥수수 녹말, 락토오스, 백당, 수크로오스, 압축 당, 정제 당, 글루코오스, 소르비톨, 탄산칼슘, 칼슘 이수소 포스페이트 이수화물, 칼슘 포스페이트-이염기성, 칼슘 포스페이트-삼염기성, 칼슘 설페이트, 미세결정성 셀룰로오스(MCC, 예컨대 CEOLUS™ UF/ KG/ PH), 규화된 MCC(예컨대, PROSOLV™ HD 90, PROSOLV™ SMCC 90), 분말화 셀룰로오스, 텍스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 카올린, 락시톨, 만니톨, 녹말, 녹말 예비젤라틴화 및 상술한 물질의 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
결합제의 예는, 비제한적으로, 포비돈; 옥수수 녹말, 예비젤라틴화 녹말을 비롯한 당해 분야에 공지된 다양한 녹말, 미세결정성 셀룰로오스(MCC, 예컨대 CEOLUS™ UF/ KG/ PH), 규화된 MCC(예컨대, PROSOLV™ HD 90, PROSOLV™ SMCC 90), 초미립자 셀룰로오스, 락토오스, 탄산칼슘, 칼슘 설페이트, 당, 만니톨, 소르비톨, 텍스트레이트, 덱스트린, 말토덱스트린, 덱스트로오스, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 탄산 마그네슘, 마그네슘 옥사이드, 스테아르산, 검(gum), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로오스(예컨대, KLUCEL™EF, METHOCEL™ E5 프리미엄) 및 응집 특성을 갖는 기타 약학적으로 허용되는 성분을 포함한다.
붕해제의 예는, 비제한적으로, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 녹말, 감자 녹말, 옥수수 녹말 및 변형된 녹말, 한천-한천, 탄산칼슘, 소듐 카보네이트, 알긴산, 크로스카르멜로오스 소듐, 소듐 녹말 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 윤활제 및 미끄럼제의 예는, 비제한적으로, AEROSIL® 200와 같은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실리카겔 및 그의 혼합물 및 윤활 또는 미끄럼 특성을 갖는 기타 성분을 포함한다.
사용될 수 있는 완충제의 예는, 비제한적으로, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트 및 히스티딘 완충제를 포함한다.
착색제 및 향미제도 또한 사용될 수 있고 또 FDA 승인된 색소 및 경구용 향미제로부터 선택될 수 있다.
투여 형태 및 제조 방법:
본 출원의 조성물은 정제, 알약, 캡슐제, 분말, 현탁액용 분말, 현탁액, 과립제, 및/또는 미세과립제와 같은 경구 투여 형태로서 제조될 수 있다.
본 출원의 일개 관점에서, 조성물의 다른 부형제에 대한 CETP 억제제와 용해도 개선 물질의 비율은 각각 1:0.1 내지 1:10 범위일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 출원의 CETP 억제제를 포함하는 조성물은 고체 무정형 분산체 또는 고용액 또는 혼화물 또는 단순한 물리적 혼합물 형태의 적어도 하나의 용해도 개선 물질에 의해 가공될 수 있다.
본 출원의 CETP 억제제의 고체 무정형 분산체는 무정형 상태를 초래하는 공지 공정에 따라 제조될 수 있다. 상기 조성물 중의 CETP 억제제의 무정형 상태는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 40%, 또는 적어도 60%일 수 있다. 상기 무정형 분산체 중에 존재하는 CETP 억제제는 실질적으로 무정형일 수 있고 또 실질적으로 용해도 개선 물질을 통하여 균일하게 분산된다. 본 발명의 결정성 및 CETP 억제제의 상대적 양은 미분주사열량계(DSC) 및 x-선 분말 회절(XRPD)을 비롯한 몇 개의 분석 방법에 의해 결정될 수 있다.
고체 무정형 분산체를 제조하는 공정은, 밀링 및 압출; 고온 융합, 고온 용융 압출, 융합 공정, 및 용융 응고 공정과 같은 용융 공정; 및 비-용매 석출 공정을 비롯한 용매 공정, 분무 코팅, 및 분무 건조를 포함한다. 본 출원의 분산체는 상기 분산체 중의 CETP 억제제는 일반적으로 최대 생체이용률 및 안정성을 갖는 상기 공정 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 분산액의 균일도가 증가함에 따라서, 흡수를 위한 CETP 억제제의 이용률도 증가하므로, 상대적 생체이용률도 마찬가지로 증가한다. 본 발명의 분산체는 단일 유리 전이 온도를 가질 수 있고, 이는 약물과 용해도 개선 물질 사이에 고도의 균일성을 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 출원의 분산체에 존재하는 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 양은 약 1:0.1 내지 약 1:20 비율일 수 있다. 최적 결과를 얻는 CETP 억제제: 용해도 개선 물질 비율은 화합물에 따라 다르며 또 시험관내 용해 시험 및/또는 생체내 생체이용률 시험에 의해 가장 잘 결정된다.
용어 "고체 무정형 분산체"는 완전히 균질이고 또 CETP 억제제가 실질적으로 무정형인 CETP 억제제(즉, 약물) 및 용해도 개선 물질의 조성물을 지칭한다. 상기 무정형 약물은 분산체를 통하여 균일하게 분산된 약물의 고용액으로서 약물/용해도 개선 물질 분산체에 존재할 수 있거나, 또는 약물의 일부는 비교적 약물이 풍부한 도메인에 존재할 수 있다. 고체 무정형 분산체는 실질적으로 균질하므로 상기 무정형 약물은 분산체을 통하여 가능한한 균일하게 분산된다.
고체 무정형 분산체는 일부 약물이 풍부한 도메인을 가질 수 있고, 또 상기 분산체는 단일 유리 전이 온도(Tg)를 가질 수 있다. 이것은 무정형 약물 입자와 용해도 개선 물질의 단순한 물리적 혼합물과 대조된다. 이러한 물리적 혼합물은 일반적으로 2개의 분명한 Tg 값을 나타내며, 하나는 약물의 값이고 또 다른 하나는 용해도 개선 물질의 값이다. 매트릭스가 무정형이 아니거나 또는 Tg를 갖지 않는다면, 상기 단순한 물리적 혼합물의 Tg는 일반적으로 순수한 무정형 약물 입자 단독의 동일 Tg를 갖는다. 실질적으로 균일한 본 출원의 분산체는 일반적으로 더욱 물리적으로 또 화학적으로 안정하다.
