BRPI0715538A2 - dispersço sàlida, composiÇço farmacÊutica oral e respectivo mÉtodo de preparaÇço - Google Patents
dispersço sàlida, composiÇço farmacÊutica oral e respectivo mÉtodo de preparaÇço Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0715538A2 BRPI0715538A2 BRPI0715538-7A BRPI0715538A BRPI0715538A2 BR PI0715538 A2 BRPI0715538 A2 BR PI0715538A2 BR PI0715538 A BRPI0715538 A BR PI0715538A BR PI0715538 A2 BRPI0715538 A2 BR PI0715538A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- solid dispersion
- pharmaceutical composition
- fenofibrate
- weight
- parts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
DISPERSçO SàLIDA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA ORAL E RESPECTIVO MÉTODO DE PREPARAÇçO. A presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica oral que compreende o fenofibrato e um método de preparação da mesma. Mais especificamente, a presente invenção e direcionada para uma composição farmacêutica administrada oralmente com biodisponibilidade aperfeiçoada para tratar hiperlipidemia e o método de preparação da mesma, em que a dispersão sólida é preparada por secagem por pulverização de uma mistura de 100 partes em peso de fenofibrato dispersado em 20-200 partes em peso de polimero solúvel em água e 5-50 partes em peso de surfactante. A composição farmacêutica oral tem elevada biodisponibilidade em razão da solubilidade aumentada de fenofibrato amorfo. Além disso, a pulverização e a secagem podem ser realizadas de uma vez e a baixa temperatura e, deste modo, pode ser minimizada uma perda de atividade da droga, diferentemente do método de moagem mecânica.
Description
“Dispersao Solida, Composi9ao Farmaceutica Oral e Respectivo Metodo de Preparagao” Relatorio Descritivo Referencia Remissiva a Pedido Correlato
O presente Pedido reivindica a prioridade e ο beneficio do Pedido de Patente coreana 10-2006-0072550 depositado no Escritorio de Propriedade Intelectual da Coreia em 1 de agosto de 2006，cujo conteiido integral e aqui incorporado por referencia.
Campo da Ιηνβηςάο
A presente ϊηνεηςδο relaciona-se com uma composigao farmaceutica oral que compreende fenofibrato que e chamado de isopropil-2-(4 - (4-clorobenzoil) fenoxi) -2 -metilpropionato como nome quimico e um metodo de preparagao do mesmo. Mais especificamente,
a presente invengao proporciona uma composi?ao farmaceutica oral que compreende ο fenofibrato com uma biodisponibilidade aumentada, porque ο fenofibrato e forma amorfa e numa forma de dosagem de dispersao solida.
Antecedentes da Inven^ao
O fenofibrato e um dos agentes terapeuticos que sao
principalmente usados no mundo para hipercolesterolemia e hipertrigli- ceridemia endogena em adulto. O fenofibrato tern uma estrutura molecular de C20H21CIO4 e um peso molecular de 360,84 g/mol e e um ρό branco. O fenofibrato tem uma baixa solubilidade na agua em geral.
Todavia, ο fenofibrato e dissolvido em metanol e etanol em parte e e bem dissolvido em acetona, eter e benzeno. A WO 01/80828 revela um processo aperfeigoado de particula de droga insoliivel em agua e, mais particularmente, um processo de preparagao de pequenas particulas contendo uma droga escassamente soliivel em agua. O processo compreende as etapas de misturar sob elevado torque uma mistura de uma droga escassamente soliivel em agua e uma ou mais de uma substancia de superficie ativa, aquecer a mistura a temperatura do ponto de fusao da droga escassa- mente sohivel em agua ou acima e homogeneizar a referida suspensao aquecida. Todavia, conforme revelado no processo, ο aquecimento da droga a temperatura do ponto de fusao ou acima nao e desejavel, porque ο aquecimento rompe a estrutura cristalina da droga. Quando se arrefece a mistura aquecida, a estrutura da droga e mudada para uma forma nao cristalina ou e recristalizada numa isoforma diferente, formando, assim, uma composigao diferente nos aspectos fisicos e estruturais.
A EP O 904 781 descreve um processo de fazer uma dispersao solida de fenofibrato para granulos e, mais especiilcamente, ο processo compreende os passos de fundir ο fenofibrato, misturar ο desintegrante no fenofibrato fundido e solidiflcar a mistura. O desinte- grante solido e um polimero tal como amido, croscarmelose de sodio, glicolato de amido sodio e crospovidona de ligagdes cruzadas (PVP). A PVP e escassamente dissolvida no fenofibrato fundido e tem um pro- blema de compatibilidade de fase, que era suportado por Μ. T. Sheu e colaboradores, Int. J. Pharm. 1994, 103 (2)，137-146. Alem disso, como ο fenofibrato nao e compativel com a PVP, ο metodo de preparagao de uma composigao farmaceutica usando processos de fusao e solidifica- ς§.ο ocasiona dispersao e que a composigao seja indesejavel em granulo de fenofibrato, afetando，assim, a biodisponibilidade de materials ativos. Alem disso, ο processo de "co-fusao" exige um equipamento especial (ver WO 2004/000279).