본 출원의 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질을 함유하는 고체 무정형 분산체는 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 공동 용매에 용해시키는 것으로 구성되는 "용매 공정"에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "공동 용매"는 화합물의 혼합물로 구성될 수 있는 단일 용매(즉, 용매)가 약물 및 용해도 개선 물질(들)을 동시에 용해시킬 것이라는 것을 의미한다. CETP 억제제 및 용해도 개선 물질이 용해된 후, 상기 용매는 증발에 의해 또는 비용매와의 혼합에 의해 급속적으로 제거된다. 본 명세서에 이용될 수 있는 당해 분야에 공지된 전형적 공정은 어떠한 제한없이 분무 건조, 분무 코팅(팬 코팅, 유동층(코팅) 코팅, 등), 및 중합체 및 약물 용액을 CO2, 물, 또는 일부 기타 비-용매와 급속 혼합하는 것에 의한 석출을 포함한다. 용매의 제거는 실질적으로 균일한 고체 무정형 분산체를 초래한다.
용매는 분무 건조 공정을 통하여 제거될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 분무 건조는 통상의 의미를 가질 것이며 또 액체 혼합물을 소형 점적으로 파쇄하고(원자화) 또 점적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 존재하는 용기(분무 건조 장치) 중에서 상기 혼합물로부터 용매를 급속 제거하는 것을 포함하는 공정을 폭넓게 지칭한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 분무 건조 장치 중의 용매의 부분 압력을 점적을 건조하는 온도에서 용매의 증기압 아래로 유지시키는 것에 의해 제공된다. 또한, 용매를 증발시키는데 필요한 열의 적어도 일부는 분무 용액을 가열하는 것에 의해 제공될 수 있다.
분무 건조에 적합한 용매는 CETP 억제제 및 하나의 용해도 개선 물질이 상호 용해되는 유기 화합물일 수 있다. 상기 용매는 150℃ 이하의 비점을 갖는 휘발물질이어야 한다. 용매의 예는, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 및 부탄올과 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 다양한 다른 용매 및 그의 임의 조합의 혼합물을 포함한다. 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 다른 용매도 또한 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 공정은 흡수 위치, 즉 위장관에서 증가된 약물 농도를 갖기 위하여 불활성 담체 상에 단층, 이층 또는 다층 분산체를 수득할 수 있다. 약물 분산체가 층을 이룬 담체는 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합되어 소망하는 투여 형태를 형성할 수 있다. 약물 분산체가 층을 이룰 수 있는 불활성 담체는 결정 또는 결정 락토오스, 결정성 셀룰로오스 및 결정 소듐 클로라이드와 같은 당류 또는 무기 염류, 및 구형 과립화 제품(결정성 셀룰로오스의 구형 과립화 제품(상품명: AVICEL® SP)), 결정성 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립화 제품(상품명: NONPAREIL® NP-5 및 NP-7), 정제 수크로오스의 구형 과립화 제품(상품명: NONPAREIL®-103), 및 락토오스및 알파-전환된 녹말의 구형 과립화 제품을 포함한다. 불활성 담체는 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 배합한 다음 그 배합물을 히드록시프로필셀룰로오스 용액을 사용하여 과립화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 생성한 과립을 건조시키고 또 더 사용하기 위하여 체질한다.
다른 관점에서, CETP 억제제 및 용해도 개선 물질을 함유하는 고체 분산체는 압출 공정, 융합 공정, 또는 용융-응고 공정과 같은 열적 공정에 의해 형성될 수 있다. 이러한 경우에서, 매트릭스는 열적 공정에서 사용하기에 적합하도록 선택된다. 일반적으로, 약물의 열적 분해를 피하기 위하여 공정 온도는 가능한한 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 상기 매트릭스는 약 200℃ 미만, 160℃ 미만 또는 약 120℃ 미만의 온도에서 전체적으로 유체로 되는 것이 바람직하다. 상기 보다 높은 온도에서 유체로 되는 매트릭스는 필요한 공정 온도에서 열적으로 안정한 약물과 함께 사용되어야만 한다.
열적 공정용 매트릭스 성분으로 사용하기에 적합한 예는, 비제한적으로, 스테아릴 알코올 및 세틸 알코올과 같은 알코올, 스테아르산, 시트르산, 및 말산과 같은 유기산; 글루코오스, 자일리톨, 소르비톨, 및 만니톨과 같은 당류; 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드, 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-스테아레이트와 같은 지방산 에스테르, 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-베헤네이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로오스 모노스테아레이트, 글리세릴(팔미틱 스테아릭) 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 미세결정성 왁스, 파라핀 왁스, 밀납, 합성 왁스, 캐스터 왁스, 및 카르나우바 왁스와 같은 왁스; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트; 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴옥사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리디논(폴리비닐 피롤리돈 또는 포비돈 또는 PVP이라고도 불림), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 카복시산-작용화된 폴리메타크릴레이트, 아민- 작용화된 폴리메타크릴레이트와 같은 중합체 및 그의 혼합물을 포함한다.
상기 매트릭스 공정 온도를 감소시키기 위하여 매트릭스의 일 성분으로서 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 석유, 라놀린 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 트리에탄올 아민, 벤질 벤조에이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트레이트를 포함할 수 있다. 물, 알코올, 케톤, 등과 같은 용매 또는 팽윤제는 공정 온도를 감소시키고 또 조성물의 가공성을 향상사키기 위하여 사용될 수 있다.
일단 용융 혼합물이 형성되면, 약물이 용융 혼합물 전체적으로 균일하게 분산되게 혼합된다. 이러한 혼합은 오버헤드 혼합기, 자기적으로 구동되는 혼합기, 및 교반 바(stir bar), 플래니터리 혼합기, 혼합 보울, 및 균질화기와 같은 기계적 수단을 이용하여 실시될 수 있다. 경우에 따라, 상기 용융 혼합물이 용기에서 형성되면, 용기의 내용물은 인-라인 또는 정적 혼합기를 통하여 용기 밖으로 펌핑된 다음 용기로 되돌아간다. 용융 혼합물을 혼합하는데 이용된 전단의 양은 용융 혼합물에서 약물의 균일한 분산을 보장하도록 충분히 높아야 한다. 상기 용융 혼합물은 수분 내지 수 시간 동안 혼합될 수 있고, 상기 혼합 시간은 혼합물의 점도 및 약물 및 임의 부형제의 상기 용해도 개선 물질에서의 용해도에 따라 달라진다.
용융 혼합물을 제조하는 다른 방법은 2개의 용기를 사용하는데, 약물 및 경우에 따라, 습윤제는 제1 용기에 용융시키고 또 용해도 개선 물질 및 경우에 따라, 습윤제는 제2 용기에 용해시킨다. 2개의 용융물을 인-라인 스태틱 혼합기 또는 추출기를 통하여 펌핑하여 즉각 고화되는 용융 혼합물을 생성한다.
한편, 상기 용융 혼합물은 당해 분야에 잘 공지된 단일 스크류 또는 이중 스크류 압출기와 같은 압출기를 이용하여 생성될 수 있다. 이러한 장치에서, 조성물의 고체 또는 반고체 혼합물을 압출기에 공급하여, 압출기 내의 열과 전력의 조합이 균일하게 혼합된 용융 혼합물을 생성하며, 이것은 즉시 고화되어 고체 무정형 분산체를 형성할 수 있다. 고체 공급은 고 함량의 균일성을 갖는 고체 혼합물을 얻기 위한 당해 분야에 잘 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 압출기는 2개 이상의 공급기를 구비하여서 약물 및 경우에 따라 습윤제가 1개 공급기를 통하여 공급되고 또 용해도 개선 물질 및 경우에 따라 습윤제는 다른 공급기를 통하여 제공되게 한다. 상술한 바와 같은 공정 온도를 감소시키기 위한 다른 부형제는 고체 공급기에 포함되거나, 또는 물과 같은 액체 부형제의 경우, 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 압출기에 주입될 수 있다.
압출기는 조성물에 균일하게 분포된 약물을 갖는 용융 혼합물을 생성하도록 설계되어야 한다. 소망하는 압출물 온도뿐만 아니라 소망하는 혼합도 또는 전단도를 얻도록 압출기 중의 다양한 대역은 당해 분야에 공지된 과정을 이용하여 적절한 온도로 가열되어야 한다.
약물이 매트릭스에서 높은 용해도를 가지면, 분산체를 형성하는데 적은 양의 기계적 에너지가 필요할 것이다. 그러한 경우, 공정 온도는 분산되지 않은 무저형 약물의 용융 온도보다 아래이지만 매트릭스의 적어도 일부의 융점보다는 높을 수 있는데, 이는 약물이 용융 매트릭스에 용해되기 때문이다. 약물이 매트릭스에서 이온 용해도를 가지면, 분산체를 형성하는데 더 많은 양의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 여기서, 공정 온도는 약물 및 매트릭스 성분의 적어도 일부의 융점 이상일 필요가 있을 수 있다. 균일한 분산체를 형성하도록 용융 약물과 매트릭스를 혼합하는데 많은 양의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 전형적으로, 가장 낮은 공정 온도 및 만족스런 분산체를 생성하는 가장 적은 양의 기계적 에너지(예컨대, 전단력)를 부여하는 압출기를 선택하여 가혹 조건에 대한 약물의 노출을 최소화한다.
약물, 용해도 개선 물질, 및 경우에 따라 습윤제의 용융 혼합물이 형성되면, 그 혼합물은 즉시 고화되어 고체 무정형 분산체를 형성하여 한다. 신속한 고화는 용융 혼합물 중의 약물 및 기타 물질이 혼화되지 않을 때에만 필요하다. "신속한 고화"라는 것은 용융 혼합물이 충분히 빠르게 고화되어서 다른 물질로부터 약물의 실질적 상 분리가 생기지 않는 것을 의미한다. 일반적으로, 이는 상기 혼합물이 약 10분 미만, 약 5분 미만, 약 1분 미만에 고화되어야 함을 의미한다. 혼합물이 신속하게 고화되지 않으면, 상분리가 생길 수 있고, 물질들이 저장 온도에서 혼화되지 않으면, 약물이 풍부한 상의 형성을 초래한다.
고화는 용융 혼합물을 그의 융점보다 적어도 약 10℃ 및 적어도 약 30℃ 아래로 가열하는 것에 의해 흔히 생긴다. 상술한 바와 같이, 고화는 하나 이상의 휘발성 부형제 또는 용매의 전부 또는 일부의 증발에 의해 부가적으로 증진될 수 있다. 휘발성 부형제의 신속한 냉각 및 증발을 증진하기 위하여, 용융 혼합물은 봉 또는 섬유 또는 점적과 같은 고표면적 형상으로 흔히 형성된다. 예컨대, 용융 혼합물은 하나 이상의 소형 구멍을 강제적으로 통과하여 길고 가는 섬유 또는 봉을 형성하거나 또는 용융 혼합물을 점적으로 파쇄하는 회전 디스크와 같은 원자화기 등의 장치에 공급될 수 있다. 상기 점적은 공기 또는 질소와 같은 비교적 냉각 유체와 접촉하여 냉각 및 증발을 증진시킨다.
상기 공정에서 형성된 고체 무정형 분산체는 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 더 처리되어 소망하는 투여 형태를 형성할 수 있다.
다른 관점에서, 본 출원은 CETP 억제제, 적어도 하나의 용해도 개선 물질 및 경우에 따라 하나 이상의 습윤제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질은 단순히 혼화되어 있다.
용어 "혼화된"은 건조 성분을 단순히 함께 조합하여 물리적으로 교반하는 것에 의해 달성된 유형의 단순한 물리적 혼합물인 CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 조성물을 지칭한다. 이러한 물리적 혼합물은 습윤 및 건조 과립화된 혼합물을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 과립화는 예컨대 입자 크기를 증가시켜 유동을 증가시키는 것과 같이 배합물의 취급 및 제조 특성을 개선하기 위해 이용되는 공정이다. 과립화는 결정성 또는 무정형 특징과 같은 약물의 물리적 형태를 실질적으로 변경하지 않을 수 있다.