A WO 1998/031361 descreve um metodo de preparagao de uma composigao farmaceutica que inclui fenofibrato compreendendo as etapas de suspender ο fenofibrato em forma micronizada numa solugao que contem polimero hidrofilico, solvente e opcionalmente surfactante para fazer uma suspensao e pulverizar a suspensao sobre suporte inerte. O polimero hidrofilico e polivinilpirrolidona e ο suporte inerte e lactose e ο surfactante e laurilsulfato de sodio. O metodo de preparagao foi extensamente usado e melhora a solubilidade e a biodisponibilidade em comparagao com ο metodo convencional. Todavia，ο fenofibrato, como agente ativo, deve ser micronizado de acordo com processos complexos durante muito tempo, reduzindo, assim, a produtividade e a estabilidade termica de droga instavel ao calor no processo micronizagao. Alem disso, ο laurilsulfato de sodio estimula desvantajosamente a membrana mucosa do gastro intestino.
Sumario da Ιηνβηςάο
Para solucionar os problemas do estado datecnica, ο
objetivo da presente ίηνεηςδο e proporcionar uma forma de dosagem de dispersao solida de fenofibrato amorfo como agente terapeutico escas- samente soliivel em agua para hiperlipidemia usando ο metodo de secagem de spray. Outro objetivo da presente invengao e prover uma composigao farmaceutica administrada oralmente com biodisponibili- dade aperfeigoada e ο metodo de preparagao da mesma.
Breve Descri^ao do Desenho
Uma observagao mais completa da invengao e muitas das vantagens de ajuda da mesma sera prontamente evidente a medida que a mesma flea melhor compreendida por referencia a descrigao detalha- da seguinte, quando considerada em conjunto com ο desenho anexo, em que:
a Figura 1 mostra graficos de fenofibrato, dispers5es solidas do Exemplo 2 e particulas preparadas por moagem mecanica no Exemplo Comparative) 1 obtido usando ο Difratometro de Raio X para determinar as estruturas de cristal do fenofibrato;
a Figura 2 e um grafico que mostra ο resultado do Teste de Dissolugao Comparative» do fenofibrato e disper- soes solidas do Exemplo 2;
a Figura 3 e um grafico que mostra ο resultado do Teste de Dissolugao Comparative) da droga comercial e as composites dos Exemplos 6 a 7;
a Figura 4 mostra um grafico de distribui- gao de diametros de particulas da dispersao solida obtida pelo Exemplo 2.
Descrigao Detalhada
Uma avaliagao mais completa da invengao e muitas das vantagens de ajuda da mesma sera prontamente evidente a medida que a mesma ilea melhor compreendida por referencia a descrigao detalha- da seguinte.
Para alcangar os objetivos, a presente invengao propor- ciona uma dispersao solida que compreende um fenofibrato amorfo dispersado num veiculo de droga e uma composigao farmaceutica oral para tratar hiperlipidemia compreendendo a dispersao solida.
Alem disso， a presente invengao prove um metodo de aumento da biodisponibilidade, da solubilidade e/ou taxa de dissolugao do fenofibrato preparando uma dispersao solida que compreende um fenofibrato amorfo dispersado num veiculo de droga.
A presente invengao proporciona um metodo de prepara-
gao de uma dispersao solida que compreende um fenofibrato amorfo dispersado em veiculo de droga. De preferencia, a dispersao solida e preparada por secagem de spray de uma mistura de 100 partes em peso de fenoflbrato dispersado em 20-200 partes em peso de um polimero soliivel em agua e 5-50 partes em peso de um surfactante.
A composigao farmaceutica compreende, alem disso，pelo
menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste num excipiente, um ligante, um desintegrante, um plastiflcante, um lubrifi- cante e uma mistura dos mesmos.
A presente invengao proporciona um metodo de prepara- gao de uma dispersao solida que compreendendo as etapas de:
dissolver fenoflbrato num solvente organi- co e misturar com 20-200 partes em peso de um polimero soluvel em agua e 5-50 partes em peso de um surfactante em base de 00 partes em peso de fenoflbrato para produzir uma solugao misturada e
secagem de spray da solugao misturada
para obter uma dispersao solida que compreende um fenoflbrato amorfo dispersado num veiculo de droga.
No metodo, a dispersao solida compreende, alem disso, pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em excipien- te, ligante, plastiflcante, desintegrante e lubrificante.
A presente invengao sera descrita em mais detalhe.
Para melhorar uma biodisponibilidade de uma droga escassamente sohivel em agua, fenoflbrato, fenoflbrato, polimero e surfactante soliivel em agua sao dissolvidos e misturados num solvente e secos por spray organico para fazer que ο fenoflbrato seja amorfo, aumentando, assim，a solubilidade do fenoflbrato.
A presente invengao que usa a dispersao solida pode tornar a particula de particula ainda menor e mais uniforme do que um metodo de micronizagao da droga pelo metodo de pulverizagao mecanica do estado da tecnica e e um metodo efetivo para fazer que uma droga seja amorfa. Em geral, ο termo "dispersao solida" significa pelo menos um agente ativo dispersado no estado solido num suporte inerte ou matriz.