본 출원의 조성물은 약물 또는 약물 혼합물을 적어도 하나의 용해도 개선 물질과 건조- 또는 습윤-혼합하여 조성물을 형성하는 것에 의해 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 혼합 공정은 다양한 다른 공지 공정 중에서 습윤 과립화 및 코팅 공정뿐만 아니라 물리적 공정을 포함한다.
예컨대, 혼합 방법은 대류 혼합, 전단 혼합, 또는 확산 혼합을 포함한다. 대류 혼합은 블레이드 또는 패들, 회전 스크류 또는 분말층의 반전(inversion)에 의해 비교적 큰 덩어리의 물질을 분말층의 일부로부터 다른 분말층으로 이동시키는 것을 포함한다. 전단 혼합은 혼합될 물질 내에 슬립 플레인(slip pIane)이 형성될 때 생긴다. 확산 혼합은 단일 입자에 의해 위치 변경을 포함한다. 이들 혼합 공정은 장치를 이용하여 뱃치식으로 또는 연속 모드로 실시될 수 있다. 텀블링 혼합기(예컨대, 트윈-쉘(twin-shell))는 뱃치 공정용으로 흔히 사용되는 장치이다. 연속 혼합은 조성물 균일성을 개선하기 위해 이용될 수 있다.
밀링은 본 출원의 조성물을 제조하기 위해 이용될 수 있다. 밀링은 고체의 입자 크기를 감소시키는 기계적 공정(분쇄)이다. 가장 일반적인 유형의 밀링 장치는 회전 커터, 해머, 롤러 및 유체 에너지 밀이다. 장치 선택은 약물 형태 중의 성분의 특징(예컨대 연질, 마모성 또는 잘부서지는)에 따라 결정된다. 습윤- 또는 건조-밀링 수법은 성분의 특징(예컨대 용매에서 약물 안정성)에 따라서 이들 몇 개의 공정 대신 선택될 수 있다. 밀링 공정은 공급 물질이 이질성이면 혼합 공정으로도 동시에 작용할 수 있다.
다른 과점에서 본 출원의 조성물은 CETP 억제제를 투여하는 것에 의해 치료되는 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본 출원의 일개 관점은 치료를 필요로 하는 환자에 동맥경화증 치료량의 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 환자(인간 포함, 남성 또는 여성)에서 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지단백질과잉혈, HALP(hypoalphalipoproteinemia), 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 빈혈, 허혈성 심장질환, 중풍, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병 혈관합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 출원의 다른 관점에서, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물은 상술한 다양한 질병을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명은 이하의 실시예를 참조하여 설명된다. 그러나, 당업자들은 논의된 특정 방법 및 결과가 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 본 발명을 제한하는 것이 아님을 잘 알 것이다.
실시예
하기 실시예 1-17에서, 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 CETP 억제제로서 포함하는 본 출원에 따른 다양한 조성물을 제조하였다.
실시예 1:
Figure pct00028
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)- N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 소정 용매 혼합물에서 함께 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액에, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균일 현탁액을 형성하였다.
3. 단계 2의 현탁액을 불활성 당구(sugar sphere)에 분무하고 건조시켰다.
4. 단계 3의 구형 층상의 약물을 소정 밀봉층 성분으로부터 제조된 분산체에 의해 코팅하였다.
5. 단계 4의 코팅된 구체를 캡슐 투여 형태로 제형화하였다.
실시예 2:
Figure pct00029
Figure pct00030
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 소정 용매 혼합물에서 함께 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액에, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균일 현탁액을 형성하였다.
3. 단계 2의 현탁액을 불활성 당구에 분무하고 건조시켰다.
4. 단계 3의 구형 층상의 약물을 소정 밀봉층 성분으로부터 제조된 분산체에 의해 코팅하였다.
5. 단계 4의 코팅된 구체를 소정 과립외부 성분과 배합하였다.
6. 단계 5의 배합물을 적합한 공구를 이용하여 정제로 압축하였다.
실시예 3:
Figure pct00032
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 소정 용매에서 함께 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액을 불활성 당구 위에 분무하고 건조시켰다.
3. 단계 2의 약물이 층을 이룬 구체를 소정 밀봉층 성분으로부터 제조된 분산체로 코팅하였다.
4. 단계 3의 코팅된 구체를 활석으로 윤활시키고 또 캡슐에 충전시켰다.
실시예 4:
Figure pct00033
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 소정 용매 혼합물에서 함께 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액을 실험실 분무 건조기에서 분무 건조시켰다.
3. 고형의 분무 건조된 물질을 수집하고 또 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 모노수화물, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 크로스카르멜로오스 소듐과 혼합하였다.
4. 단계 3의 분말 배합물을 함께 체질하고 배합하여 균일 분말 혼합물을 얻었다.
5. 단계 4의 배합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 또 적합한 공구를 이용하여 정제로 압축하였다.
실시예 5-7:
Figure pct00034
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 소정 용매 혼합물에서 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액에, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균질 현탁체를 형성하였다.
3. 단계 2의 현탁액을 불활성 당구에 분무하고 건조시켰다.
4. 단계 3의 코팅된 구체를 캡슐 투여 형태로 제형화하였다.
실시예 8-11:
Figure pct00035
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 소정 용매 혼합물에서 함께 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1의 용액에, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균질 현탁액을 형성하였다.
3. 단계 2의 현탁액을 불활성 당구에 분무하여 건조시켰다.
4. 단계 3의 코팅된 구체를 캡슐 투여 형태로 제형화하였다.
실시예 12:
Figure pct00036
공정:
1. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 트리에틸 시트레이트를 함께 30분간 혼합하였다.
2. 단계 1의 혼합물에, 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H- 테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 부가하여 잘 배합하였다.
3. 단계 2의 예비배합물을 용융 압출기에 공급하고, 이때 압출기는 95℃ 온도로 설정되었고 또 스크류 속도는 1000 RPM으로 설정하였다.
4. 압출기로부터 배출된 압출물을 공기 중에서 냉각하여 압출물을 고화시켰다.
5. 단계 4의 압출물을 밀링하여 캡슐 투여 형태로 제형화하였다.
실시예 13-14:
Figure pct00037
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 아세톤에 용해시켜 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1에, 필요량의 물을 부가하고 잘 혼합하였다.
3. 단계 3에, HPMCAS, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균질 현탁액을 형성하였다.
4. 단계 3의 현탁액을 불활성 당구에 분무하고 건조하였다.
5. 단계 4의 코팅된 구체를 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 배합하고 적절한 크기의 공구를 이용하여 정제로 압축하였다.
실시예 15:
Figure pct00038
주: 위약 과립은 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 배합하고, 그 배합물을 히드록시프로필셀룰로오스 용액을 사용하여 과립화하는 것에 의해 제조하였다. 생성한 과립을 건조시키고 또 다음 사용을 위해 체질하였다.
공정:
1. 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 아세톤에 용해시켜 투명 용액을 형성하였다.
2. 단계 1에, 필요량의 물을 부가하고 잘 혼합하였다.
3. 단계 3에, HPMCAS, 폴리옥실 35 피마자오일 및 활석을 부가하여 균질 현탁액을 형성하였다.
4. 단계 3의 현탁액을 불활성 당구 상에 분무하고 건조시켰다.
5. 단계 4의 코팅된 구체를 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 위약 과립 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 배합하고 또 적합한 크기의 공구를 이용하여 정제로 압축하였다.
실시예 16:
실시예 5 -12는 900 mL의 단순화된 모방 장액(SSIF) 중, 39℃ 및 25 RPM에서 용해 시험처리시켰다. 상기 SSIF는 44.5g의 소듐 이수소 포스페이트 탈수화물, 61.8g의 소듐 클로라이드 및 5ml의 TWEEN 80®을 10 리터의 물에 용해시키는 것에 의해 제조하였다. 상기 SSIF 용액을 수산화 나트륨을 사용하여 pH 6.5로 조정하였다. 샘플을 지시된 시점에서 취출하고, 약물 방출에 대해 UV 흡수에 의해 10-미크론 필터를 통하여 스크리닝하였다. 방출된 약물의 양은 표 1 및 표 2에 나타낸다.
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 17:
식사상태 및 공복 상태 하의 6마리의 비글(beagle) 개에 단일 경구한 후 실시예 5, 10 및 11의 약동학 연구를 실시하였다.
상기 조성물은 무작위 교차 설계(randomized crossover design)으로 200 mg/Kg의 투여 수준으로 투여되었다. 동일 6마리 동물에 대한 각 투여 사이에는 적어도 10일의 휴약기(washout period)를 유지하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00041
일 실시양태에서, 본 출원에 대한 다양한 조성물은 실시예 1-17에 기재된 바와 같은 1,3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 하기 화합물 중의 하나로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다:

Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
다른 실시양태에서, 본 출원의 다양한 조성물은 실시예 1-17에 기재된 바와 같은 1.3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸퀴놀린-2-아민을 이하의 화합물 중의 하나와 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00050
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
본 발명은 앞서 기재한 특정 실시예에 의해 예시되었으나, 이들에 의해 제한되지 않으며; 오히려, 본 발명은 앞서 기재된 바와 같은 일반적 범위를 포함한다. 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않은 다양한 변형 및 실시예가 제시될 수 있다.

Claims (30)

  1. a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제,
    b) 적어도 하나의 용해도 개선 물질,
    c) 경우에 따라 하나 이상의 습윤제, 및
    d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하며,
    상기 화학식(I)의 CETP 억제제는
    Figure pct00051

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고,
    식 중에서,
    A는 다음 화학식을 갖는 치환된 또는 비치환된 퀴놀린 잔기이고:
    Figure pct00052
    이때 Ra는 각 발생위치에서, 1) 할로겐; 히드록실, 또는 시아노; 2) 각기 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시; 또는 3) CO2R6;으로부터 선택되고 또 p는 0 내지 3의 정수임;
    R1 및 R2는 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 3) C02R6, COR8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7; 또는 4) (CHRx)nR5 또는 (CH2)nRdC02Re, 이때 n은 각 발생위치에서, 1, 2, 또는 3이고; Rx는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Rd는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 및 Re는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 시클로알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 이라디칼(diradical) Z와 합쳐져서, 12개 이하의 탄소원자, 및 경우에 따라 Z 이외에 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하며;
    R3은 1) 수소 또는 시아노; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(S)NC(0)OR8, 또는 C(S)SR8; 또는 5) 4,5-디히드로-옥사졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 기;로부터 선택되고, 이때 임의의 치환기는 a) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 할로알킬; 또는 b) C02R9, 이때 R9가 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬임;로부터 선택됨;
    R3이 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이면, R3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시, 또는 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R4는, 각 발생위치에서, 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록시; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, 또는 (CH2)qNR6R7, 식 중 q는 0 내지 5의 정수임;로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0 내지 3의 정수이며;
    또는 R4 m은 3 내지 5개의 부가적 고리 탄소원자, 및 경우에 따라 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 융합된 시클릭 잔기이고;
    R5는 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알콕시, 할로알콕시, 또는 시클로알킬; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함; 3) 히드록실, NR6R7, C02R6, COR8, 또는 S02R8; 또는 4) 3 내지 7개 고리 탄소원자 및 및 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함;으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 3 내지 7개 고리 탄소원자를 갖고, 또 R6 및 R7이 결합된 질소원자 이외에 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하고;
    R8은 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
    Z은 N 또는 CH이거나; 또는 ZR1 잔기는 S, CO, 또는 S02이거나; 또는 ZR1R2 잔기는 -C≡CR2 이고;
    R11은 다음
    1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시카보닐;
    2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 이때 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 또는
    3) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, - Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-R14, -0-R12-(CH2)r-R13, -0-R14-CO-0-R13, -0-(CH2)r-R12, -0-(CH2)r-NR'R", -0-(CH2)r-C02-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-SR8, -0-(CH2)r-C02-R13, -0-(CH2)r-CONR'R", -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-S02R8, -0-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-0-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R", -S02-(CH2)r-OR13, -S02-(CH2)r-CONR'R", -(CH2)r-0-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13 또는 -알켄일렌-C02-(CH2)r-R13 으로부터 선택되고;
    r은 각 발생위치에서, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R12는 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 치환된 헤테로시클릴은 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 아실, 알킬, 또는 알콕시카보닐, 또는 -COOH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
    R13은 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 적어도 하나의 히드록실에 의해 경우에 따라 치환되고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 기, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;
    Z2는 각 발생위치에서, NR10 또는 O로부터 독립적으로 선택되며;
    R' 및 R"은 각 발생위치에서, 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또
    R15 및 R16은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 또는 3) -(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02R13, -C02-(CH2)r-R13, -C02-(CH2)r-R12, -C02-(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-0-(CH2)r-0-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-0(CH2)r-OR13, 또는 -CO-NH-(CH2)r-OR13;으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 부가적 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하며; 이때 치환된 시클릭 잔기는 1) 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로아릴은 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -C02-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-C02-R13, -S02R8, -S02NR'R", 또는 -NR'R";로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