Quando e usado ο metodo de pulverizagao mecanica, a propriedade cristalina da droga permanece depois da pulverizagao. Todavia, num metodo de secagem de spray, a propriedade amorfa pode ser suficientemente alcangada controlando apropriadamente a composi- gao da droga e do polimero hidrofilico e a condigao de secagem de spray. No metodo de oulverizagao mecanica, uma grande quantidade do calor gerado no processo de pulverizagao deteriora desvantajosamen- te a propriedade cristalina da droga. O metodo de secagem de spray nao muda a propriedade cristalina da droga sem afetar a droga fazendo uma particula com evaporagao de temperatura e condigao operacional otimizadas.
Em particular, ο fenofibrato que tem um ponto de fusao baixo (79-82°C) e e escassamente soliivel em agua dissolvida num solvente organico e seco sob a condigao que e otima para fazer um particulado sem mudar ο ponto de fusao, para produzir uma dispersao solida. Deste modo, em comparagao com ο metodo convencional, a presente invengao proporciona uma produtividade, uma estabilidade, uma solubilidade e uma biodisponibilidade aperfeigoadas.
O tamanho de particula reduzido da droga insoliivel em
agua obtida por pulverizagao aumenta a area de superficie teoricamente soMvel, mas agrega as particulas em conjunto para fazer que a droga dificilmente se dissolva. Deste modo, e sugerido um processo de prepa- ragao da dispersao com a solubilidade em parte aumentada em disper- sao solida e um processo de maximizar a superficie de contato do soluto e a solubilidade do suporte. Uma droga escassamente soliivel em agua e dispersada num polimero num nivel molecular de modo a atingir a otimizagao para administragao oral. A presente invengao relaciona-se com uma dispersao solida que compreende um fenoflbrato amorfo (doravante, dispersao solida), que e preparada misturando um fenofl- brato, um polimero soluvel em agua, um surfactante e um solvente organico e，depois, secagem de spray. O diametro de particula do fenoflbrato na dispersao solida da presente invenQao e de 1 a 220 μτη. A dispersao solida mostra de 5 -15 μg/mL de solubilidade de fenoflbrato a pH 6,5 a 7,5 e a 25°C, que e 25 vezes tao alto quanto ο fenoflbrato sem tratar de acordo com a presente invengao. Quando a taxa de dissolugao da composigao farmaceutica que compreende a dispersao solida e medida pelo teste de dissolugao a pH 6,5 a 7,5 e a 25°C de acordo com ο metodo de dissolugao de pa, a taxa de dissolugao inicial para 30 minutos e de mais ou menos 72% p/p (porcentagem de quanti- dade de droga dissolvida para a quantidade da droga inicial).
O polimero sohivel em agua inclui polimeros de celulose, polialquenilpirrolidona, polialquilenoglicol e copolimero de metacrilato. Os exemplos de polimero soliivel em agua que sao capazes de se misturar com ο fenoflbrato sao de pelo menos um selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxi- pentilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropilalquilcelulose, polivinilpirrolidona, polivinilalcool e uma mistura dos mesmos. A quantidade de polimero soluvel em agua e de 20 a 200 partes em peso com base em 100 partes em peso de fenoflbrato. Na presente invengao, ο polimero soluvel em agua e usado numa quantidade relativamente pequena, reduzindo, assim，ο peso da composigao e ocasionando administragao inconveniente.
Se a quantidade de polimero soliivel em agua e menor do
que 20 partes em peso, a estrutura de fenoflbrato nao pode ser mudada para a forma amorfa e, deste modo, tem solubilidade baixa. Se a quantidade de polimero sohivel em agua exceder 200 partes em peso, ο tamanho e ο volume de preparagao aumentados ocasionam inconveni- encia para a administragao.
O surfactante pode ser anfoterico, nao ionico, catidnico e
anionico, mas sem limitagao a isso. O surfactante inclui polimero hidrofilico dependente de pH. Os exemplos de surfactantes sao de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em ester monoo- leico, monolauril ester, ester monopalmitico, ester monoestearico, polioxietileno, ester de sorbitan, sodio dioctilsuccinato, lecitina, esteari- lalcool, cetoestearilalcool, colesterol, oleo de ricino polioxietileno, acido graxo de polioxietileno glicerideo, copolimero de bloco de polioxietileno- polioxipropileno (exemplo，Poloxamero) e derivados de polietilenoglicol (por exemplo, cremofor). A quantidade de surfactante e de 5 a 50 partes em peso e，de preferencia, de 10 a 50 partes em peso com base em 100 partes em peso de fenoflbrato em considera^ao da melhoria de solubili- dade de droga e do peso de dispersao solida. Se ο surfactante for contido em menos de 5 partes em peso, nao proporciona solubilidade desejavel. Se a quantidade de surfactante exceder 50 partes em peso, e reduzida a propriedade amorfa da dispersao solida produzida e ο peso da dispersao solida deve aumentar.
O solvente organico usado para a preparagao da disper- sao solida pode ser varios solventes sendo capazes de dissolverem ο fenoflbrato e a quantidade nao e limitada, porque e usada para dissol- ver um agente ativo, ο surfactante e ο polimero βοΐύνεΐ em agua. Alem disso, os exemplos preferidos do solvente sao de pelo menos um sele- cionado do grupo que consiste em etanol, diclorometano, acetona e metanol. Com maior preferencia, ο solvente e uma mistura de etanol e diclorometano na relagao de 1: 1 (v/v).