    상기 -(CH2)r- 연결 잔기는 히드록실, 아미노, 또는 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R1 및 R2가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하지 않으면, R1 및 R2는 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 2) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실;로부터 독립적으로 선택됨;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 이라디칼 Z와 합쳐져서 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하고, 상기 시클릭 잔기는 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알킬- 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7;로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨;
    R4, R5, R7, 및 R8은 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시;로부터 독립적으로 선택됨; 및
    R5는 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택됨;
    상기 화학식(II)의 CETP 억제제는
    Figure pct00053

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고;
    식 중에서,
    R은
    Figure pct00054
    이고;
    R1 및 R2는 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 이때 R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환됨;
    Ra는, 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 수소, 시아노, 할로겐, -C(=0)-Rf, -CONRgRh, -C(=0)-CH≡CH-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    Rd는 수소 또는 알킬이고;
    Re는, 각 발생위치에서, 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf는 수소 또는 알킬이고;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이고; 또
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임; 및
    상기 화학식(III)의 CETP 억제제는
    Figure pct00055

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이고,
    식 중에서,
    R은 수소 또는
    Figure pct00056
    이며;
    X는 -CH 또는 -N이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬 또는 -(CH2)p-시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra 및 Raa는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
    Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는, 각 발생위치에서, 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -COORd, -C(=0)-Re, -CONRgRh, -0(=0)-CH=CH-NiΝj, -NHCORt; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    Rd, Re, Rg, Rh, Ri 및 Rj는, 각 발생위치에서, 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
    Rt는 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이고; 또
    q는 1 또는 2인,
    약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식(I)은
    Figure pct00057

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 정의되는 약학적 조성물:
    식 중에서,
    A는 다음 화학식을 갖는 치환된 또는 비치환된 퀴놀린 잔기이고:
    Figure pct00058

    이때 Ra는 각 발생위치에서, 1) 할로겐; 히드록실, 또는 시아노; 2) 각기 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시; 또는 3) CO2R6;으로부터 선택되고 또 p는 0 내지 3의 정수임;
    R1 및 R2는 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 3) C02R6, COR8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7; 또는 4) (CHRx)nR5 또는 (CH2)nRdC02Re, 이때 n은 각 발생위치에서, 1, 2, 또는 3이고; Rx는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시, 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고; Rd는 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 및 Re는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 시클로알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택됨;으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 이라디칼(diradical) Z와 합쳐져서, 12개 이하의 탄소원자, 및 경우에 따라 Z 이외에 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하며;
    R3은 1) 수소 또는 시아노; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(S)NC(0)OR8, 또는 C(S)SR8; 또는 5) 4,5-디히드로-옥사졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 기;로부터 선택되고, 이때 임의의 치환기는 a) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 할로알킬; 또는 b) C02R9, 이때 R9가 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬임;로부터 독립적으로 선택됨;
    R3이 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이면, R3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시, 또는 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R4는, 각 발생위치에서, 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록시; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시; 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 4) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, 또는 (CH2)qNR6R7, 식 중 q는 0 내지 5의 정수임;로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0 내지 3의 정수이며;
    또는 R4 m은 3 내지 5개의 부가적 고리 탄소원자, 및 경우에 따라 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 융합된 시클릭 잔기이고;
    R5는 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알콕시, 할로알콕시, 또는 시클로알킬; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함; 3) 히드록실, NR6R7, C02R6, COR8, 또는 S02R8; 또는 4) 3 내지 7개 고리 탄소원자 및 및 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 포함함;으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 3 내지 7개 고리 탄소원자를 갖고, 또 R6 및 R7이 결합된 질소원자 이외에 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하고;
    R8은 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
    Z은 N 또는 CH이거나; 또는 ZR1 잔기는 S, CO, 또는 S02이거나; 또는 ZR1R2 잔기는 -C≡CR2 이고;
    R11은 다음
    1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시카보닐;
    2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 이때 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 또는
    3) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, - Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-R14, -0-R12-(CH2)r-R13, -0-R14-CO-0-R13, -0-(CH2)r-R12, -0-(CH2)r-NR'R", -0-(CH2)r-C02-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-SR8, -0-(CH2)r-C02-R13, -0-(CH2)r-CONR'R", -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-S02R8, -0-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-0-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R", -S02-(CH2)r-OR13, -S02-(CH2)r-CONR'R", -(CH2)r-0-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13 또는 -알켄일렌-C02-(CH2)r-R13 으로부터 선택되고;
    r은 각 발생위치에서, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R12는 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 치환된 헤테로시클릴은 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 아실, 알킬, 또는 알콕시카보닐, 또는 -COOH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
    R13은 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 적어도 하나의 히드록실에 의해 경우에 따라 치환되고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 기, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;
    Z2는 각 발생위치에서, NR10 또는 O로부터 독립적으로 선택되며;
    R' 및 R"은 각 발생위치에서, 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또
    R15 및 R16은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 또는 3) -(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02R13, -C02-(CH2)r-R13, -C02-(CH2)r-R12, -C02-(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-0-(CH2)r-0-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-0(CH2)r-OR13, 또는 -CO-NH-(CH2)r-OR13;으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 부가적 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하며; 이때 치환된 시클릭 잔기는 1) 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로아릴은 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -C02-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-C02-R13, -S02R8, -S02NR'R", 또는 -NR'R";로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