A dispersao solida e preparada pelo metodo de secagem de spray e, mais especiiicamente, pode ser realizado como abaixo.
Numa modalidade preferida, ο fenofibrato, a hidroxipro- pilmetilcelulose e um surfactante tal como Poloxamero ou Cremophor sao dissolvidos num solvente organico para obter uma solugao mistura- da (8% (p/v)) e, depois, seca com um secador de spray para produzir uma dispersao solida. Isto e, num processo de secagem de spray, depois de ajustar uma temperatura favoravel para fazer particulas sem afetar um ponto de fusao do fenofibrato, a solugao misturada e pulveri- zada e imediatamente seca sob a condigao otima da presente invengao.
No processo de pulverizagao e secagem combinadas da presente inven- gao, a pulverizagao e a secagem sao realizadas simultaneamente e, deste modo, a secagem rapida priva ο cristal de um tempo suflciente de reorganizagao. Deste modo, ο fenofibrato amorfo conforme obtido e uma dispersao solida.
Com maior preferencia, a secagem de spray e realizada
com um secador de spray sob a condigao de uma temperatura de alimentagao de 75 - 77°C, temperatura de camara de 55 - 58°C, niimero rotagao do disco de 7.000 - 10.000 rpm/minuto e uma taxa de fluido de 16 - 20 kg/h.
A dispersao solida produzida pode ser de granulos ate
granulos secos antes de ser preparada para uma composigao farmaceu- tica.
Alem disso, a presente invengao proporciona uma composigao farmaceutica oral que compreende a dispersao solida.
O termo "composigao farmaceutica" e referido a uma
composigao farmaceutica que compreende dispers5es solidas de fenofibrato como agente ativo. A composigao farmaceutica oral inclui, alem disso, aditivos farmaceuticamente aceitaveis como veiculo liquido ou solido e excipiente em geral. De preferencia, a composigao inclui de 30,0 a 70,0% em peso da dispersao solida; e de 30,0 a 70,0% em peso de pelo menos um aditivo selecionado a partir do grupo que consiste em excipiente, desintegrante, plastificante, ligante e lubrificante. Se a quantidade de dispersao solida for de menos do que 30% em peso, ο peso da composigao aumenta excessivamente, ocasionando, assim, inconveniencia para a administragao. Se a quantidade exceder 70% em peso, a taxa de dissolugao suflciente nao pode ser alcangada.
Pelo menos um e selecionado do grupo que consiste em lactose, a.q\xcas branco, glicose, frutose, manitol, amido de milho, amido da batata, amido do trigo, amido pre-gelatinizado, celulose microcrista- Iina ou derivados de celulose, dextrina, fosfato de calcio monobasico, fosfato de calcio dibasico, carbonato de calcio, polacrilina potassio, acido acetico, carbonato de amonio, fosfato de amonio, acido borico, acido lactico, acido citrico, fosfato de potassio, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, acido ascorbico e palmitato de ascorbila. A quantidade de excipiente e de 20,0 a 60,0% em peso com referenda ao conteudo total de aditivos contidos na composigao farmaceutica.
O desintegrante e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, hidroxipropil celulose de baixa substituigao, croscarmelose de sodio, glicolato de amido sodio, carboximetilcelulose de sodio, carboximetilcelulose de calcio, crospovi- dona e uma mistura dos mesmos. A quantidade de desintegrante e de 0,1-20,0% em peso com referencia ao conteudo total de aditivos conti- dos na composigao farmaceutica.
O plastificante e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em silica anidra coloidal, dioxido de silicone precipitado, estearato de magnesio, acido estearico, polietilenoglicol (PEG) e uma mistura dos mesmos. A quantidade de plastificante e de 0,1-3,0% em
peso com referencia ao conteiido total de aditivos contidos na composi- gao farmaceutica.
A forma de dosagem da composigao farmaceutica oral pode ser em formas de dosagem solida, em forma de dosagem liquida etc. A composigao farmaceutica oral e formulada para a forma de dosagem oral tal como tablete, granulo, ρό, pilula e xarope seco e, com maior preferencia, em tablete ou capsula para administragao oral.
A formulagao preferida e uma forma da unidade de administragao. A composigao e dividida em forma de administragao unitaria contendo um agente ativo numa quantidade apropriada. A forma de administragao unitaria e uma formulagao envolvida contendo uma quantidade dividida de agente ativo, por exemplo, tablete, capsula ou ρό envolvido em frasco ou ampola. Com maior preferencia, a formulagao esta numa forma de capsula. A dosagem efetiva e de 160mg por dia.
A presente invengao e, alem disso, explicada com mais
detalhe com referenda aos exemplos seguintes. Estes Exemplos, porem, nao devem ser interpretados como limitando de alguma maneira ο ambito da presente invengao.
Exemplos 1 -5 Prepara^ao de Dispersao Solida
de Acordo com ο Metodo de Secagem de Spray
As dispers5es solidas contendo fenoflbrato de acordo com a presente invengao foram preparadas numa composigao da Tabela 1. (3τα) os9j S Ofdmaxg; O VO i—l O VO i—l I I I ο i—l CO CO f Ofdindx^ O VO i—l O O i—l I I I ^O CO CO £ oxdmaxa O VO i—l O VO i—l I VO rH I I O CO CO Z ofdmaxg O VO i—l O O i—l I-H I I I O (N CO χ ofdmdxa O UD i—l O MD i—l I I I I 0 01 CO OI6 乙 O WdH 88TOJ3UIBXOIOd 0i7-HHJoqdoui9JO Bfos sp BUi^paq
ΐε/(Νϊ O fenoflbrato foi dissolvido numa mistura de etanol e diclorometano numa relagao 1:1 (v/v),e adicionado com hidroxipropilme- tilcelulose como polimero soliivel em agua para obter 8% (p/v) de solugao misturada. A solugao misturada foi adicionada de Poloxamero 188，Poloxamero 407，CremophorRH-40 e Lecitina de Soja como surfac- tante, respectivamente, para produzir cada solugao. Cada solugao foi seca por spray com secador de spray do tipo disco para obter uma suspensao solida em que ο fenoflbrato estivesse dispersado em hidroxi- propilmetilcelulose. A secagem do spray foi realizada sob a condigao de temperatura de alimentagao de 75 - 77。C, uma temperatura de camara de 55 - 58°C, ο numero de rotagdes do disco de 7.000 - 10.000 rpm/min e uma taxa de fluido de 16-20 kg/h.
Exemplos Comparativos 1-4 Preparagao de Particulas de Mistura por Pulverizagao Mecanica com Moinho-Congelador
As particulas de mistura foram feitas por piulveriza9ao mecanica numa composigao da Tabela 2. (3m) osaj oidinaxs t OApBJBdmOO O ι—Ι O VD rH I I I VO i—l vO CO co oidnidxa 9 OAi^Bjednzoo O VO i—l O i—l I I VO rH I CO CO oidmascg Z OApBjedmoo O VO i—l O 幻 I O I I ⑥ CO co oidmaxg χ QApBJiedmoo O i—l O VO »-H I I I ^ CO CO Bmijj-Bua^eiiQ OI6SO!A[dH 88IOJ3UIBXOpd 2,0i7OJ3UIBXOIOd Bfos sp Buppaq I^ox
M BlJqBJ, O fenoflbrato, a hidroxipropilmetilcelulose como um polimero soluvel em agua e cada aditivo foram misturados e congelados durante 5 minutos e pulverizados por 5 minutos com um moinho- congelador. A amostra preparada foi desidratada com uma bomba de vacuo por um dia em consideragao da propriedade higroscopica de polimero soliivel em agua contida na amostra. Estes Exemplos Compa- rativos sao realizados por um simples processo de mistura e pulveriza- gao sem usar solvente organico.
Bxemplos 6 a 7 Prepara^ao de Tabela
Contendo Dispersao de Fenofibrato Solido
A dispersao de fenoflbrato solido do Exemplo 2 foi granulada de acordo com ο metodo da granulagao a seco, bem mistura- da com celulose microcristalina, lactose e Crospovidona numa mesma quantidade, misturada com silica anidra coloidal como plastificante, estearato de magnesio como lubriflcante e, depois, produzida em tablete.
A dispersao de fenoflbrato solido foi granulada com Crospovidona como desintegrante para ο Exemplo 6，mas sem adicionar Crospovidona para ο Exemplo 7. L ofdnxaxs (Sm) opna^noo ο‘9εε — .— _ IO N On CD VO O1 IO oo O O LO1 0'L99 a^nanodmoo BptJOS OBSJadSIQ BUT^SUOOJOIUI 3SO{np3 9S O^DBq BUOpiAOdSOJQ TBpiOpD BjpilTB BOIJiS ots3u§bui ap o^BJ^a^sg 卿1 9 oidmaxg (3τα) opna^noo ο‘9εε O in IN O <D 117,0 O \6 O Iii 0‘66S a^nanodinoo BpiJOS OBSJSdSIQ BUI^SUOOJOIUI 3SOjrip3 aso^DBq BUOpiAOdSOJQ JBpiOJOO BjpiUB BOTHS OTS3U§BUI ap O^BJBa^Sg I^ox Bxemplo 1 de Teste Compara^ao de Solubilidade
A dispersao solida contendo fenofibrato obtida nos Exemplos de 1 a 5 e ο fenofibrato sem tratamento foram testados quanto a solubilidade. Para medir a solubilidade, uma solugao (pH 6,8) foi feita com 250 mL de solugao monobasica de potassio a 0,2 mol/L como agente de ajuste de pH, 118 mL de solugao de hidroxido de sodio a 0,2 mol/L e agua ate ο volume de 1.000 mL. A solugao obtida e transparente e incolor. A solubilidade foi medida adicionando uma quantidade excessiva de dispersao solida a solugao (pH 6,8), agitando a 25°C durante 2 horas, sonicando por 2 horas, filtrando com filtro de seringa de PVDF de 0,45 μηι e, depois, analisando ο filtrado com HPLC. O resultado analisado e mostrado na Tabela 4.
Coluna: Coluna XterraTM RP 18 5μπι, 4.6 χ 150mm.
Fase movel: Acetonitrila: Agua refinada = 7: 3 (v/v，ajus-
tado para pH 2,5).
Quantidade de alimentagao: 10 pg.