    상기 -(CH2)r- 연결 잔기는 히드록실, 아미노, 또는 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R1 및 R2가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하지 않으면, R1 및 R2는 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 2) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실;로부터 독립적으로 선택됨;
    R1 및 R2가 이들이 부착된 이라디칼 Z와 합쳐져서 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하고, 상기 시클릭 잔기는 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알킬- 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) C02R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7;로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨;
    R4, R5, R7, 및 R8은 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시;로부터 독립적으로 선택됨; 및
    R5는 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고, 또 치환되면, 상기 치환기는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  3. 제1항에 있어서, 화학식(Ia')은
    Figure pct00059

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 정의되는 약학적 조성물:
    식 중에서,
    A-ZR1R2는
    Figure pct00060
    이며,
    Ra는 각 발생위치에서, 1) 수소, 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 3) C02R6, COR8, NR6R7 또는 S02R8;로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    Z는 N 또는 CH이고; 또는 ZR1 잔기는 S, SO, CO, 또는 S02이거나; 또는 ZR1R2 잔기는 C≡CR2 또는 -C(0)Z3Rf이고, 이때 Rf는 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬, 또는 수소이고; 또 Z3은 O 또는 NRk이며, 이때 Rk는 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬, 또는 수소임;
    R1 및 R2는 1) 수소; 2) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 3) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 4) COR8; 또는 5) (CH2)nR5 또는 (CH2)nRdC02Re 이때 n은, 각 발생위치에서, 1 또는 2이고; Rd는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 및 Re는, 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 시클로알킬, 또는 수소로부터 독립적으로 선택됨;로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, 또 O, N, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하고, 이때 시클릭 잔기 상의 임의 치환기는 1) 6개 이하의 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 또는 2) 2개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 선택됨;
    R3은 1) 시아노; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 알킬; 3) O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴; 또는 4) CO2R6, COR8, S02R8, S02NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(=NH)OR8, C(S)NHC(0)OR8, 또는 C(S)SR8;로부터 선택되고; R3이 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이면, R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨;
    R4는, 각 발생위치에서, 1) 할로겐, 히드록시 또는 시아노; 또는 2) 각각 4개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로알콕시;로부터 독립적으로 선택되고; 또 m은 1-3의 정수임;
    R5는, 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되며;
    R8은, 각 발생위치에서, 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 또는 할로알킬; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬;로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 다음
    1) 할로겐, 히드록실 또는 시아노;
    2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 또는 알콕시카보닐;
    3) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 이때 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 또는
    4) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-CO-Z2-R13, -0-(CH2)r-R14, -0-R12-(CH2)r-R13, -0-R14-CO-0-R13, -0-(CH2)r-R12, -0-(CH2)r-NR'R", -0-(CH2)r-C02-(CH2)r-R13, -0-(CH2)r-SR8, -0-(CH2)r-C02-R13, -0-(CH2)r-0-(CH2)r-OR13, -0-(CH2)r-CONR'R", -0-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-S02R8, -0-(CH2)r-R13, 0-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R", -S02-(CH2)r-OR13, -S02-(CH2)r-CONR'R", -(CH2)r-0-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-NH-(CH2)r-OR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13, -(CH2)r-NH-CO-Z2-R13, 또는 -알켄일렌-C02-(CH2)r-R13; 으로부터 선택되고;
    r은, 각 발생위치에서, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R12는, 각 발생위치에서, 12개 이하의 탄소원자를 갖고, O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함하는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로시클릴은 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 아실, 알킬, 또는 알콕시카보닐, 또는 -COOH로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨;
    R13은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 또는 2) 적어도 하나의 히드록실에 의해 경우에 따라 치환되고, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 기, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는, 각 발생위치에서, 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이때 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함;
    Z2는, 각 발생위치에서, NR10 또는 O으로부터 독립적으로 선택되며;
    R' 및 R"은, 각 발생위치에서, 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또
    R15 및 R16은, 각 발생위치에서, 1) 수소; 2) 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 또는 3) -(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02R13, -C02-(CH2)r-R13, -C02-(CH2)r-R12, -C02-(CH2)r-CO-Z2-R13, -C02-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-0-(CH2)r-0-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-0(CH2)r-OR13, 또는 -CO-NH-(CH2)r-OR13;으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R15 및 R16은 합쳐져서 12개 이하의 탄소원자를 포함하고, O, N, S, NR10, S02, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 부가적 헤테로원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 치환된 또는 비치환된 시클릭 잔기를 형성하며; 이때 치환된 시클릭 잔기는 1) 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 헤테로아릴, 이때 헤테로아릴은 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -C02-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-0-R13, -(CH2)r-C02-R13, -S02R8, -S02NR'R", 또는 -NR'R";로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환됨; 및
    상기 -(CH2)r- 연결 잔기는 각 발생 위치에서, 히드록실, 아미노, 또는 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R1 및 R2가 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하지 않으면, R1 및 R2는 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 또 치환되면, 상기 치환기들은 1) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 O, N, S, NR10, SO2, 또는 CO로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 2) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실;로부터 독립적으로 선택되며;
    R1 및 R2가 합쳐져서 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기를 형성하면, 상기 모노시클릭 또는 비시클릭 잔기는 1) 할로겐, 시아노, 또는 히드록실; 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알킬-치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알콕시, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시, 이때 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시는 O, N, S, 또는 NR10으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 포함함; 또는 3) CO2R6, (CH2)qCOR8, S02R8, S02NR6R7, 또는 CONR6R7로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨; 또는 4) (CH2)qC02(CH2)qCH3 (이때 q는 0 내지 3의 정수로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고; 또
    R4, R6, R7, 및 R8은 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고, 또 치환되면, 상기 치환기들은 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시;로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 1) 할로겐, 히드록시, 시아노, 또는 NR6R7; 또는 2) 각각 12개 이하의 탄소원자를 갖는, 알킬 또는 알콕시; 또는 3) (CH2)tORj 또는 (CH2)tCOORj, 이때 t는 1 내지 3개의 정수이고 또 Rj는 수소 또는 12개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬임;로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨.