Taxa de fluido: 1,0 /min
Detecgao: 286nm Tabela 4
Classificagao Taxa de Dissolug&o □/□ Materia-Prima 0,2 Exemplo 1 5,2 Exemplo 2 9,9 Exemplo 3 8,3 Exemplo 4 10,6 Exemplo 5 5,9
Conforme descrito na Tabela 4，a solubilidade de disper- sao solida da presente invengao foi de 25 vezes ou 50 vezes ou mais elevada do que a materia-prima. Deste modo, a presente invengao proporciona um agente ativo com solubilidade aumentada, resultando em biodisponibilidade melhorada.
Bxemplo 2 de Teste
Analise de Padrao XRD da Materia-Prima
e da Dispersao de Solidos
As estruturas de cristais de fenofibrato e das dispersdes
solidas obtidas pelo Exemplo 2 e Exemplo Comparative» 1 foram deter- minadas usando Difratometro Raio X (Rigaku) e os resultados foram mostrados na Figura 1. O tipo de difragao de Raio X foi medido Iami- nando suficientemente uma quantidade de amostra sobre slide de vidro transparente com 0,3mm de largura para impedir a geragao de orienta- gao foi detectado em intervalos de 0，5°C na faixa de 5-40°C. O tipo de difragao de Raio X foi medido sob a condigao de voltagem de 40kv, corrente de 70mA e comprimento de onda de 1.542 A. Como resultado de analise, um pico cristalino de fenofibrato sem tratar era muito alto e agugado, ο que significou uma elevada propriedade cristalina. Para a particula de mistura realizada pulverizando mecanicamente com moinho-congelador no Exemplo Comparative» 1，um pico cristalino era mais baixo do que aquele do fenoflbrato sem tratar, mas mostrava boa propriedade cristalina. Por outro Iado, para a dispersao solida do Exemplo 2，como ο pico cristalino e signiflcativamente baixo e com propriedade cristalina muito baixa, a dispersao solida mostrou solubili- dade e biodisponibilidade aumentadas.
Exemplo 3 de Teste Teste de Dissolu9ao Comparativa
O fenofibrato sem tratar e a dispersao solida do Exemplo 2 foram testadas quanto a dissolugao comparativa de acordo com ο segundo metodo de dissolugao (metodo de dissolugao de pa) descrito na Farmacopeia Coreana. No teste de dissolugao, ο conteudo de fenofibra- to foi realizado por analise quantitativa usando uma solugao de dissolu- gao (pH 6,8，adicionado de Twteen 80 a 1%) a uma velocidade de pa de 50 rpm com HPLC. O resultado foi mostrado na Figura 2. Conforme mostrado na Figura 2，a taxa de dissolugao da dispersao solida obtida pelo Exemplo 2 aumentou de modo notavel.
Exemplo 4 de Teste
Teste de Dissolugao Comparativa
Tabletes obtidos pelos Exemplos 6 a 7 e uma droga
comercial (Lipidil supra™, green Cross Co. Ltd., Republica da Coreia) foram testados quanto a dissolugao comparativa de acordo com ο segundo metodo de dissolugao (metodo de dissolugao de pa) descrito na Farmacopeia Coreana. No teste de dissolugao, ο conteudo de fenofibra- to foi realizado por analise quantitativa usando uma solugao de dissolu- gao (pH 6,8，adicionada de Tween 80 a 15 %) a uma velocidade de pa de
50 rpm com HPLC. O resultado foi mostrado na Figura 3 e Tabela 5. IO Λ IO oo CN CO OO 寸“" OO SBJoq ζ O ^ 00 ^D OO N IO ό oo Bjoq χ IN CO r—I Ι"Η cT IN so^nniiQ QC σ\ i-H UO 1—1 VO CO (N so^nnim si CJ^ IO (N 寸 IO 寸 so^nniin OT <0 O LO cI r—l 寸 ι—Ι 寸"” CO so^mzim g 寸， 寸" CO 1—1 卜““ (N οολ ci I—t 9 o]dui3X3 I ojduisxa fBIDJaUXOO B§OJQ
(0M9d ma 0\0 :9p-BP'an)
Io^IH
ΐδ/02 Como mostrado na Figura 3 e na Tabela 5，as composi- g5es dos Exemplos 6 a 7 sugeritam a taxa de dissolugao da presente invengao equivalente a droga comercial.
A presente invengao proporciona uma composigao farmaceutica administrada oralmente preparada dissolvendo um fenoflbrato escassamente soluvel em agua, hidroxipropilmetilcelulose, surfactante como Poloxamero ou Cremophor num solvente organico e secando por spray a droga, ο polimero e ο surfactante soluvel em agua em pouco tempo. Deste modo, a composigao pode ser preparada em pouco tempo e ter uma forma amorfa com biodisponibilidade vantajo- samente melhorada. Alem disso，como a suspensao solida amorfa da presente invengao e misturada com veiculo e granulado apropriados, ο processo de granulagao convencional pode ser aplicado para a presente invengao. Deste modo, a presente invengao pode ser um processo
simples e conveniente e ser comercializado facil e economicamente.
Claims (17)
1. - Dispersao Solida, caracterizada por que compreende um fenofibra- to amorfo dispersado num polimero soliivel em agua.
2. - Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 1，caracterizada por que 100 partes em peso de fenofibrato sao dispersadas em 20-200 partes em peso do polimero sohivel em agua e 5-50 partes em peso de um surfactante.
3. - Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 1, caracterizada por que a dispersao solida e preparada por secagem de spray de uma mistura de 100 partes em peso de fenofibrato dispersado em 20-200 partes em peso de polimero soliivel em agua e 5-50 partes em peso de surfactante num solvente organico.
4. - Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 1，caracterizada por que a solubilidade de fenofibrato na dispersao solida e de 5 -15 □/□ a pH 6,5 a 7,5 e a 25°C .
5. Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 1，caracterizada por que ο diametro da particula de dispersao solida e de 1 a 220μπι.
6. - Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 1，caracterizada por que ο polimero soliivel em agua e polimero de celulose，polialquenil- pirrolidona, polialquileno glicol ou copolimero de metacrilato.
7. Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 6，caracterizada por que ο polimero soliivel em agua e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxi- pentilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropilalquilcelulose, polivinilpirrolidona, polivinilalcool e uma mistura dos mesmos.
8. - Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 2，caracterizada por que ο surfactante e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em ester monooleico, ester monolauril, ester monopalmitico, ester monoestearico, polioxietileno, ester de sorbitan, dioctilsuccinato de sodio, lecitina, estearilalcool, cetoestearilalcool, colesterol, oleo de ricino polioxietileno, acido graxo polioxietileno gliceridio, copolimero de blocos de polioxietileno-polioxipropileno, derivados de polietilenoglicol e uma mistura dos mesmos.
9. - Composigao Farmaceutica Oral, caracterizada por que compreen- de uma dispersao solida que contem um fenofibrato amorfo dispersado num polimero sohivel em agua de acordo com qualquer uma das Reivindicagoes 1 ate a Reivindicagao 8.
10. - Composig&o Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao -9, caracterizada por que a composigao compreende ainda pelo menos um aditivo selecionado do grupo que consiste em excipiente, desinte- grante, plastiflcante, ligante e lubriflcante e a dispersao solida e os aditivos sao contidos numa quantidade de 30 a 70% em peso e de 70 a -30 % em peso, respectivamente.
11. - Composi^ao Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao -10，caracterizada por que ο excipiente e pelo menos que um seleciona- do do grupo que consiste em lactose, agiicar branco，glicose, frutose, manitol, goma de milho, goma de batata, goma de trigo, pregelatinized goma, celulose microcristalina ou derivados de celulose, dextrina, fosfato de calcio monobasico, fosfato de calcio dibasico, carbonato de calcio, polacrilin potassio, acido acetico, carbonato de amonio, fosfato de amonio, acido borico, acido lactico, acido citrico, fosfato de potassio, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, acido ascorbico, palmitato de ascorbila, e uma mistura dos mesmos.
12. - Composi^ao Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao 10，caracterizada por que ο desintegrante e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina, hidroxipropil celulo- se de baixa substituigao, croscarmelose de sodio, glicolato de amido sodio, carboximetilcelulose de sodio, carboximetilcelulose de calcio, crospovidona e uma mistura dos mesmos.
13. - Composigao Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao 10，caracterizada por que ο plastificante e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em silica anidra coloidal, dioxido de silicone precipitado, estearato de magnesio, acido estearico, polietilenoglicol (PEG) e uma mistura dos mesmos.
14. - Composigao Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao 10, caracterizada por que ο lubrificante e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em estearato de magnesio, acido estearico, estearato de zinco, estearato de calcio, talco, sodio estearilfumarato, dioxido de silicone, dioxido de silicone coloidal e uma mistura dos mesmos.
15. - Composi^ao Farmaceutica Oral, de acordo com a Reivindicagao 9，caracterizada por que a forma de dosagem da composigao farmaceu- tica e tablete, capsula, granulo, ρό, pilula ou xarope seco.
16. - Metodo de Prepara9§o de Dispersao Solida, caracterizado por que compreende as etapas de: dissolver ο fenofibrato num solvente organico e misturar com 20-200 partes em peso de um polimero soliivel em agua e 5-50 partes em peso de um surfactante com base em 100 partes em peso de fenofibrato para produzir uma solugao misturada e secar em spray a solugao misturada para obter uma dispersao solida que compreende um fenofibrato amorfo.