  4. 제1항에 있어서, 화학식(II)은
    Figure pct00061

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 정의되는 약학적 조성물:
    식 중에서,
    R은
    Figure pct00062
    이고;
    R1 및 R2는 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, 이때 R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환됨;
    Ra는, 각 발생위치에서, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 수소, 시아노, 할로겐, -C(=0)-Rf, -CONRgRh, -C(=0)-CH≡CH-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    Rd는 수소 또는 알킬이고;
    Re는, 각 발생위치에서, 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf는 수소 또는 알킬이고;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이고; 또
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식(III)은
    Figure pct00063

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 정의되는 약학적 조성물:
    식 중에서,
    R은 수소 또는
    Figure pct00064
    이며;
    X는 -CH 또는 -N이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬 또는 -(CH2)p-시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra 및 Raa는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
    Rb는, 각 발생위치에서, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는, 각 발생위치에서, 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, -COORd, -C(=0)-Re, -CONRgRh, -0(=0)-CH=CH-NiΝj, -NHCORt; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기;로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환기는, 각 발생위치에서, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨;
    Rd, Re, Rg, Rh, Ri 및 Rj는, 각 발생위치에서, 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
    Rt는 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이고; 또
    q는 1 또는 2임.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용해도 개선 물질은 비이온화 셀룰로오스성 중합체가고 또 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 용해도 개선 물질은 이온화 셀룰로오스성 중합체이고 또 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트 및 상기 물질의 하나 이상을 포함하는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 조성물의 용해도 개선 물질이 조성물의 약 5 중량% 내지 약 80 중량%를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 습윤제는 지방산, 알킬 설포네이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(도쿠세이트 소듐) 및 소듐 라우릴 설페이트(소듐 도데실 설페이트), 소르비탄 지방산 에스테르, 비타민 E TPGS, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자오일, 수소화된 피마자오일, 소듐 타우로콜릭산, 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 다른 인지질 및 모노- 및 디글리세리드, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드, 폴옥사머, 및 상술한 물질의 하나 이상을 포함하는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물의 습윤제는 조성물의 약 15 중량% 이하를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 CETP 억제제는 고체 무정형 분산체 또는 고용액 또는 단순한 물리적 혼합물의 혼화물 형태의 용해도 개선 물질과 처리되는 약학적 조성물.
  12. 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질의 고체 무정형 분산체를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 고체 무정형 분산체는 용해도 개선 물질에 실질적으로 균일하게 분산되어 있는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 CETP 억제제는 조성물 중에 무정형 상태로 적어도 10중량%인 조성물.
  15. 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물이며, 상기 조성물은 USP 유형 2 장치에서 25 rpm 및 37℃에서 시험할 때 pH 6.5를 갖는 단순화된 모의 장액 900 ml에서 30분간 50% 이하를 방출하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물이 60분간 75% 이하를 방출하는 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 조성물이 360분간 90% 이상 방출하는 조성물.
  18. CETP 억제제 및 용해도 개선 물질의 분산체를 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 분산체는 액체 상태의 불활성 담체에 분무되어 고체의 무정형 분산체를 형성하며, 적어도 10 중량%의 상기 CETP 억제제는 비결정성이고, 상기 CETP 억제제는 상기 용해도 개선 물질 부재하의 수용액 중, pH 1 내지 8에서 2 μg/ml 미만의 용해도를 갖는 약학적 조성물.
  19. a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계,
    b) 단계 a)의 혼합물에 하나 이상의 습윤제를 경우에 따라 부가하는 단계,
    c) 단계 b)의 혼합물을 분무 건조하여 용매는 제거하고 고체 무정형 분산체를 형성하는 단계,
    d) 분무 건조된 고체 무정형 분산체 분말을 수집하는 단계, 및
    e) 단계 d)의 고체 무정형 분산체 분말을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 소망하는 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는,
    약학적 조성물의 제조 방법.
  20. a) 화학식(I) 또는 (Ia') 또는 (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계,
    b) 단계 a)의 혼합물에 하나 이상의 습윤제를 경우에 따라 부가하는 단계,
    c) 단계 b)의 혼합물을 불활성 담체 위에 분무하는 단계,
    d) 고체 무정형 분산체가 층을 이룬 담체를 수집하는 단계, 및
    e) 단계 d)의 고체 무정형 분산체가 층을 이룬 담체를 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 소망하는 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는,
    약학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제19항 또는 제21항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 및 상술한 물질 중의 하나 이상을 포함하는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 불활성 담체는 결정 락토오스, 결정성 셀룰로오스, 결정 소듐 클로라이드, 결정성 셀룰로오스의 구형 과립화 제품(상품명: AVICEL® SP), 결정성 셀룰로오스 및 락토오스의 구형 과립화 제품(상품명: NONPAREIL® NP-5 및 NP-7), 정제 수크로오스의 구형 과립화 제품(상품명: NONPAREIL®-103), 및 락토오스및 알파-전환된 녹말의 구형 과립화 제품을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물이고, 포유동물에 투여될 때 상기 조성물은 식사상태 대 공복 상태 약 1 대 3 비율로 AUC0 -48(Area under the curve) 프로필을 제공하는 조성물.
  24. 화학식(I), (Ia'), (II) 또는 (III)의 CETP 억제제 및 적어도 하나의 용해도 개선 물질을 포함하는 조성물이고, 포유동물에 투여될 때 상기 조성물은 식사상태 대 공복 상태 약 1 대 3 비율로 최대 혈장 프로필(Cmax)을 제공하는 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것에 의해 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 베타지단백질과잉혈, HALP(hypoalphalipoproteinemia), 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 빈혈, 허혈성 심장질환, 중풍, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병 혈관합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 심근경색, 빈혈, 허혈성 심장질환, 및 중풍과 같은 특정 질환 또는 나쁜 상태의 재발을 예방하거나 또는 지연시키는 것을 포함하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, CETP 억제제가 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure pct00065


    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  28. 제1항에 있어서, 상기 CETP 억제제가 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure pct00073

    Figure pct00074


    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  29. 제1항에 있어서, 상기 CETP 억제제가 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  30. 제1항에 있어서, 상기 CETP 억제제가 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
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