17. - Metodo de Prepara^ao de Dispersao Solida, de acordo com a Reivindicagao 16，caracterizado por que a secagem do spray e realizada com um secador de spray do tipo disco que e fixado a uma temperatura de alimentagao de 75 a 77°C e uma temperatura de camara de 55 a 58°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060072550A KR100767349B1 (ko) | 2006-08-01 | 2006-08-01 | 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법 |
| KR1020060072550 | 2006-08-01 | ||
| PCT/KR2007/003705 WO2008016260A1 (en) | 2006-08-01 | 2007-08-01 | A pharmaceutical composition for oral comprising fenofibrate and preparation method thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0715538A2 true BRPI0715538A2 (pt) | 2013-06-25 |
Family
ID=38814852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0715538-7A BRPI0715538A2 (pt) | 2006-08-01 | 2007-08-01 | dispersço sàlida, composiÇço farmacÊutica oral e respectivo mÉtodo de preparaÇço |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100767349B1 (pt) |
| CN (1) | CN101516338A (pt) |
| BR (1) | BRPI0715538A2 (pt) |
| WO (1) | WO2008016260A1 (pt) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8846154B2 (en) * | 2005-06-07 | 2014-09-30 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Carpet décor and setting solution compositions |
| WO2009085766A2 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof |
| FR2940118B1 (fr) * | 2008-12-24 | 2013-08-09 | Ethypharm Sa | Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise |
| CN105832678A (zh) | 2009-05-27 | 2016-08-10 | 株式会社三养生物制药 | 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法 |
| WO2011029181A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Bernard Charles Sherman | Choline fenofibrate delayed release compositions |
| WO2011034396A2 (ko) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | 주식회사 삼양사 | 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 |
| JP2013512948A (ja) * | 2009-12-08 | 2013-04-18 | イル・ファ・カンパニー・リミテッド | ２０−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオールを含む固体分散体 |
| RU2598345C2 (ru) * | 2010-10-29 | 2016-09-20 | Эббви Инк. | Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз |
| CN103284952A (zh) * | 2012-02-29 | 2013-09-11 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种含有非诺贝特的药物组合物 |
| CN102988339A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-03-27 | 沈阳药科大学 | 一种非诺贝特纳米结晶粉末的制备方法及其应用 |
| EP2919903B1 (en) | 2012-11-14 | 2020-07-22 | W.R. Grace & CO. - CONN. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
| UY36046A (es) * | 2014-03-26 | 2015-10-30 | Millennium Pharm Inc | Formulaciones farmacéuticas, procesos para la preparación y métodos de uso |
| KR101719907B1 (ko) * | 2015-06-17 | 2017-03-24 | 동국대학교 산학협력단 | 오메가-3 인지질 기반 페노피브레이트 제제 및 이의 제조방법 |
| CN106420633B (zh) * | 2016-12-20 | 2019-10-18 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 固体分散体及其制备方法和应用 |
| AU2018354423A1 (en) * | 2017-10-27 | 2020-05-14 | Plexxikon Inc. | Formulations of a compound modulating kinases |
| US20220175677A1 (en) * | 2019-04-08 | 2022-06-09 | Cosci Med-Tech Co., Ltd. | Methods of improving pharmaceutical substance solubilization and products thereof |
| WO2022071768A1 (en) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Addpharma Inc. | A pharmaceutical composition comprising fenofibrate particles with improved bioavailability |
| KR20240108664A (ko) | 2023-01-02 | 2024-07-09 | 주식회사 다산제약 | 생체 이용률이 개선된 페노피브레이트를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| FR2795961B1 (fr) * | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
| US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| WO2002048141A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions improved in solublity in water |
| US20040121003A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| CN1200067C (zh) * | 2003-07-02 | 2005-05-04 | 顾雏军 | 一种节能环保混合制冷剂 |
| CA2540984C (en) | 2003-10-10 | 2011-02-08 | Lifecycle Pharma A/S | A solid dosage form comprising a fibrate |
| EP1827416A1 (en) * | 2004-12-03 | 2007-09-05 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions |
-
2006
- 2006-08-01 KR KR1020060072550A patent/KR100767349B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-01 BR BRPI0715538-7A patent/BRPI0715538A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 WO PCT/KR2007/003705 patent/WO2008016260A1/en active Application Filing
- 2007-08-01 CN CNA2007800355327A patent/CN101516338A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008016260A1 (en) | 2008-02-07 |
| KR100767349B1 (ko) | 2007-10-17 |
| CN101516338A (zh) | 2009-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0715538A2 (pt) | dispersço sàlida, composiÇço farmacÊutica oral e respectivo mÉtodo de preparaÇço | |
| KR101739994B1 (ko) | 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도 | |
| BR112015015758B1 (pt) | Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida | |
| BRPI0707584A2 (pt) | composiÇço farmacÊutica, uso da composiÇço farmacÊutica, e, formulaÇço farmacÊutica | |
| US20140175686A1 (en) | Poorly Soluble Drug Containing Microspheres With Improved Bioavailability And Method Of Preparing The Same | |
| BRPI0720472A2 (pt) | Dispersão sólida contendo revaprazan e processo para a preparação da mesma | |
| US20170071930A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors | |
| BRPI0114156B1 (pt) | processos para preparação de 3-(1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-6-nitro-3-indolil)-1h-pirrol-2,5-diona, em forma amorfa e composição farmacêutica | |
| WO2016169534A1 (en) | Solid forms of amorphous empagliflozin | |
| WO2018199281A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2019007317A1 (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| Jallouli et al. | Preparation of polymeric fenofibrate formulations with accelerated drug release: solvent evaporation versus co-grinding | |
| CN105722392B (zh) | 非核苷逆转录酶抑制剂的组合物 | |
| TWI826570B (zh) | 6-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克醯胺的固體分散體 | |
| KR20090118982A (ko) | 약학 제제 | |
| RU2663617C1 (ru) | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| BR112021001170A2 (pt) | dispersão sólida de derivado de hidantoína | |
| US20240216347A1 (en) | Bezuclastinib formulations | |
| CN114948954B (zh) | 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途 | |
| JP2023530580A (ja) | ナノ微粒子組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B08F | Application fees: application dismissed [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2473 DE 29-05-2018 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |